Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Разработан новый синтетический одностадийный метод получения чрезвычайно электроноакцепторных и реакционноспособных галогенацетиленов- 1-трифторацетил-2-хлорацетилена и 1-трифторацетил-2-бромацетилена, а также полифторированных эфиров 2-оксо-4-хлорбут-3-иновой кислоты из доступных бис(триметилстаннил)ацетилена и бис(триэтилстаннил)ацетилена, которые, в свою очередь, с высокими выходами были получены из соответствующих триалкилстаннилхлоридов или бромидов и ацетиленида лития. Было установлено, что бис(триалкилстаннил)ацетилены с количественными выходами ацилируются активными хлор- и бромангидридами кислот с образованием моно-ацильных производных, которые затем галогенируются, давая целевые галогенацетилены. Данный метод синтеза целевых ацетиленов с высокими выходами обеспечивает регенерацию ценных триалкилстаннилхлоридов и бромидов, используемых при получении исходных бис(триалкилстаннил)ацетиленов. До настоящего времени в литературе не было описано ни одного представителя хлорангидридов 2-оксо-4-бут-3-иновой кислоты, и их термическая устойчивость и остальные свойства были неизвестны. Мы нашли, что бис(триэтилстаннил)ацетилен уже при комнатной температуре экзотермично реагирует с оксалилхлоридом с количественным образованием моно-ацильного производного, причем продукт двойного ацилирования не обнаруживается даже в следовых количествах. Последующее хлорирование реакционной смеси, проводимое без специального выделения промежуточных продуктов, с хорошим выходом приводит к необычному веществу- хлорангидриду 2-оксо-4-хлорбут-3-иновой кислоты. Вопреки неблагоприятным прогнозам, целевой ацетилен оказался устойчивым соединением, которое без разложения перегоняется в вакууме. Важно также, что ацилирование и хлорирование, проводимые в одну стадию, позволяют с высоким выходом регенерировать ценный триэтилстаннилхлорид и далее использовать его в том же синтезе. Были рассчитаны энергии высшей занятой и низшей свободной молекулярных орбиталей целевого ацетилена и аналогичные параметры некоторых других известных электроноакцепторных ацетиленов. Расчеты показали, что его НСМО (-0.05712 ед. Хартри, 1 ед. Хартри = 627,51 ккал/моль) лежит значительно ниже даже по сравнению с НСМО таких акцепторных алкинов, как метиловый эфир пропиоловой кислоты (+0.015712 ед. Хартри), диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (-0.019 ед. Хартри) и даже чрезвычайно электроноакцепторного динитрила ацетилендикарбоновой кислоты (-0.04679 ед. Хартри). Таким образом, данные расчеты показывают, что полученный нами алкин должен обладать свойствами мощнейшего ацетиленового электрофила в различных реакциях циклоприсоедиения. На примерах циклопентадиена и 1,3-циклогексадиена были изучены реакции Дильса-Альдера хлорангидрида 2-оксо-4-хлорбут-3-иновой кислоты. Было показано, что он обладает свойствами супердиенофила и очень быстро присоединяет данные диены даже при низких температурах, с высокими выходами образуя соответствующие [4+2]-циклоаддукты. Также было показано, что хлорангидрид 2-оксо-4-хлорбут-3-иновой кислоты в отсутствие катализатора и освещения в мягких условиях вступает в орбитально запрещенную реакцию [2+2]-циклоприсоединения с широким кругом неактивированных алкенов (изобутилен, метиленциклобутан, цис-бутен-2, транс-бутен-2), циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, триметилэтилен, 1-метилциклопентен) с высокими выходами образуя полизамещенные циклобутены, имеющие структуру β-галогенвинилкетонов. Полученные циклоаддукты очень легко реагируют с самыми различными спиртами и аминами с высокими выходами образуя соответствующие сложные эфиры и амиды, причем оптимальным вспомогательным основанием является триэтиламин. В реакцию легко вступают даже такие слабые нуклеофилы, как полифторированные спирты и нитрофенолы, а также замещенные анилины. Разработан общий двухстадийный метод синтеза трифторметилированных полизамещенных пиридонов, конденсированных с напряженными циклобутеновыми или бициклическими фрагментами, причем в качестве исходных веществ используются доступные трифторметиленаминокетоны со свободной NH2-группой. Было установлено, что последние легко ацилируются этилмалонилхлоридом по аминогруппе с высокими выходами образуя соответствующие амидокетоны, которые, в свою очередь, при нагревании в присутствии основания претерпевают внутримолекулярную конденсацию Кневенагеля с образованием целевых пиридонов. Разработан простой препаративный метод получения 3,3-дифторпирролидина,который является важным и дорогим продуктом, используемым в синтезе некоторых лекарственных препаратов, в частности гозоглиптина- лекарства, эффективного при лечении сахарного диабета. Данный подход исключает использование дорогих или опасных фторирующих или восстанавливающих агентов, таких как SF4 и BH3-SMe2, необходимых в уже известных превращениях, и базируется на использовании в качестве исходного вещества 1-иод-1,1,2-трифтор-1,1-дихлорэтана, который является дешевым побочным продуктом в промышленном фторорганическом синтезе. Было установлено, что он в присутствии радикальных инициаторов (AIBN, Cu(OAc)2/N2H4, (PhCOO)2) радикально присоединяется к этилену с образованием соответствующего иодида. Последний легко реагирует с азидом натрия и с очень высоким выходом образует азид, который далее был восстановлен в первичный амин. Далее был разработан эффективный метод циклизации полученного амина при обработке его гидросульфидом натрия в диметилсульфоксиде. При этом имеет место замещение всех атомов галогенов при терминальном атоме углерода, что приводит к образованию ранее неизвестного фторированного тиолактама. Восстановление последнего никелем Ренея в отсутствие внешних источников водорода дает целевой 3,3-дифторпирролидин. Разработан простой двухстадийный синтез малоизученных ацеталей хлорпропиолового альдегида исходя из доступных в больших количествах продуктов присоединения CCl4 к этилвиниловому или бутилвиниловому эфиру. Было установлено, что данные продукты присоединения в отсутствие катализатора легко реагируют с одноатомными спиртами или гликолями с образованием ациклических или циклических ацеталей. Последние, при обработке щелочью в условиях межфазного катализа с высокими выходами дают целевые ацетали хлорпропиолового альдегида. Мы нашли, что последние легко вступают в реакцию переметаллирования с бутиллитием с заменой атома хлора на литий и образованием соответствующих ацетиленидов лития. Данные соединения являются ценными нуклеофильными интермедиатами и позволяют синтезировать множество замещенных ацеталей пропиолового альдегида.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
1. Разработан новый синтетически одностадийный метод получения чрезвычайно электроноакцепторных и реакционноспособных галогенацетиленов- 1-дифторацетил-2-хлорацетилена, 1-трифторацетил-2-хлорацетилена, а также полифторированных эфиров 2-оксо-4-хлорбут-3-иновой кислоты из коммерчески доступного и дешевого трибутилоловохлорида. На первой стадии из бутиллития и ацетилена синтезируется ацетиленид лития, который далее реагирует с двойным избытком трибутилоловохлорида. При этом специальную очистку образовавшегося при этом практически с количественным выходом бис(трибутилстаннил)ацетилена Bu3Sn-C≡C-SnBu3 не проводят (имеет очень высокую температуру кипения даже в глубоком вакууме), а сразу вводят в реакцию ацилирования с активными хлорангидридами кислот, которая, как правило, протекает экзотермично, с образованием моноацилированных продуктов. Выделение этих продуктов также не проводится, а реакционная смесь после окончания ацилирования сразу подвергается хлорированию, что приводит к целевым галогенацетиленам. В случае получения галогенированных дифтор- и трифторацетиленов вся последовательность превращений проводится в тетрахлорэтане, при получении полифторированных эфиров 2-оксо-4-хлорбут-3-иновой кислоты- в хлористом метилене, что позволяет с высокими выходами получить не только целевые продукты, но и регенерировать исходный Bu3SnCl, который далее можно использовать для получения ацетилена Bu3Sn-C≡C-SnBu3. Таким образом, данная последовательность превращений из трех стадий проводится без выделения промежуточных продуктов первой и второй стадии, что позволяет значительно упростить процедуру выделения конечных продуктов и резко поднять их выход. Очевидным преимуществом данной методики является использование дешевого исходного Bu3SnCl и его регенерация с очень высоким выходом. 2. Тщательно изучены структурные и иные факторы, влияющие на орбитально запрещенное [2+2]-циклоприсоединение ХОХК к неактивированным алкенам. Показано, что триалкилзамещенные алкены гладко присоединяют данный электрофильный ацетилен с образованием [2+2]-циклоаддуктов, имеющих структуру β-галогенвинилкетонов. 1-метилциклогексен является исключением в этом ряду и дает сложную смесь продуктов из которой не удается выделить продукт [2+2]-циклоприсоединения. 1,2-Дизамещенные алкены реагируют значительно медленней, однако во всех случаях кроме циклогексена конверсия исходного ацетилена достигает количественной. В случае циклогексена по неустановленным причинам реакция не доходит до конца даже при длительном нагревании и выход не превышает 55-60%. Для реакций [2+2]-циклоприсоединения ХОХК не удалось подобрать кислоты Льюиса, катализирующие процесс, несмотря на то, что были протестированы многие представители этого ряда. Однако было найдено, что при проведении циклоприсоединения в гексафторизопропаноле скорость присоединения возрастает в 6-8 раз, а в ряде случаев меняется и направление реакции. Так, реакции ХОХК с циклопентеном, циклогептеном, циклооктеном, а также с цис- и транс-бутенами-2 проводимые ранее в избытке алкена и требующие несколько суток для своего завершения, в гексафторизопропаноле протекают за 3-4 часа при 20 0С. Реакция ХОХК с циклогексеном, ранее проводилась в избытке последнего при многодневном нагревании до 50 0С, тогда как в гексафторизопропаноле она завершается за 24 ч при 20 0С, при этом выход повышается с 60 до 77%. Весьма неожиданными оказались результаты реакций ХОХК с терминальными алкенами- бутеном-1, пентеном-1 и гексеном-1. Было показано, что процесс протекает быстро уже при 20 0С, однако имеет место полная потеря региоселективности присоединения и образуются региоизомеры «голова к голове» и «голова к хвосту» в соотношении 1 : 1 не поддающиеся разделению. Изменение температуры и вариация растворителей, имеющих различную полярность, никак не влияло на данное соотношение. Однако было установлено, что и здесь использование в качестве растворителя гексафторизопропанола заметно ускоряет присоединение и приводит к изомерной смеси 4 : 1 c преобладанием изомера «голова к голове». Реакции ХОХК с 1-метилциклогексеном, проводимая в избытке алкена, дает сложную неразделимую смесь изомеров, однако при проведении процесса в гексафторизопропаноле циклоприсоединение значительно ускоряется и приводит с препаративным выходом к изомеру «голова к голове». Было показано, что гексафторизопропанол оказывает такое необычное влияние на процессы циклоприсоединения только в случаях его присутствия в эквимолярных (относительно ХОХК) или еще больших количествах, тогда как его небольшие добавки (5-30%) практически не влияют на протекание процесса. 3. Усовершенствован синтез 3,3-дифторпирролидина, разработанный нами ранее, увеличен выход целевого продукта. Показано, что на стадии синтеза 3,3-дифторпирролидинтиона пропускание в реакционную смесь тока аргона приводит к выносу образующегося сероводорода, что ускоряет процесс и увеличивает выход. Исследована реакция 3,3-дифторпирролидина с циклоаддуктами ХОХК. Было установлено, что при использовании одного эквивалента 3,3-дифторпирролидина в присутствии триэтиламина при -20 0С имеет место замещение атома хлора в хлорангидридной группе c образованием амидов с дифторпирролидиновым остатком, при этом винилогичный атом хлора не затрагивается. При обработке амидов двойным избытком аммиака в изопропаноле с высокими выходами происходит замещение у С=С-связи с образованием устойчивых кристаллических енаминокетонов со свободной аминогруппой, сохраняющих дифторпирролидиновую функцию. Таким образом было показано, что циклоаддукты ХОХК являются универсальными стыковочными центрами, легко поддающимися функционализации различными нуклеофилами как по хлорангидридной группе, так и по винилогичному михаэлевскому центру. 4. В Федеральном Исследовательском Центре Биотехнологии РАН (лаборатория Инженерной энзимологии) были проведены биохимические испытания циклоаддукта ХОХК с 1-метилциклопентеном далее модифицированным 3,3-дифторпирролидином и затем аммиаком. Было установлено, что несмотря на низкую растворимость в воде при 25 0С, в концентрации 10 микрограммов/мл вещество тормозит скорость деления фибробластов в 4-5 раз, но при этом является совершенно нетоксичным по отношению к этой культуре клеток. Выявлена зависимость скорости пролиферации клеток в зависимости от концентрации вещества в водном растворе, проведена статистическая оценка достоверности экспериментальных данных. Полученный результат является весьма интересным в свете сильного ингибирующего эффекта и при этом полного отсутствия токсичности модифицированного циклоаддукта. В настоящее время биохимические исследования продолжаются. 5. Изучая взаимодействие диметилацеталя хлорпропиолового альдегида с триметилфосфитом в хлороформе, мы ожидали, что будет протекать реакция Арбузова-Михаэлиса, приводящая к диметилацеталю фосфорилпропиолового альдегида. Однако была обнаружена совершенно необычная трехкомпонентная конденсация с участием диметилацеталя хлорпропиолового альдегида, триметилфосфита и хлороформа, в которой происходит сопряженное присоединение хлороформа и диметилфосфорильной группы по С≡С-связи ацеталя с образованием сложного тризамещенного алкенового ацеталя и хлористого метила. Методами ЯМР 1Н, 13С (с развязкой и без развязки на протонах) и 31Р было доказано строение полученного продукта и предложен механизм данного необычного превращения, включающий цвиттерионный интермедиат, образующийся посредством присоединения триметилфосфита по С≡С-связи ацеталя хлорпропиолового альдегида. Данный интермедиат был также с отличными выходами зафиксирован триметилхлорсиланом и триметилхлорстаннаном в качестве электрофилов, а сам процесс приводит к сопряженному присоединению фосфорильной и триметилсилильной (станнильной) функций по С≡С-связи ацеталя, что является совершенно необычным превращением с учетом отсутствия в молекуле диметилацеталя хлорпропиолового альдегида мезомерных акцепторов.