КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 22-23-00850

НазваниеХимерные молекулы избирательного протеолиза PI3K-киназы

РуководительБунев Александр Сиясатович,

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет", Самарская обл

Годы выполнения при поддержке РНФ 2022 - 2023 

КонкурсКонкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаPROTACs, ингибиторы PI3K, структурно-ориентированный молекулярный дизайн, E3-лигаза, пиримидины, реакции кросс-сочетания

Код ГРНТИ31.21.27


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Представленный научный проект направлен на формирование научного задела в области дизайна химерных молекул, ориентированных на избирательную деградацию онкогенного белка PI3K посредством протеолиза. Известно, что PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь имеет решающее значение для канцерогенеза, и ингибиторы, нацеленные на данный сигнальный каскад, продемонстрировали большой прогресс в лечении рака. Тем не менее, все пути рационального дизайна ингибиторов PI3K не исчерпаны: по-прежнему остро стоит вопрос селективности к различным изоформам, а приобретенная лекарственная устойчивость препятствует их продолжительному применению в клинической практике. Альтернативной терапевтической стратегией, активно развивающейся в последние годы, является разработка химерных молекул (PROTACs), нацеленных на эксплуатацию клеточного механизма белкового гомеостаза, E3-лигаза опосредованного протеолиза белка интереса (POI). Данная стратегия лишена классических проблем, присущих как дизайну киназных ингибиторов, так и их клиническому применению. В данной работе впервые будут заложены научные основы выбора оптимального линкера для химерных молекул нацеленных на PI3K, посредством рекрутинга как минимум двух E3-лигаз (CRBN и VHL). Будут предложены оригинальные синтетические стратегии сборки химерных молекул на основе pan и изоформа-селективных ингибиторов PI3K пропеллерного типа (BKM120 и его аналоги). Будет получена серия клеточных линий экспрессирующая различные изоформы PI3K (HEK293, PI3K(a,b,d,g)-Nanoluc) для исследования внутриклеточного протеолиза in vitro.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения представленного проекта будет решен ряд задач, важных для разработки высокоактивных химерных молекул нацеленных на протеолиз PI3K. В частности, во-первых, будут подобраны оптимальные линкеры (конформационно подвижные и жесткие) связывающие рекрутеры E3-лигазы (CRBN и VHL) c ингибиторами PI3K (BMK-120, его аналоги и др) и определены характеристики, влияющие на параметр DC50 (degradation concentration), по сути, впервые будет проведена SAR-оптимизация библиотеки линкеров для химерных молекул нацеленных на PI3K. Во-вторых, будут реализованы синтетические стратегии сборки химерных молекул с оптимальным линкером на основе пропеллерных ингибиторов PI3K, что в дальнейшем позволит синтезировать изоформа-селективные PROTACs, для более тонкой регуляции PI3K/Akt/mTOR сигнального каскада. В-третьих, в рамках реализация проекта будет получена серия клеточных линий экспресирующая различные изоформы PI3K (HEK293, PI3K(a,b,d,g)-Nanoluc) для внутриклеточного in-vitro исследования протеолиза.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ