Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1.5.1 Незамещенные по атомам азота (семитиогликольурил и тиогликольурил), 1- и 1,3-дизамещеннные тио(семитио)гликольурилы (35 примеров) синтезированы по разработанным нами ранее методикам [1-3]. Первая заключалась в конденсации соотвествующих мочевин (тиомочевин) с глиоксалем (синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) ДГИ(ДГИТ)) с последующей реакцией полученных аддуктов (ДГИ и ДГИТ) с HNCS, генерируемой in situ из NaSCN и HCl [1-3]. Вторая методика предполагает конденсацию ДГИТ с 1-замещенными мочевинами и использовалась для получения 1-метил(трет-бутил, циклогексил, фенил)семитиогликольурилов [3]. 1,3-Дипропилсемитиогликольурил, 1-этил-, 1-метил-3-пропил(изопропил, бензил, п-метоксибензил)- и 1-этил-3-пропил(изопропил, бензил, п-метоксибензил)тиогликольурилы (10 примеров) синтезированы впервые. 1.5.2 Разработка региоселективного синтеза 1,4-дизамещенных семитиогликольурилов проведена на примере конденсации 1-метил ДГИТ с 1-этилмочевиной. В качестве начальных были использованы следующие условия проведения реакции: соотношение 1-метил ДГИТ к этилмочевине (1.2:1)., Н2О (10 мл), HCl (35%, 0.36 моль-экв, 80 мкл) 76-80 °С, 30 мин) [3]. 1H ЯМР спектр упаренной реакционной массы говорит о наличии 6 разных продуктов. Основным продуктом реакции является 4-метил-1-этилсемитиогликольурил (5.35 м.д., с, 2Н, HC-CH). Кроме того, присутствуют сигналы протонов изомерного 6-метил-1-этилсемитиогликольурила (5.54 м.д., д, 1Н, HC-CH), и известных соединений 3-метил-2-тиоксоимидазолидин-4-она (4.10 м.д., с, 2H, CH2),[4] 1-метил-2-тиоксоимидазолидин-4-она (4.15 м.д. (с, 2H, CH2)),[4] 1-метил-1H-имидазол-2(3H)-тиона (метимазола) (6.89 м.д. (с, 1H, CH), 7.07 м.д. (с, 1H, CH)),[5] 1,4-диэтилгликольурила (5.23 м.д. (с, 2H, HC-CH)).[6] Изменения условий реакции не привели к увеличению селективности процесса. Наилучший результат достигается при проведении реакции в воде в присутствии 0.36 моль-экв. HCl при температуре 76-80°С в течение 30 минут. В этих условиях 4-метил-1-этилсемитиогликольурил выпадает в виде осадка (выход 36%). Для выделения 6-метил-1-этилсемитиогликольурила (выход 5%) использовали колоночную хроматографию. Разработанную методику применили для синтеза новых 4-алкил-1-метилсемитиогликольурилов (7 примеров, выходы 25-39%) в реакциях 1-метил ДГИТ с 1-алкилмочевинами (Pr, Bu, PMB, (CH2)2Ph, i-Pr, t-Bu, Bn). 1.5.3.Для разработки направленного синтеза 1,3,4-тризамещенных семитиогликольурилов проведено изучение двух подходов на основе конденсаций 1-замещенных тиомочевин, глиоксаля и 1,3-дизамещенных мочевин. На первых стадиях провели взаимодействие глиоксаля с 1-метилтиомочевиной (способ 1) или 1,3-диэтилмочевиной (способ 2), получив соответственно 1-метил ДГИТ и 1,3-диэтил-ДГИ. При конденсации 1-метил ДГИТ с 1,3-диэтилмочевиной (способ 1) выход 4-метил-1,3-диэтилсемитиогликольурила составил 52%, а при использовании реакции 1,3-диэтил ДГИ с 1-метилтиомочевиной (способ 2) выход продукта не превышал 5%. Поэтому для синтеза новых 1,3,4-триалкилсемитиогликольурилов (7 примеров, выходы 46-66%) использовали подход 1: взаимодействие 1-метил(этил, изобутил) ДГИТ с 1,3-диметил(диэтил, дипропил) мочевинами. 1.5.4. Синтез изотиоурониевых солей (45 примеров) осуществлен S-метилированием полученных тио(семитио)гликольурилов аналогично разработанной нами ранее методике [2]. 1.5.5. Для получения целевых селено- и тиоселеногликольурилов провели разработку метода селенирования полученных изотиоурониевых солей на модельной реакции иодида 4,6-диметил-2-(метилтио)-5-оксо-3,3a,4,5,6,6a-гексагидроимидазо[4,5-d]имидазолия-1 с NaHSe, который генерировали in situ из Se и NaBH4 в MeOH при температуре 0-5 °С в инертной атмосфере в течении 30 минут [7]. 1 Эквивалент NaHSe перемешивали с суспензией изотиоурониевой соли в MeOH в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 72 часов. Выход 1,3-диметилсемиселеногликольурила составил 10%. Структура целевого соединения была однозначно доказана с помощью метода РСА. Была проведена оптимизация условий этого синтеза, варьируя время реакции (5 ч, 12 ч, 18 ч), температуру (5 °С, комнатная температура, 35 °С, кипячение) и соотношение реагентов (изотиоурониевая соль:Se:NaBH4 = 1:1:1, 1:2:2, 1:3:3, 1:4:4). Наилучший выход 43% 1,3-диметилсемиселеногликольурила был получен при проведении реакции с 3 эквивалентами NaHSe при 35 °С в течение 12 часов. Эти условия были использованы для синтеза селено- и тиоселеногликольурилов (45 примеров, 25-78%). Проведенные исследования позволили разработать метод синтеза недоступных ранее селено- и тиоселеногликольурилов из доступных реагентов. 1.5.6 Противомикробная активность тестировалась на 5 различных группах бактерий: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, и 2 грибках: Candida albicans и Cryptococcus neoformans. Установлено, что селено- и тиоселеногликольурилы (испытанно 22 примера) ингибируют рост грибков Candida albicans и Cryptococcus neoformans (МИК 0.125-0.25 мкг/мл) эффективнее чем препарат сравнения Амфотерицин В и соизмеримо известному азольному антибиотику флуконазолу; 1-аллилсемиселеногликольурил продемонстрировал умеренную активность против обоих грибков (МИК 4 мкг/мл). 1-Фенилэтилсемиселеногликольурил является соединением-лидером, так как МИК в отношении обоих протестированных грибков составила 0.125 мкг/мл. 1,3-Диэтилсемиселеногликольурил, а также 1-пропил-, 1-изопропил-, 1-трет-бутил-, 1-п-метоксибензилсемиселеногликольурил были особенно эффективны против Cryptococcus neoformans (МИК 0.125 мкг/мл). Соединения, содержащие бензильный, и фенильный заместители, проявляли высокую противогрибковую активность в отношении Candida albican (МИК 0.125 мкг/мл). Изучена общая клеточная токсичность целевых селено- и тиоселеногликольурилов в отношении клеток НЕК-293 (клеток эмбриональной почки человека) и склонность к гемолизу эритроцитов человека. Полученные результаты говорят о том, что синтезированные селеногликольурилы являются новым перспективным классом соединений с противогрибковой активностью. Список Литературы 1. V. V. Baranov, Yu. V. Nelyubina, A. N. Kravchenko, N. G. Kolotyrkina, K. A. Biriukova, Tetrahedron Lett. 2015, 56(44), 6085–6088 2. V. V. Baranov, E. L. Yatsenko, E. K. Melnikova, Yu. V. Nelyubina, A. N. Kravchenko, Chem. Heterocycl. Compd., 2019, 55, 160-166. [Khim. Geterotsikl. Soedin. 2019, 55, 160-166.] 3. V. V. Baranov, A. A. Galochkin, Yu. V. Nelyubina, A. N. Kravchenko, N. N. Makhova, Synthesis, 2020, 52(17), 2563-2571. 4. G. Baccolini, C. Boga, C. Delpivo, G. Micheletti, Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1713-1717. 5. I. I. Ozturk, C. N. Banti, S. K. Hadjikakou, N. Panagiotou, A. J. Tasiopoulos, Inorganica Chim. Acta 2019, 497, 119094. 6. A. N. Kravchenko, A. S. Sigachev, E. Yu. Maksareva, G. A. Gazieva, N. S. Trunova, B. V. Lozhkin, T. S. Pivina, M. M. Il’in, K. A. Lyssenko, Yu. V. Nelyubina, V. A. Davankov, O. V. Lebedev, N. N. Makhova, V. A. Tartakovsky, Russ. Chem. Bull. (Int. Ed.), 2005, 54, 691-704. 7. A. E. A. Hassan, J. Sheng, W. Zhang and Z. Huang, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 2120-2121.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Впервые разработаны методы высоко диастереоселективных синтезов энантиомерно чистых 1-(1-фенилэтил)семитиогликольурилов 1a,b (47-51%) и 1-алкил-3-(1-фенилэтил)тиогликольурилов 2а-d (14-53%) на основе реакций конденсации HNCS с соответствующими 1-((S)-1-фенилэтил- или 1-((R)-1-фенилэтил)-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ 3a,b) или 1-алкил-3-((S)-1-фенилэтил)- или 1-алкил-3-((R)-1-фенилэтил)-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов (ДГИТ 4a-d) (MeOH, кипячение, 30 минут). ДГИ 3a,b и ДГИТ 4a-d получены взаимодействием энантиомерно чистых (S)- и (R)-1-(1-фенилэтил)мочевин 5a,b и 1-алкил-3-(1-фенилэтил)тиомочевин 6а-d с глиоксалем (i-PrOH, кипячение, 1 ч). Исходные мочевины 5a,b (выход 95-96%) и тиомочевины 6а-d (выход 85-91%) синтезированы реакцией (S)- и (R)-1-фенилэтиламина с KCNO (H2O, HCl, 80 °C, 1 час) или метил(этил)изотиоцианатами (CHCl3, к.т., 15 ч) соответственно. Установлено, что семитио- и тиогликольурилы образуются в виде смесей двух диастереомеров с преобладанием (3aR,6aR)-1-((S)-1-фенилэтил)- 1a ((3aS,6aS)-1-((R)-1-фенилэтил)семитиогликольурила 1b) или (3aR,6aS)-1-алкил-3-((S)-1-фенилэтил)- 2a,c ((3aS,6aR)-1-алкил-3-((R)-1-фенилэтил)тиогликольурилов 2b,d). Минорные диастереомеры зарегистрированы в следовых количествах в 1Н ЯМР спектрах упаренных досуха аликвотах реакционных масс. Структура (3aS,6aR)-3-((R)-1-фенилэтил)-1-этилтиогликольурила 2d доказана методом РСА. Для установления структуры ((3aR,6aR)-1-((S)-1-фенилэтил)семитиогликольурила 1a проведен РСИ кристаллов трициклического соединения (2aR,2a1R)-6-метил-3-((S)-1-фенилэтил)-1-тиоксогексагидро-1H-2,3,4a,6,7a-пентаазациклопента[cd]инден-4(2H)-она 7. Трицикл 7 (выход 81%) синтезировали из семитиогликольурила 1a по реакции Манниха с параформом и MeNH2 при кипячении в MeOH в течении 24 часов. Впервые осуществлены синтезы диселеногликольурила 8 (выход 24%) и 1-замещенных диселеногликольурилов 9a-c (выход 25-31%) селенированием с помощью NaHSe (6 эквимоль) диизотиоурониевых солей 10a-d (выход 37-62%), полученных метилирования МеI (МеОН, 50 °С, 5 ч) соответствующих тиогликольурилов. NaHSe генерировали in situ из Se и NaBH4 (Ar, MeOH, ледяная баня, 30 мин). Синтезированы первые представители энантиомерно чистых (3aR,6aR)-1-((S)-1-фенилэтил)-, (3aS,6aS)-1-((R)-1-фенилэтил)селено- 11a,b (20-31%) и (3aR,6aS)-1-алкил-3-((S)-1-фенилэтил)-, (3aS,6aR)-1-алкил-3-((R)-1-фенилэтил)тиоселеногликольурилов 12a-d (35-43%). Для этого использовали S-метилирование MeI 1-замещённых семитиогликольурилов (EtOH, кип., 2 ч) и 1-алкил-3-(1фенилэтил)тиогликольурилов (EtOH, 50 °C, 2 ч), и впервые получили энантиомерно чистые изотиоурониевые соли 13a-f, которые селенировали NaHSe (Ar, 35 °C, 72 ч). Разработан синтез первых представителей новой гетероциклической системы – 3,3a-дигидро-1H-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-b][1,3]селеназолов 14a-h,15a-f (14 примеров, выходы 52-80%) на основе конденсации селено и тиоселеногликольурилов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД и ДЭАД). Структура этилового эфира (Z)-2-(1,3-диметил-2,7-диоксо-3,3a-дигидро-1H-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-b][1,3]селеназол-6(2H,7H,8aH)-илиден)уксусной кислоты 14a доказана с применением двухмерного {1H-13C} HMBC ЯМР эксперимента, 13С ЯМР эксперимента, проведенного без развязки от протонов. Скрининг би- и трициклических селенсодержащих соединений осуществляли на бактериях: Bacillus subtilis, Escherichia coli, и грибках: Candida albicans и Aspergillus niger. Показано, что эти соединения не проявляют активности против бактерий Bacillus subtilis и Escherichia coli. Только (3aR,6aR)-1-((S)-1-фенилэтил)- 1a, 4-метил-1-этилселеногликольурилы и (3aR,6aS)-1-метил-3-((S)-1-фенилэтил)- 2a, (3aR,6aS)-3-((S)-1-фенилэтил)-1-этилтиоселеногликольурилы 2c проявили активность против грибков Candida albicans при концентрации 64 мкг/мл. В отношении грибка Aspergillus niger практически все селено- и тиоселеногликольурилы оказались перспективными, а 3-метил-1-этил-, 3-метил-1-пропил-, 3-метил-1-изопропил-, (3aR,6aS)-1-метил-3-((S)-1-фенилэтил)- 2a, (3aR,6aS)-3-((S)-1-фенилэтил)-1-этилтиоселеногликольурилы 2c, 1,3,4-триметилселеногликольурил проявили наилучшую активность(МПК 4 – 8 мкг/мл). (3aR,6aR)-1-((S)-1-фенилэтил)-, 4-метил-1-этилселеногликольурилы и (3aR,6aS)-1-метил-3-((S)-1-фенилэтил)- 2a, (3aR,6aS)-3-((S)-1-фенилэтил)-1-этилтиоселеногликольурилы 2c проявили активность против обоих грибков.