КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-23-00289

НазваниеНовые подходы к синтезу производных изоксазола на основе винил-сульфониевых солей

РуководительИоффе Сема Лейбович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2022 г. - 2023 г. 

Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаазотистые гетероциклы, изоксазолы, аннелирование, нитросоединения, сульфониевые соли, фторорганические соединения

Код ГРНТИ31.21.00

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Изоксазолы, а также их частично гидрированные производные (изоксазолины) занимают важное место в современной органической и медицинской химии. Они являются предшественниками фармакологически активных соединений, таких как, например, аминоспирты и пирролидины, а сам изоксазольный цикл относят к так называемым «привилегированным структурным фрагментам» в фармакологии. В предлагаемом проекте планируется разработать новые подходы к синтезу производных изоксазола, основанные на процессах аннелирования винил-сульфониевых солей с алифатическими нитросоединениями. В то время как реакции [4+1]-аннелирования нитроалкенов с илидами серы изучены достаточно подробно, похожая сборка по [3+2]-типу, в которой нитросоединение выступает в качестве трёхатомной компоненты, а сульфониевая соль – в качестве двухатомной компоненты, практически неизвестна. В проекте планируется исследовать различные типы сульфониевых солей в реакциях с алифатическими нитросоединениями, как неактивированными (нитроалканы), так и активированными функциональными группами (фенилнитрометан, нитроацетат и др.). При этом винил-сульфониевые соли могут быть как предварительно синтезированы, так и сгенерированы in situ из доступных предшественников. Отдельный интерес представляют диенил-сульфонивые соли ввиду различных возможностей 1,2- и 1,4-присоединения. В запланированной программе исследований особое внимание будет уделено синтезу фтор-содержащих производных изоксазола. В последнее десятилетие фторорганическая химия переживает бурное развитие ввиду влияния атома фтора на различные свойства молекулы, как то: кислотность/основность, липофильность, метаболитическая стабильность и др. – что является востребованным в медицинской химии. Поэтому актуальным представляется поиск новых и универсальных путей синтеза соединений, в котором фармакологически активный гетероциклический фрагмент – изоксазол, будет нести один или несколько атомов фтора. В данном проекте предполагается, что проблема доступности фтор-замещенных изоксазолов может быть решена за счет реализации процессов аннелирования алифатических нитросоединений с доступными фторвинил-сульфониевыми солями.

Ожидаемые результаты
В проекте впервые систематически будут исследованы реакции аннелирования винил- и диенил-сульфониевых солей с алифатическими нитросоединениями. Будет исследована хемоселективность реакций образования циклопропана или изоксазола в зависимости от структуры субстрата и условий реакций. В том числе для диенил-сульфониевых солей будет исследована их способность реагировать как 1,2-, так и как 1,4-дипольные синтоны в реакциях с анионами нитросоединений. На основе найденных реакций будут созданы новые методы синтеза изоксазольных производных, содержащих различные функциональные группы: арильную, винильную, карбоксильную и др. - в заданных положениях цикла. Будут исследованы реакции алифатических нитросоединений с фтор-содержащими винил-сульфониевыми солями. Для генерирования последних предполагается исследовать несколько путей: через отщепление галогена от β-фторалкилсульфониевых солей, а также через реакцию илидов серы с эквивалентами дифторкарбена. Ожидается, что с помощью таких трансформаций будут разработаны новые методы синтеза фторированных производных изоксазола – важных объектов для медицинской химии.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Оптимизированы условия взаимодействия (1-арил-2-бромэтил)сульфониевых солей с нитроалканами. Показано, что в зависимости от выбора основания и растворителя возможно селективное получение нитроциклопропанов или изоксазолин-N-оксидов. На основе этого разработана методика диастереоселективного синтеза циклопропанов из нитроалканов и стиролов. Наблюдаемые закономерности образования получаемых продуктов подтверждены квантовохимическими расчётами. Показано, что хемоселективность взаимодействия разнообразных винил- (незамещённых, β-замещённых) и диенил- сульфониевых солей с нитроалканами определяется в большей степени структурой реакционных партнёров, и основными продуктами этого взаимодействия являются соответствующие изоксазолин-N-оксиды. Изучена реакция нитроалкенов алифатического и ароматического ряда со стабилизированными илидами серы и получена серия диастереомерно чистых 3,4,5-тризамещенных изоксазолин-N-оксидов, в том числе содержащих фторированные ароматические группы. На её основе разработан метод диастереоселективного синтеза полизамещённых гидроксилированных кетонов, труднодоступных другими методами.

 

Публикации

1. Ушаков П.Ю., Иоффе С.Л., Сухоруков А.Ю. Regio- and diastereoselective access to densely functionalized ketones via the Boekelheide rearrangement of isoxazoline N-oxides Organic and Biomolecular Chemistry, т. 20, вып. 28, с. 5624-5637 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/D2OB00787H

2. Ушаков П.Ю., Иоффе С.Л., Сухоруков А.Ю. Recent advances in the application of ylide-like species in [4 + 1]-annulation reactions: an updated review Organic Chemistry Frontiers, т. 9, вып. 19, с. 5358-5382 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1039/D2QO00698G

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
На основе реакции винилсульфониевых солей разработаны селективные методы синтеза изоксазолин-N-оксидов из стиролов и нитроалканов. При реакции стиролов с системой бром-диметилсульфид серосодержащий заместитель вводится к интернальному атому углерода двойной связи и образуются предшественники α-арил-винилсульфониевых солей. Реакция таких солей с нитроалканами в присутствии триэтиламина в 2,2,2-трифторэтаноле приводит к 5-замещённым изоксазолин-N-оксидам. Наоборот, при реакции стиролов с системой трифторметансульфоновый ангидрид-диметилсульфоксид серосодержащий заместитель вводится к терминальному атому углерода двойной связи и образуются β-арил-винилсульфониевые соли. Реакция таких солей с нитроалканами приводит к 4-замещённым изоксазолин-N-оксидам. Таким образом из одних и тех же исходных соединений могут быть направленно получены как 4-, так и 5-замещённые производные изоксазолинов. Показана общность обоих упомянутых методов и получены представительные серии продуктов. Селективность аннелирования винилсульфониевыз солей с нитроалканами оценена с помощью квантовохимических расчётов. Показано, что важным фактором, определяющим селективность, является координация промежуточно образующегося нитронат-аниона с протонированной формой основания посредством водородных связей. Экспериментально наблюдаемое селективное O-алкилировоние при реакции в трифторэтаноле при использовании триэтиламина согласуется с данными расчётов, в то время как использование DBU в этилацетате приводит к C-алкилированию и замыканию циклопропанового кольца. Показано, что аннелирование диенилсульфониевой соли с нитроалканами протекает преимущественно с образованием 5-винил-изоксазолин-N-оксидов, что является результатом 1,4-присоединения к диеновой системе и последующего внутримолекулярного SN2’-замещения атомом кислорода нитронат-аниона. Синтетическая ценность полученных продуктов, нитроциклопропанов и изоксазолин-N-оксидов, продемонстрирована их дальнейшими превращениями, в том числе связанных с трансформациями N-O фрагмента. Отдельно отметим показанные селективные восстановления, достигнутые при использовании различных восстановителей и катализаторов. Так, производные аминоциклопропанов образуются при восстановлении цинком, селективный разрыв циклической связи C-C и получение линейного нитросоединения – при каталитическом гидрировании водородом на катализаторе Адамса, а линейный амин – при гидрировании водородом на катализаторе Pd/C.

 

Публикации

1. Ушаков П.Ю., Голованов И.С., Иоффе С.Л., Таболин А.А. Divergent synthesis of nitrocyclopropanes and isoxazoline N-oxides from nitro compounds and vinyl sulfonium salts Organic Chemistry Frontiers, 2024, т. 11 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.1039/D3QO01664A

Возможность практического использования результатов
На данный момент не очевидно