КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 22-23-00050

НазваниеAсимметрический синтез труднодоступных небелковых гетероциклических аминокислот – предшественников лекарственных субстанций

РуководительГугкаева Залина Таймуразовна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2022 г. - 2023 г.

Конкурс№64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаэнантиомер, асимметрический синтез, небелковые аминокислоты, биологически активные соединения, гетероциклические соединения, полярные присоединения

Код ГРНТИ31.21.00, 31.21.15, 31.21.19

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Всем известно, что 20 белковых энантиомерно чистых природных α-аминокислот являются строительными блоками пептидов и белков в живых системах. Помимо них, на сегодняшний день в литературе известно более 800 природных «необычных» небелковых аминокислот и даже тысячи синтетических. Огромный интерес ученых представляют небелковые аминокислоты при модификации структуры пептидов и белков с целью улучшения их биоактивности, а также увеличения стабильности. Особенно перспективны небелковые аминокислоты при решении актуальных проблем современной фарминдустрии. На сегодняшний день одним из привлекательных направлений является синтез лекарственных препаратов с использованием синтетических или небелковых аминокислот (Amino Acids 2020, 52, 1227; Eur. J. Med. Chem. 2020, 208, 112736). Данные препараты очень эффективны в борьбе с различными заболеваниями за счет своей высокой активности и малой токсичности для организма человека. Одним из больших проблем в настоящее время не только в России, но и в мире является синтез энантимерно чистых небелковых гетероциклических аминокислот. В связи с этим востребованы современные методы их производства. Одним из наиболее эффективных методов для решения данной задачи является асимметрический стехиометрический синтез (когда используют субстрат, имеющий хиральный фрагмент, и при присоединении к нему другого реагента образуется новый стереогенный центр, конфигурация которого задается хиральным фрагментом субстрата). Но, одна из главных проблем асимметрического стехиометрического синтеза – это возможность регенерирования хирального вспомогательного реагента и узкий круг используемых реакций. В данном проекте предлагается разработать новые подходы и методы для синтеза энантиомерно чистых небелковых гетероциклических аминокислот 1-3 с использованием хирального никелевого (II) комплекса ((S)-BPB-Ni-Δ-Ala A, Tetrahedron 1988, 44, 5507). Будет проведена модификация дегидроаланинового фрагмента комплекса, используя реакции 1,3-диполярного присоединения и присоединения нуклеофилов с последующей циклизацией (Схема 1-3). Далее из полученных комплексов и промежуточных соединений будут выделены целевые труднодоступные энантиомерно чистые небелковые аминокислоты путем разложения никелевого комплекса в кислой среде, при этом хиральный лиганд будет выделен простой фильтрацией из реакционной смеси, и использован повторно для получения исходного субстрата. Этот метод позволит получить широкий круг гетероциклических аминокислот, некоторые из которых будут получены впервые. Фрагменты полученных аминокислот широко представлены во многих природных соединениях. Так, спирооксииндольные алкалоиды проявляют противораковые свойства (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 404, Рис. 1). Производные триптантрина проявляют антибактериальные, противотуберкулезные, противоопухолевые и противомалярийные свойства. Аминокислоты с циклогексаноновыми фрагментами могут представлять интерес в качестве потенциально возможных предшественников семейства авраинвилламидов (Avrainvillamide) и стефацидинов (Stephacidin) (Рис. 1), структурно сложных противоопухолевых природных алкалоидов. Нужно отметить, что предлагаемые методы являются оригинальными, и до настоящего времени не было примеров синтеза представленных небелковых аминокислот какими-либо методами.

Ожидаемые результаты
В данном проекте планируется разработать новые методы и подходы для получения энантиомерно чистых небелковых гетероциклических аминокислот для фарминдустрии и медицины. В частности планируется использовать хиральный дегидроаланиновый комплекс никеля(II) ((S)-BPB-Ni-Δ-Ala A) в качестве субстрата для присоединения к нему различных изатинов, оксииндолов и иминов для асимметрического синтеза ряда неприродных α- или α,α-дизамещенных аминокислот (аналогов природных алкалоидов) (Схемы 1-3). Таким образом, будут синтезированы модифицированные энантиомерно чистые неприродные аминокислоты: α,α-дизамещенные аминокислоты, содержащие фрагменты спиро-оксииндолов, триптантрина, циклогексанона и т.д. Полученные аминокислоты могут представлять интерес в качестве потенциально возможных предшественников семейства авраинвилламидов и стефацидинов (Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3892, рис. 1), противоопухолевых алкалоидов. В свою очередь спиро-оксииндольные алкалоиды проявляют противораковые свойства (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 404, Рис. 1). Известно, что производные триптантрина проявляют антибактериальные, противотуберкулезные, противоопухолевые и противомалярийные свойства (Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 4533). Учитывая вышеупомянутые обстоятельства, в значимости такого рода соединений и методик их синтеза для фарминдустрии и медицины не приходится сомневаться. В случае успеха данного проекта будут разработаны новые оригинальные методы асимметрического синтеза гетероциклических аминокислот. Также синтетические неприродные аминокислоты обладают высокой ценностью в производстве лекарств, поскольку, позволяют проводить направленный дизайн биологически активных пептидов и пептидомиметиков с заданными электронными, стерическими и химическими свойствами. Результаты работы будут представлены в высококачественных публикациях в международных и российских высокорейтинговых химических журналах. Кроме того, будут установлены контакты с заинтересованными фирмами и институтами с целью дальнейшего тестирования полученных аминокислот на их биологическую и другие активности.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---