Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В рамках выполнения проекта решены задачи с использованием междисциплинарного подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). В соответствии с планом работ первого года выполнения проекта установлены характеристики вероятности контакта малых молекул фенаматов (мефенамовой, толфенамовой и флуфенамовой кислот) с липидной мембраной POPC с использованием ЯМР спектроскопии твердого тела в рамках методик 2H, 31P и NOESY MAS. Проведение исследований такого рода является необходимым шагом на пути поиска и разработки эффективных подходов к модернизации и перепрофилированию лекарственных соединений, использование которых приостановлено ввиду ряда побочных эффектов. Выявлено, что фенаматы оказывают незначительное влияние на структуру POPC, однако даже небольшие изменения в упорядоченности мембраны удалось зафиксировать при помощи методов ЯМР. Исследование влияния фенаматов на параметры липидного порядка показало, что в отличие от мефенамовой кислоты, которая не оказывает существенного влияния, толфенамовая и флуфенамовая кислоты несколько меняют порядок ацильных цепей POPC. Наблюдаемые различия во взаимодействии фенаматов с мембраной отражаются не только в особенностях химической структуры, но также проливают свет на интерпретацию и понимание их фармакологических различий. Кроме того, в 2022 году в рамках реализации проекта удалось провести исчерпывающие исследования спектральных характеристик с последующим анализом конформационных предпочтений биоактивных нестероидных противовоспалительных препаратов из ряда фенаматов (мефенамовой кислоты) как в среде органического растворителя (ДМСО), так и в смеси c использованием сверхкритического диоксида углерода скСО2+ДМСО. На основе анализа двумерных спектров ЯМР (1H-13C HSQC и ¹H-¹H TOCSY) было проведено однозначное отнесение резонансных сигналов в одномерных (1Н и 13С) спектрах к атомам водорода и углерода характеристических групп исследуемого соединения. По данным спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (1Н-1Н NOESY) и квантово-химических расчетов получены значения скоростей кросс-релаксации и определены величины межъядерных расстояний между атомами водорода в структуре молекул мефенамовой кислоты. Полученная информация позволила установить доли групп конформеров мефенамовой кислоты и выявить преобладающие. Исследования реализованы как в ДМСО, так и в смешанном растворителе скСО2+ДМСО. Дополнительно в ходе решения поставленных задач было обнаружено влияние «скрытых» конформеров мефенамовой кислоты на количественную интерпретацию результатов эксперимента NOESY. Полученные результаты в рамках первой задачи станут надежной основой не только для понимания процессов нуклеации лекарственных соединений в растворах и флюидах, но и помогут пролить свет на возможные пути модификации подходов микронизации лекарственных соединений с использованием сверхкритических флюидных технологий. Важным результатом, полученным при решении третьей задачи, запланированной на 2022 год, стало понимание возможных путей модернизации оборудования для проведения уникальных экспериментов ЯМР при сверхкритических параметрах состояния растворителя. Рассмотрена возможность выполнения основных структурных элементов приставки для создания и контроля высокого давления из полимерных материалов, таких как полиэфирэфиркетон (PEEK). Такое решение позволит избежать ряд недостатков уже имеющейся конструкции и значительно расширить область решаемых задач. Таким образом, по результатам первого года реализации проекта можно заключить, что все поставленные задачи успешно выполнены, и, более того, получены дополнительные результаты, связанные с учетом «скрытых» конформеров при проведении расчётов. Все полученные результаты являются связанными, взаимодополняющими и позволяющими приблизиться к реализации основной цели проекта - создания научной основы для понимания нециклооксигеназных механизмов действия нестероидных противовоспалительных лекарственных соединений из ряда фенаматов по данным спектроскопии ЯМР и ядерного эффекта Оверхаузера на различных экспериментальных уровнях модельного приближения. План по публикациям за 2022 год выполнен, опубликовано 2 статьи в ведущих зарубежных журналах первого квартиля (Q1) – Pharmaceutics и Journal Molecular Liquids. При поддержке граната были защищены квалификационные работы: выпускная квалификационная работа по химии (Соборнова В.В.) и диссертация на соискание степени доктора физико-математических наук (Ходов И.А.) Работа коллектива отражена на сайтах: https://colab.ws/labs/316, https://www.researchgate.net/profile/Ilya-Khodov

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
На втором году выполнения проекта решены задачи при помощи подходов на основе методов спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). В соответствии с планом работ второго года выполнения проекта было впервые проведено исследование взаимодействия фенаматов (мефенамовой, толфенамовой и флуфенамовой кислот) с модельной липидной мембраной POPC с целью выявления влияния окружения на пространственную структуру объектов исследования. Для этого были зарегистрированы и проанализированы спектры 1Н NOESY MAS ЯМР трех фенаматов на границе раздела бислоя. Проведение исследований такого рода является необходимым шагом на пути поиска и разработки эффективных подходов к модернизации и перепрофилированию лекарственных соединений, использование которых приостановлено ввиду ряда побочных эффектов. Кроме того, результаты исследований показали, что конформация фенаматов в мембранной среде может быть использована для прогнозирования их поведения при взаимодействии с клеточными мембранами. Данное исследование дает представление о конформации фенаматов в липидной мембране и может помочь в будущих исследованиях по доставке лекарств и взаимодействию с клеточными мембранами. Дополнительно в 2023 году в рамках реализации проекта удалось провести исчерпывающие исследования спектральных характеристик с последующим анализом конформационного анализа лекарственных соединений: арбидола в органических растворителях различной полярности и представителя ряда фенаматов – флуфенамовой кислоты как в среде органического растворителя (ДМСО), так и в смеси c использованием сверхкритического диоксида углерода скСО2+ДМСО. На основе анализа двумерных спектров ЯМР (1H-13C HSQC и ¹H-¹H TOCSY) было проведено однозначное отнесение резонансных сигналов в одномерных (1Н и 13С) спектрах к атомам водорода и углерода характеристических групп исследуемого соединения. По данным спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (1Н-1Н NOESY), рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов получены значения скоростей кросс-релаксации и определены величины межъядерных расстояний между атомами водорода в структуре молекул исследуемых соединений. Полученная информация позволила установить доли групп конформеров объектов исследования и выявить преобладающие конформации в растворах и флюидах. Полученные результаты в рамках первой задачи станут надежной основой не только для понимания процессов нуклеации лекарственных соединений в растворах и флюидах, но и помогут пролить свет на возможные пути модификации подходов микронизации лекарственных соединений с использованием сверхкритических флюидных технологий. Таким образом, по результатам второго года реализации проекта можно заключить, что все поставленные задачи успешно выполнены. Все полученные результаты являются связанными, взаимодополняющими и позволяющими приблизиться к реализации основной цели проекта - создания научной основы для понимания нециклооксигеназных механизмов действия нестероидных противовоспалительных лекарственных соединений из ряда фенаматов по данным спектроскопии ЯМР и ядерного эффекта Оверхаузера на различных экспериментальных уровнях модельного приближения. План по публикациям за 2023 год выполнен, опубликовано 3 статьи в ведущих зарубежных журналах первого и второго квартиля (Q1-Q2) – Pharmaceutics (Q1), Materials и Membranes (Q2). Работа коллектива отражена на сайтах: https://new.ras.ru/activities/news/khimicheskiy-sposob-predskazyvat-upakovku-molekul-uskorit-protsess-sozdaniya-lekarstv/ https://colab.ws/labs/453 https://www.researchgate.net/profile/Ilya-Khodov https://vk.com/fluid_state_nmr https://t.me/fluid_state_NMR