КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-13-00418
НазваниеРазработка новой стратегии активации связей С-Н и C-C галлиевыми ионными комплексами как инструмент каскадной сборки полифункционализированных карбоциклов, в том числе для создания ингибиторов андрогеновых рецепторов нового поколения
РуководительТомилов Юрий Васильевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва
Период выполнения при поддержке РНФ | 2022 г. - 2024 г. |
Конкурс№68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаДонорно-акцепторные циклопропаны, акцепторы Михаэля, терминальные и интернальные алкины, C–H и C–C активация, катализ, трихлорид галлия, андрогеновые рецепторы
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Настоящая работа посвящена разработке методов C–H и С–С функциализации алкинов с длинными алифатическими цепями (число атомов C>3) под действием донорно-акцепторных (Д-А) циклопропанов или арилметилиденмалонатов (акцепторов Михаэля) в присутствии высокоэлектрофильных солей галлия. Одной из основных задач будет полномасштабное изучение и развитие процессов формирования норборнанового скелета, в результате взаимодействия Д-А циклопропанов, метилиденмалонатов, циклобутанов и других родственных субстратов с различными алкинами под действием кооперативного действия высокоэлектрофильных солей галлия и анионов GaHal4– / SbF6–, протекающих селективно как сложный каскадный процесс циклизации с двойной C(sp3)–H функционализацией инертных gamma-CH2 групп, содержащихся в алкильной цепочке ацетиленов. Помимо ацетиленов будут также исследованы и другие субстраты на предмет возможности генерации винильных карбокатионов или других аналогичных карбокатионов, способных вести реакции C(sp3)–H функционализации. Другим направлением разработок будут процессы многократной C–C активации Д-А циклопропанов. В отличие от известного типа раскрытия 1,2-sigma-связи циклопропанового кольца, которое повсеместно применяется в органическом синтезе, данные процессы подразумевают разрыв нескольких C–C связей в ходе многостадийных каскадных процессов. Это новая концепция, которая подразумевает несколько типов разрыва простых С–С связей в Д-А циклопропанах, включая разрыв двух sigma-связей циклопропанового кольца и sigma-связи C–Ar. В результате исходный циклопропан формально расщепляется на три разных фрагмента, все из которых оказываются в составе конечного продукта. В ходе работ будут разработаны подходы к синтезу пенталановых, норборнановых, инденовых и циклопентеновых структур, фрагменты которых встречаются в целом ряде биологически активных соединений. Также будет разрабатываться каталитический вариант протекания открытых нами процессов. Для синтезированных соединений будет проведена их проверка на цитотоксичность с использованием человеческой клеточной линии HEK293. Соединения, обладающие наименьшей токсичностью, будут подвергаться тестированию на избранных мишенях, таких как андрогеновый рецептор (AR) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза CYP17A1, являющиеся ключевыми белками в андрогеновом сигнальном пути, влияющие на рост и пролиферацию клеток рака простаты. Разработка ингибиторов этих конкретных мишеней в настоящее время является основным направлением поиска новых агентов терапии рака предстательной железы.
Ожидаемые результаты
В рамках представленной работы будут разработаны новые каскадные процессы C–H и C–C активации, протекающие через генерирование винильных карбокатионов под действием высокоэлектрофильных соединений галлия, которые в результате одной-двух экспериментальных стадий позволят создавать структуры с формированием нескольких новых связей в молекуле. Будет наработана представительная библиотека новых, ранее неописанных соединений, доказана структура и выявлены пути их образования. На основе полученных результатов будет представлена общая концепция реакционной способности донорно-акцепторных циклопропанов и алкилиденмалонатов с терминальными и интернальными ацетиленами с участием высокоэлектрофильных соединений галлия. Полученные результаты имеют принципиальное значение для органической химии и химии соединений галлия. Будут также проведены биологические испытания полученных соединений с целью выявления молекул-лидеров на избранных мишенях, таких как андрогеновый рецептор (AR) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза CYP17A1, являющихся ключевыми белками в андрогеновом сигнальном пути. Таким образом, предлагаемая работа представляет как фундаментальную, так и практическую ценность.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Цель проекта — разработка нового эффективного инструмента создания карбоциклических соединений и новых ингибиторов андрогеновых рецепторов на основе процессов двойной C–H и C–C активации алкинов в реакциях Д–А циклопропанов и алкилиденмалонатов в присутствии солей галлия. Данная стратегия позволяет фактически на основе алифатических соединений создавать полициклические структуры, образование которых может регулироваться «тонкими эффектами» промежуточно генерируемых винильных карбокатионов. Уникальную роль в этих процессах играют соединения галлия.
Одним из фундаментальных направлений является обнаруженная нами двойная C–H активация интернальных алкинов под действием галлиевых 1,2-цвиттер-ионных комплексов, образующихся из донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) или акилиденмалонатов и GaCl3. Для успешной реализации проекта, прежде всего, был получен ряд известных и неописанных ранее интернальных ацетиленов, в том числе с дейтерированным фрагментом в молекуле, на основе которых предложена новая концепция синтеза замещенных норборнанов, определены границы применимости -C–H активации интернальных алкинов в реакциях с ДАЦ и метилиденмалонатами под действием GaCl3.
В течение первогой года мы детально исследовали этот необычный процесс и нашли пути его препаративного осуществления, а также выявили еще несколько необычных трансформаций, суть которых заключается в C–H активации углеводородных цепей алкинов под действием Ga-1,2-цвиттер-ионных комплексов. Была изучена большая серия различных активированных циклопропановых субстратов, метилиденмалонатов и различных замещенных алкинов. Также разрабатывается каталитический вариант этих процессов.
Образование замещенных норборнанов является сложным и нетривиальным процессом. На первом этапе 1,2-цвиттер-ионный галлиевый комплекс при взаимодействии с избытком GaCl3 претерпевает трансформацию в более сложный комплекс, содержащий анион GaCl4−. Этот комплекс присоединяется к тройной связи ацетилена с образованием интермедиата, в котором винильный карбокатион стабилизируется GaCl4−. На этом этапе происходит первая -C(sp3)–H активация алкильного фрагмента ацетилена с образованием нового интермедиата. Далее происходит второй акт -C–H активации с участием малонатного фрагмента. В ряде случаев при хроматографической очистке реакционных смесей были выделены соединения, являющиеся результатом атаки карбокатиона по ароматическому фрагменту
Важной частью проводимых исследований является направленная модификация полученных соединений и, прежде всего, с целью введения фрагментов, способных придать им биологическую направленность, например были получены производные барбитуратов, различные производные по сложноэфирной группе, а также флуоресцентно меченые коньюгаты на основе метилпирофеофорбида-а.
Перспективным направлением является разработка других процессов двойной C–H активации алифатических инертных CH2-групп. В литературе не известно никаких аналогов подобных процессов. На начальном этапе внимание было сосредоточено на более понятных реакциях ДАЦ с ацетиленами, при этом управление направлениями процессов осуществлялось как с помощью варьирования заместителей в ацетиленах, так и использованием различных солей галлия со слабокоординирующимися анионами, такими как SbF6–, BFAr4–.
Так, разветвленные алифатические ацетилены, содержащие альфа- и гамма-CH2 группы в обоих частях ацетиленового фрагмента, показали склонность к вовлечению в циклизацию обоих CH2-групп, но при этом в каждой из них участвует лишь по одной C–H связи, приводя к образованию замещенных бицикло[3.3.0]октан-3,3-дикарбоксилатов. Для 1-пропил-2-этилокт-4-ина наблюдается образование продукта двойной гамма-C–H/бета-C–H функционализации, причем данный продукт тоже имеет в своем составе норборнановый скелет, но образующийся после карбокатионной перегруппировки. Принципиально возможным является селективное переключение двойной CH2-активации в более далекое дельта-положение, которое осуществляется в случае метильного заместителя с одной стороны ацетиленового фрагмента, а также при замене всех генерирующихся в ходе процесса GaCl4-анионов на SbF6-анионы. Продуктами данного превращения также являются производные бицикло[3.3.0]октана.
Еще одним важным направлением исследований являлось изучение родственных процессов, протекающих с монофункционализацией CH2-групп алкильной цепочки. Данный процесс, приводящий к структуре с циклопента[a]тетралиновым скелетом, наблюдается в ходе взаимодействия ДАЦ с алкинами, также реализуется через стадию внедрения винилкарбокатионов в алкильную -C–H связь, но при строго контролируемом количестве соли галлия.
Принципиально новым направлением разработок являются процессы многократной C–C активации/расщепления ДАЦ. В отличие от классического типа раскрытия 1,2-сигма-связи циклопропанового кольца, которое повсеместно применяется в органическом синтезе, данные процессы подразумевают разрыв нескольких C–C связей в ходе многостадийных каскадных процессов, что является неописанным в литературе направлением. Данная концепция подразумевает несколько типов разрыва простых С–С связей в ДАЦ, включая разрыв двух сигма-связей циклопропанового кольца и сигма-связи C–Ar. В результате исходный циклопропан формально расщепляется на два или три разных фрагмента, все из которых оказываются в составе конечного продукта, при этом никаких реакций фрагментации не протекает. В качестве первой основной синтетической реализации предлагаемой концепции нами были изучены реакции ДАЦ с различными замещенными арилацетиленами под действием безводного GaCl3, протекающих с удивительно высокой селективностью и получением двух различных инденовых полиненасыщенных соединений, соответствующих двойному или тройному расщеплению исходной молекулы ДАЦ. С механистической точки зрения эти процессы отчасти напоминают реакции метатезиса, только ионного типа и протекают через промежуточное образование двух различных циклобутеновых циклов, которые далее раскрываются под действием соединений галлия.
Изучены также химические превращения стирилмалонатов в присутствии TiCl4. В результате, нами обнаружен первый пример димеризации β-стирилмалонатов, сопровождающийся элиминированием одной алкоксильной группы. Данный процесс открывает путь к замещенным триметил-4-гидрокси-[1,1´-бифенил]-3,3,5(2H)-трикарбоксилатам и мостиковым производным триметил-7-гидрокси-9,10-дигидро-5,9-метанобензо[8]аннулен-6,8,8(5H)-трикарбоксилатам.
В ходе данного проекта разрабатываются подходы к синтезу пенталановых, норборнановых, инденовых, циклопентеновых и других типов структур, фрагменты которых встречаются в ряде биологически активных соединений. Для синтезированных соединений проводится их проверка на цитотоксичность с использованием человеческой клеточной линии HEK293. Соединения, обладающие наименьшей токсичностью, подвергаются тестированию на избранных мишенях, таких как андрогеновый рецептор (AR) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза CYP17A1, являющиеся ключевыми белками в андрогеновом сигнальном пути, влияющие на рост и пролиферацию клеток рака простаты. Разработка ингибиторов этих конкретных мишеней в настоящее время является основным направлением поиска новых агентов терапии рака предстательной железы. Коньюгаты на основе производных норборнанов и метилпирофеофорбида-а в качестве флуоресцирующего фрагмента в красном и ближнем ИК диапазонах использованы для селективного связывания с клеточными мембранами клеток человеческой раковой линии MCF-7.
Публикации
1. Борисов Д.Д., Чермашенцев Г.Р., Потапов К.В., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Dimerization/elimination of β-styrylmalonates under action of TiCl4 Molecules, - (год публикации - 2022)
2. Сергеев П.Г., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Lewis Acid-Catalyzed Formal (4+2)-Cycloaddition between Cross-Conjugated Azatrienes and Styrylmalonates: The Way to Functionalized Quinolizidine Precursors Molecules, - (год публикации - 2022)
3. Новиков Р.А., Борисов Д.Д., Томилов Ю.В. Cycloaddition and Annulation Reactions of Donor-Acceptor Cyclopropanes Chapter in the Book, Title: "Donor-Acceptor Cyclopropanes in Organic Synthesis", Wiley-VCH, 2023, Editors: Prabal Banerjee, Akkattu T. Biju, - (год публикации - 2023)
4. Борисов Д.Д., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Double ɣ-C(sp3)–H functionalization of internal alkynes in reactions with 1,2-zwitterionic Ga complexes of DACs Тезисы, VI международная научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 26–30 сентября 2022 г., с. 154, Тезисы, VI международная научная конференция «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 26–30 сентября 2022 г., стр. 154 (год публикации - 2022)
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
На основе взаимодействия Ga-1,2-цвиттер-ионных комплексов с алкинами разработан процесс двойной C–H функционализации с переключением селективности из гамма-положения, ведущего к формированию норборнанового скелета, в дельта-положение, которое приводит к замещенным бицикло[3.3.0]октанам. Для селективного получения данных продуктов и подавления побочных процессов требуется замена генерируемых в ходе процесса GaCl4-анионов на SbF6-анионы, обладающих более низкой нуклеофильностью. Расширен ряд используемых субстратов, в том числе на несимметрично замещенные ацетилены; использованы более широкие условия проведения реакций и протестированы другие соединения галлия, а также проведены попытки проведения процесса в трехкомпонентном варианте с вовлечением дополнительных субстратов.
В дополнение к основному процессу двойной CH2-функционализации с формированием норборнанового скелета изучены родственные процессы, протекающие с монофункцио-нализацией C–H связей алкильной цепочки. В реакцию можно вводить субстраты с CH2R и CHR1R2 группами в гамма-положении, а также проводить функционализацию инертных метильных групп, для которых хорошо подходит более активный GaBr3. Протекающая моно-C–H функционализация генерируемыми винильными катионами сопровождается сложным синтетическим каскадом с аннелированием по ароматическому кольцу с образованием циклопента[a]тетралинов. Разработан подход к увеличению диастереоселективности процесса за счет использования стерически объемных направляющих групп в сложноэфирных группах и изучено влияния стерического фактора на диастереоселективность процесса. Наибольшую эффективность показал OCH(tBu)2.
Логичным продолжением работ стало исследование химических свойств алленов в реакциях с Д-А циклопропанами в присутствии солей галлия(III). Для этого был синтезирован ряд алленов различного строения и изучены пути их взаимодействия с галлиевыми 1,2- и 1,3-цвиттер-ионными интермедиатами. На примере фенилсодержащих алленов показано, что первоначальная атака этих интермедиатов происходит по четвертичному атому С аллена с последующей атакой карбокатиона по ароматическому кольцу и/или изомеризацией. Отдельный интерес вызывает возможность реализации процессов C–H активации, однако для генерации винильного катиона необходимо, чтобы 1,2-цвиттер-ион атаковал концевой атом С аллена. После ряда оптимизаций была показана принципиальная возможность осуществления C–H-функционализации в гамма-положение алкильной цепи на примере реакции окта-1,2-диена с АЦДК в избытке GaCl3, которая привела к образованию замещенных циклопентена и бицикло[3.3.0]октана.
Разработаны подходы для асимметрического проведения процессов C–H функционализации при взаимодействии Д-А-циклопропанов с алкинами. Данная задача представляется нетривиальной, поскольку этот класс процессов является новым и не имеет известных подходов. Первоначально предполагалось использовать хиральные IDPi-анионы (Benjamin List) к катионам Ga3+, что, в принципе, будет осуществляться в дальнейшем, но сейчас мы сконцентрировали усилия на другом подходе, базирующемся на использовании направляющих хиральных (–)-ментильных заместителей в сложноэфирных группах, которые легко вводятся в Д-А циклопропан. Стерический эффект заместителей, несомненно, влияет на эффективность процесса, в результате выход норборнанового аддукта составил 40%, но зато энантиомерное соотношение оказалось достаточно хорошим (8:1) для такой простой индукции хиральности, что демонстрирует фундаментальную эффективность данного подхода.
Продолжаются эксперименты по модификации ряда перспективных норборнановых типов структур по сложноэфирным группам и подбору ароматических и алифатических заместителей, в том числе проводится ковалентное связывание с флуоресцентным фрагментом феофорбида а. Целевое применение изученных процессов в первую очередь необходимо для построения норборнанового кольца и исследования андрогеновых рецепторов. Для ряда синтезированных норборнановых производных начаты биологические эксперименты по проверке их на цитотоксичность с использованием человеческой клеточной линии HEK293
Важным результатом реализации данного проекта является открытие новой уникальной реакции, имеющей отношение к С–Н активации алкильного фрагмента. Мы обратили внимание на то, что взаимодействие стирилмалоната с бензальдегидом в присутствии EtAlCl2, который предварительно выдержали в гексане в присутствии воздуха (двое суток в сосуде с приоткрытой пробкой), приводит к неожиданному вовлечению в эту реакцию этилиденового фрагмента из алюминийорганического субстрата, результатом которого оказалось региоселективное образование замещенных дигидро-2H-пиран-3,3(4H)-дикарбоксилатов с транс-конфигурацией заместителей при С(5) и С(6).
Исследование реакционной способности стирилмалоната с другими альдегидами и EtOAlCl2 в условиях, близких к оптимальным (CH2Cl2, 40 °C, 3 ч), показало, что в обнаруженную нами реакцию вступают как ароматические, так и алифатиченские альдегиды, причем с последними выходы конечных продуктов были заметно выше и достигали 80%. Хорошие результаты были получены и при использовании замещенных стирилмалонатов. Далее, мы исследовали возможность вовлечения в рассматриваемый процесс алкоксидов алюминия, полученных путем взаимодействия безводного AlCl3 в дихлорметане с одним эквивалентом сухого этанола, изопропанола и циклогексанола и показали, что данный подход также является весьма успешным. Хороший результат был получен при использовании iPrOAlCl2, полученного реакцией диспропорционирования (iPrO)3Al с AlCl3 в CH2Cl2 при мольном соотношении 1:2.
Проведен ряд экспериментов с мечеными субстратами. Так, с помощью PhCH18O мы установили, что источником вхождения атома кислорода в молекулу пергидропирана является этоксильный фрагмент. Взаимодействие стирилмалоната с трет-бутилкарбальдегидом и CH3CD2OAlCl2 показало миграцию одного атома D в положение С(4) тетрагидропиранового цикла. Таким образом, мы впервые показали способность алкоксильного фрагмента в АОС являться поставщиком двухатомного синтона с образованием новых связей O–C и C–C в составе шестичленного цикла.
Следующим шагом стало детальное изучение реакционной способности замещенных циклогептатриенов с 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатами (АЦДК) в условиях активации GaCl3, позволившая в зависимости от характера замещения в циклогептатриене эффективно осуществить различные реакции циклоприсоединения/аннелирования. Сам циклогептатриен и его метил- и фенилзамещенные неожиданным образом проявили себя в качестве доноров гидрид-иона, обусловливая ионное гидрирование АЦДК, точнее образующихся из них галлиевых 1,2-цвиттер-ионных комплексов. Так, взаимодействие их с 1,3,5-триметилциклогептатриеном приводит к образованию бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, что является первым примером формального [6+2]-циклоприсоединения в ряду производных АЦДК. Циклизация 1,2,4,5-тетраметилциклогептатриена протекала иначе, приводя к замещенным бицикло[3.2.2]нона-2,8-диенам. Использование 1,2,3,4,5-пентаметилциклогептатриена также изменило реакционную способность триенового цикла и привело региоселективно к образованию замещенного 4-метилиденбицикло[3.2.1]окт-2-ена (выход 64%). В данном случае арильный заместитель и сложноэфирные группы разделяют четыре атома С, что свидетельствует о формировании нового трехчленного цикла и раскрытии его с разрывом соседней связи С–С.
Реакции 1-(метоксикарбонил)циклогепта-2,4,6-триена с 1,2- и 1,3-цвиттер-ионами протекали с сужением цикла с образованием трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-енов или трицикло[5.3.0.02,4]дец-5-енов, содержащих аннелированные трехчленные циклы. Таким образом, взаимодействие АЦДК с циклогептатриенами в присутствии GaCl3 имеет принципиально разные направления, которые зависят как от природы заместителей, так и их количества и положения в цикле, что позволяет прогнозировать характер взаимодействия карбокатионных интермедиатов с циклическими полиенами.
Публикации
1. Борисов Д.Д., Ершова А.А., Платонов Д.Н., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Пути превращения 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатов с монозамещенными циклогептатриенами под действием GaCl3 Известия АН Серия химическая, - (год публикации - 2024)
2. Борисов Д.Д., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Three-Component Synthesis of Substituted Perhydropyrans from b-Styrylmalonates, Aldehydes and Alkoxyaluminum Dichlorides with a-CH-Functionalization of Alkoxy-group Organic Letters, - (год публикации - 2024)
3. Сергеев П.Г., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Реакции циклизации циклопропановых производных с сопряженными карбо- и гетеросистемами Успехи химии, - (год публикации - 2024)
4. Борисов Д.Д., Новиков Р.А., Томилов Ю.В. Химические трансформации ацетиленов в реакциях с 1,2-цвиттер-ионными Ga-комплексами донорно-акцепторных циклопропанов или алкенов Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск, 2023., Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 26–30 июня 2023 г., с. 60. (год публикации - 2023)
5. Новиков Р.А., Томилов Ю.В Трансформации малых циклов, управляемые соединениями галлия Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии». Санкт-Петербург. 3–6 июля 2023 г. Сборник тезисов. — СПб.: изд-во ВВМ, 2023. — 233 с., Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии», Санкт-Петербург, 3–6 июля 2023 г., с. 30. (год публикации - 2023)