КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 22-14-00088

НазваниеИзучение роли модуляторов ионных каналов в аритмогенезе

РуководительСоколова Ольга Сергеевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова», г Москва

Годы выполнения при поддержке РНФ 2022 - 2024 

КонкурсКонкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-204 - Биофизика

Ключевые словаАритмия, синдром удлиненного интервала QT, LQTS, Kv7.1, Kv11.1, фосфорилирование, Yotiao, Mirp1, MinK, молекулярное моделирование, электрофизиология, структура, электронная микроскопия

Код ГРНТИ76.03.39


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Ионные каналы - это порообразующие белки, которые помогают устанавливать и контролировать градиент потенциала через плазматическую мембрану клеток, обеспечивая поток ионов по электрохимическому градиенту. Их можно классифицировать по характеру, видам ионов, проходящих через эти ворота, и по количеству ворот (пор). Существует ряд химических веществ и генетических вариантов, которые нарушают нормальное функционирование ионных каналов и имеют катастрофические последствия для организма. Модуляция свойств мембранных ионных каналов имеет фундаментальное значение для регуляции электрической активности отдельных отделов сердца. Развитие новых мощных молекулярно-биологических и биофизических подходов позволило получить новые важные представления о структуре и функции ионных каналов и открыть их как динамические образования, активность которых можно регулировать. В рамках проекта планируется провести комплексное - биохимическое, физиологическое, молекулярно-биологическое и структурное исследование ионных каналов в присутствии белков-модуляторов, что позволит выявить новые до сих пор неизвестные закономерности во взаимодействии каналов с белками-модуляторами. Будут оценен спектр генетических вариантов в генах, кодирующих канал-ассоциированные белки: AKAP9, Mirp1, MinK у пациентов с удлинением интервала QT и другими первичными аритмогенными синдромами; найденные новые и неописанные мутации будут введены в последовательности, кодирующие ионные каналы и с применением подходов электрофизиологии проявления этих мутаций будут исследованы. Будут построены модели для канала Kv11.1 с дополнительной субъединицей Mirp1 и Kv7.1 с субъединицей MinK1. Полученные данные значительно расширят существующие фундаментальные знания о структуре белков-модуляторов и их взаимодейcтвии с ионными каналами. Актуальность, новизна и научная значимость целей и задач исследования определяют мировой уровень планируемых к получению результатов.

Ожидаемые результаты
В рамках настоящего проекта планируется объединить опыт и комплементарные компетенции научных групп из МГУ имени М.В. Ломоносова и Российского Научного Центра Хирургии имени Б.В.Петровского с целью создания научного задела для изучения вариабельности генов KCNQ1 и KCNH2, определения частот и спектра мутаций в российской популяции и характеризации физиологических проявлений новых мутаций, найденных у больных с хроническими сердечными заболеваниями (первичные аритмии). Основными ожидаемыми результатами проекта являются: - Будет изучена вариабельность генов KCNQ1 и KCNH2 и определены частоты и спектр мутации в российской популяции; - Будут охарактеризованы токи, переносимые каналами, кодируемыми генами KCNQ1, KCNH2, экспрессированными в клетках CHO в контрольном фенотипе, гомо- и гетерозиготы; - Будут получены генетические конструкции белков-модуляторов активности ионных каналов (Yotiao, Mirp1) с введенными мутациями; - Будут охарактеризованы токи, переносимые каналами, кодируемыми генами KCNQ1, KCNH2, ко-экспрессированные с белками-модуляторами; - Будет изучено влияние мутаций на распределение каналов, кодируемых генами KCNQ1, KCNH2, в мембранах эукариотических клеток; - Будет проведено моделирование структуры С-концевой суперспирали канала Kv7.1 (KCNQ1) с рядом аминокислотных замен и оценена стабильность полученных моделей; - Будет проведено моделирование структуры субъединицы Mirp1 (KCNE2), в окружении липидного бислоя; - Будет проведено моделирование структуры комплекса канала Kv11.1 (KCNH2) с модулирующими субъединицами Mirp1 (KCNE2); - Будет получена структура канала, кодируемого геном KCNQ1, в присутствии белков-модуляторов. Практическая значимость планируемых научных результатов очевидна, прежде всего с точки зрения полученных в ходе выполнения проекта генетических и физиологических данных, имеющих прямое значение для понимания процессов модуляции ионных каналов (в частности, роль мутаций в белках-модуляторах при заболеваниях сердца). Кроме этого, такие данные значительно расширят существующие фундаментальные знания о структуре белков-модуляторов и их взаимодействии с ионными каналами. Актуальность, новизна и научная значимость целей и задач исследования определяют мировой уровень планируемых к получению результатов.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ