КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-23-00779
НазваниеAсимметрический синтез α-аминокислот содержащих изохинолоновый и дигидроизохинолоновый фрагменты – потенциальных предшественников фармсубстанций
РуководительСмольяков Александр Федорович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2022 г. - 2023 г. |
Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаасимметрический синтез, неприродные аминокислоты, биологически активные соединения, изохинолоны, С-Н активация
Код ГРНТИ31.21.00, 31.21.15, 31.21.19
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Органические соединения, содержащие изохинолоновый и дигидроизохинолоновый фрагменты, проявляют широкий спектр биологических активностей. На их основе разработаны различные противовоспалительные, противодиабетические, противовирусные и противоопухолевые препараты (Nat. Prod. Rep. 1994, 11, 329; Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 1599). В свою очередь небелковые α-аминокислоты представляют огромный интерес для биологических исследований и в разработке медицинских препаратов (в частности, антибиотиков) (Amino Acids 2020, 52, 1227; Eur. J. Med. Chem. 2020, 208, 112736). Кроме того, небелковые α-аминокислоты широко используются при модификации структуры пептидов и белков с целью улучшения их биоактивности и стабильности в живых системах.
Учитывая важность как изохинолонов, так и α-аминокислот неприродного строения, в данном проекте мы планируем разработать общий метод синтеза энантиомерно чистых α-аминокислот, содержащих изохинолоновый (1) и дигидроизохинолоновый (2) фрагменты (Рисунок 1). Проведя литературный обзор, мы не обнаружили ни одного метода асимметрического синтеза данного класса аминокислот.
Кроме того, одной из больших проблем в настоящее время не только в России, но и в мире является синтез именно энантимерно чистых небелковых аминокислот. В связи с этим востребованы современные методы их производства. Одним из наиболее эффективных методов для решения данной проблемы является асимметрический стехиометрический синтез, где уже используется субстрат с хиральным фрагментов, что гарантирует образование целевого продукта с высокой энантиомерной чистотой.
В данном проекте предлагается разработать новый подход для синтеза энантиомерно чистых α-аминокислот, содержащих изохинолоновый и дигидроизохинолоновый фрагменты 1-2 с использованием хиральных никелевых(II) комплексов с пропаргильными (A) и аллильными (B) группами в качестве исходных субстратов в реакции С-Н функционализации арилгидроксаматов, катализируемую родием(III) (Схема 1 и 2). Будет проведена модификация тройной и двойной связи в боковой цепи комплексов, используя реакцию С-Н активации с последующей циклизацией (Схема 1 и 2).
Далее из полученных промежуточных комплексов будут выделены целевые энантиомерно чистые небелковые аминокислоты путем разложения никелевого комплекса в кислой среде, при этом хиральный лиганд будет выделен простой фильтрацией из реакционной смеси в энантимерно чистой форме, и использован повторно для получения исходных комплексов-субстратов (А и В). Этот метод впервые позволит получить широкий круг α-аминокислот, содержащих изохинолоновый и дигидроизохинолоновый фрагменты 1-2. Стоит отметить, что предлагаемые методы являются оригинальными, и до настоящего времени не было примеров синтеза представленных небелковых аминокислот в энантиомерно чистой форме какими-либо методами. Также планируется провести исследование полученных аминокислот на биологическую активность.
Ожидаемые результаты
В данном проекте планируется разработать новые методы для получения энантиомерно чистых небелковых α-аминокислот, содержащих в своей структуре изохинолоновый и дигидроизохинолоновый фрагменты для исследования их биологической активности и в случае успеха их дальнейшего использования в фарминдустрии и медицине. В частности планируется использовать хиральные комплексы никеля(II) (A и В), содержащие в боковой цепи пропаргильный и аллильный фрагменты, в качестве легкодоступных и надежных субстратов для присоединения к ним различных арилгидроксаматов с целью асимметрического синтеза ряда неприродных α- или α,α-дизамещенных аминокислот с изохинолоновым и дигидроизохинолоновым фрагментами (аналогов природных алкалоидов) (Схемы 1 и 2). Таким образом, будут получены целевые модифицированные энантиомерно чистые неприродные аминокислоты с потенциальной биологической активностью, которые будут представлять интерес в качестве потенциально возможных предшественников противовоспалительных, противодиабетических, противовирусных и противоопухолевых препаратов (Nat. Prod. Rep. 1994, 11, 329; Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 1599). Кроме того, учитывая тот факт, что в литературе вообще отсутствуют асимметрические методы получения такого класса аминокислот, работа в данном направлении является очень перспективной и актуальной с точки зрения синтетической химии и тонкого органического синтеза. Учитывая вышеупомянутые обстоятельства, в значимости такого рода соединений и методик их синтеза для фарминдустрии и медицины не приходится сомневаться. В случае успеха данного проекта будут разработаны новые оригинальные методы асимметрического синтеза α- или α,α-дизамещенных аминокислот с изохинолоновым и дигидроизохинолоновым фрагментами. Следующий важный фактор, что синтетические неприродные аминокислоты обладают высокой ценностью в производстве лекарств. Результаты работы будут представлены в высококачественных публикациях в международных высокорейтинговых химических журналах. Кроме того, будут установлены контакты с заинтересованными фирмами и институтами с целью дальнейшего тестирования полученных аминокислот на их биологическую и другие активности.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
За отчетный период успешно разработана общая методика асимметрического синтеза неприродных аминокислот (АК), содержащих изохинолоновый фрагмент в боково цепи, с помощью Rh(III)-катализируемой реакции С-Н активации/аннелирования различных арилгидроксаматов с серией объемных хиральных пропаргил-замещенных комплексов Ni(II), полученных из глицина (Gly), аланина (Ala) и фенилаланина (Phe). Реакция протекает в зеленом растворителе (метаноле) в мягких условиях (комнатная температура на воздухе) и, в большинстве случаев, селективно приводит к образованию 3-замещенных изохинолоновых производных. Тем не менее, в случае производных фенилаланина также удалось получить противополжные 4-замещенные региоизомеры за счет контроля реакции с помощью объемного циклопентадиенильного Rh(III) катализатора. Последующее кислотное разложение полученных комплексов Ni(II) позволило получить целевые неприродные α- и α,α-замещённые аминокислоты с изохинолоновым фрагментом в энантиомерно чистом виде (Org. Biomol. Chem., 2022, 20, 9385; https://doi.org/10.1039/D2OB01970A).
Публикации
1. Арсенов М.А., Столетова Н.В., Савельева Т.Ф., Смольяков А.Ф., Малеев В.И., Логинов Д.А., Ларионов В.А. An asymmetric Metal-Templated Route to Amino Acids with an Isoquinolone Core via a Rh(III)-Catalyzed Coupling of Aryl Hydroxamates with Chiral Propargylglycine Ni(II) Complexes Organic & Biomolecular Chemistry (RSC), 20 (47), 9385-9391 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/d2ob01970a
2. Арсенов М.А., Логинов Д.А., Ларионов В.А. Synthesis of non-natural α-amino acids containing 2H-isoquinolin-1-one moiety using chiral Ni(II) complexes Сборник тезисов 6th International Scientific Conference “Advances in Synthesis and Complexing”, c. 140 (год публикации - 2022)
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
За отчетный период успешно разработана общая методика асимметрического синтеза неприродных аминокислот (АК), содержащих 3,4-дигидроизохинолоновый фрагмент в боковой цепи, с помощью Rh(III)-катализируемой реакции С-Н активации/аннелирования различных арилгидроксаматов с серией объемных хиральных аллил-замещенных комплексов Ni(II), полученных из глицина (Gly), аланина (Ala) и фенилаланина (Phe). Реакции протекают в мягких условиях (при комнатной температуре в атмосфере воздуха, без дополнительного окислителя) и позволяют получать диастереомерные комплексы с выходами до 93%, которые можно разделить колоночной хроматографией на силикагеле. На примере одного комплекса, была продемонстрирована возможность выделения целевых диастереомерно- и энантиомерно чистых АК с 3,4-дигидроизохинолоновым фрагментом путем кислотного разложения полученных комплексов Ni(II). Кроме того, показана возможность регенерации хирального вспомогательного лиганда (S)-BPB, который можно повторно использовать для синтеза исходных комплексов Ni(II). Хотя контроль энантиоселективности при атоме С3 оказался недостаточно высоким, однако, данная работа является первым примером синтеза энантиомерно чистых аминокислот такого типа (Org. Biomol. Chem., 2023, 21, 9143–9149;
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/OB/D3OB01513K).
Публикации
1. Арсенов М.А., Столетова Н.В., Смольяков А.Ф., Савельева Т.Ф., Малеев В.И., Логинов Д.А., Ларионов В.А. The Synthetic Route to Artificial Chiral α-Amino Acids Featuring a 3,4-Dihydroisoquinolone Core through a Rh(III)-Catalyzed Functionalization of Allyl Group in the Chiral Ni(II) Complexes Organic & Biomolecular Chemistry (RSC), 21 (46), 9143–9149 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1039/D3OB01513K
2. Столетова Н.В., Арсенов М.А., Савельева Т.Ф., Малеев В.И., Логинов Д.А., Ларионов В.А., Смольяков А.Ф. Rh(III)-catalyzed Coupling of Aryl Hydroxamates with Chiral Ni(II) Complexes: Access to α-Amino Acids with an Isoquinolone Core Book of abstracts 4th International symposium “Modern trends in organometallic chemistry and catalysis” dedicated to the 100th anniversary of the academician M.E. Vol’pin and workshop “Organometallic chemistry frontiers”, с. 136 (год публикации - 2023)
Возможность практического использования результатов
При необходимости, с целью биологических исследований и в интересах фарминдустрии, разработанная методика позволит получать энантиомерно чистые аминокислоты с изохинолоновым и 3,4-дигидроизохинолоновым фрагментами в граммовых количествах.