Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Цель проекта — разработка нового эффективного инструмента создания карбоциклических соединений и новых ингибиторов андрогеновых рецепторов на основе процессов двойной C–H и C–C активации алкинов в реакциях Д–А циклопропанов и алкилиденмалонатов в присутствии солей галлия. Данная стратегия позволяет фактически на основе алифатических соединений создавать полициклические структуры, образование которых может регулироваться «тонкими эффектами» промежуточно генерируемых винильных карбокатионов. Уникальную роль в этих процессах играют соединения галлия. Одним из фундаментальных направлений является обнаруженная нами двойная C–H активация интернальных алкинов под действием галлиевых 1,2-цвиттер-ионных комплексов, образующихся из донорно-акцепторных циклопропанов (ДАЦ) или акилиденмалонатов и GaCl3. Для успешной реализации проекта, прежде всего, был получен ряд известных и неописанных ранее интернальных ацетиленов, в том числе с дейтерированным фрагментом в молекуле, на основе которых предложена новая концепция синтеза замещенных норборнанов, определены границы применимости -C–H активации интернальных алкинов в реакциях с ДАЦ и метилиденмалонатами под действием GaCl3. В течение первогой года мы детально исследовали этот необычный процесс и нашли пути его препаративного осуществления, а также выявили еще несколько необычных трансформаций, суть которых заключается в C–H активации углеводородных цепей алкинов под действием Ga-1,2-цвиттер-ионных комплексов. Была изучена большая серия различных активированных циклопропановых субстратов, метилиденмалонатов и различных замещенных алкинов. Также разрабатывается каталитический вариант этих процессов. Образование замещенных норборнанов является сложным и нетривиальным процессом. На первом этапе 1,2-цвиттер-ионный галлиевый комплекс при взаимодействии с избытком GaCl3 претерпевает трансформацию в более сложный комплекс, содержащий анион GaCl4−. Этот комплекс присоединяется к тройной связи ацетилена с образованием интермедиата, в котором винильный карбокатион стабилизируется GaCl4−. На этом этапе происходит первая -C(sp3)–H активация алкильного фрагмента ацетилена с образованием нового интермедиата. Далее происходит второй акт -C–H активации с участием малонатного фрагмента. В ряде случаев при хроматографической очистке реакционных смесей были выделены соединения, являющиеся результатом атаки карбокатиона по ароматическому фрагменту Важной частью проводимых исследований является направленная модификация полученных соединений и, прежде всего, с целью введения фрагментов, способных придать им биологическую направленность, например были получены производные барбитуратов, различные производные по сложноэфирной группе, а также флуоресцентно меченые коньюгаты на основе метилпирофеофорбида-а. Перспективным направлением является разработка других процессов двойной C–H активации алифатических инертных CH2-групп. В литературе не известно никаких аналогов подобных процессов. На начальном этапе внимание было сосредоточено на более понятных реакциях ДАЦ с ацетиленами, при этом управление направлениями процессов осуществлялось как с помощью варьирования заместителей в ацетиленах, так и использованием различных солей галлия со слабокоординирующимися анионами, такими как SbF6–, BFAr4–. Так, разветвленные алифатические ацетилены, содержащие альфа- и гамма-CH2 группы в обоих частях ацетиленового фрагмента, показали склонность к вовлечению в циклизацию обоих CH2-групп, но при этом в каждой из них участвует лишь по одной C–H связи, приводя к образованию замещенных бицикло[3.3.0]октан-3,3-дикарбоксилатов. Для 1-пропил-2-этилокт-4-ина наблюдается образование продукта двойной гамма-C–H/бета-C–H функционализации, причем данный продукт тоже имеет в своем составе норборнановый скелет, но образующийся после карбокатионной перегруппировки. Принципиально возможным является селективное переключение двойной CH2-активации в более далекое дельта-положение, которое осуществляется в случае метильного заместителя с одной стороны ацетиленового фрагмента, а также при замене всех генерирующихся в ходе процесса GaCl4-анионов на SbF6-анионы. Продуктами данного превращения также являются производные бицикло[3.3.0]октана. Еще одним важным направлением исследований являлось изучение родственных процессов, протекающих с монофункционализацией CH2-групп алкильной цепочки. Данный процесс, приводящий к структуре с циклопента[a]тетралиновым скелетом, наблюдается в ходе взаимодействия ДАЦ с алкинами, также реализуется через стадию внедрения винилкарбокатионов в алкильную -C–H связь, но при строго контролируемом количестве соли галлия. Принципиально новым направлением разработок являются процессы многократной C–C активации/расщепления ДАЦ. В отличие от классического типа раскрытия 1,2-сигма-связи циклопропанового кольца, которое повсеместно применяется в органическом синтезе, данные процессы подразумевают разрыв нескольких C–C связей в ходе многостадийных каскадных процессов, что является неописанным в литературе направлением. Данная концепция подразумевает несколько типов разрыва простых С–С связей в ДАЦ, включая разрыв двух сигма-связей циклопропанового кольца и сигма-связи C–Ar. В результате исходный циклопропан формально расщепляется на два или три разных фрагмента, все из которых оказываются в составе конечного продукта, при этом никаких реакций фрагментации не протекает. В качестве первой основной синтетической реализации предлагаемой концепции нами были изучены реакции ДАЦ с различными замещенными арилацетиленами под действием безводного GaCl3, протекающих с удивительно высокой селективностью и получением двух различных инденовых полиненасыщенных соединений, соответствующих двойному или тройному расщеплению исходной молекулы ДАЦ. С механистической точки зрения эти процессы отчасти напоминают реакции метатезиса, только ионного типа и протекают через промежуточное образование двух различных циклобутеновых циклов, которые далее раскрываются под действием соединений галлия. Изучены также химические превращения стирилмалонатов в присутствии TiCl4. В результате, нами обнаружен первый пример димеризации β-стирилмалонатов, сопровождающийся элиминированием одной алкоксильной группы. Данный процесс открывает путь к замещенным триметил-4-гидрокси-[1,1´-бифенил]-3,3,5(2H)-трикарбоксилатам и мостиковым производным триметил-7-гидрокси-9,10-дигидро-5,9-метанобензо[8]аннулен-6,8,8(5H)-трикарбоксилатам. В ходе данного проекта разрабатываются подходы к синтезу пенталановых, норборнановых, инденовых, циклопентеновых и других типов структур, фрагменты которых встречаются в ряде биологически активных соединений. Для синтезированных соединений проводится их проверка на цитотоксичность с использованием человеческой клеточной линии HEK293. Соединения, обладающие наименьшей токсичностью, подвергаются тестированию на избранных мишенях, таких как андрогеновый рецептор (AR) и 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза CYP17A1, являющиеся ключевыми белками в андрогеновом сигнальном пути, влияющие на рост и пролиферацию клеток рака простаты. Разработка ингибиторов этих конкретных мишеней в настоящее время является основным направлением поиска новых агентов терапии рака предстательной железы. Коньюгаты на основе производных норборнанов и метилпирофеофорбида-а в качестве флуоресцирующего фрагмента в красном и ближнем ИК диапазонах использованы для селективного связывания с клеточными мембранами клеток человеческой раковой линии MCF-7.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
На основе взаимодействия Ga-1,2-цвиттер-ионных комплексов с алкинами разработан процесс двойной C–H функционализации с переключением селективности из гамма-положения, ведущего к формированию норборнанового скелета, в дельта-положение, которое приводит к замещенным бицикло[3.3.0]октанам. Для селективного получения данных продуктов и подавления побочных процессов требуется замена генерируемых в ходе процесса GaCl4-анионов на SbF6-анионы, обладающих более низкой нуклеофильностью. Расширен ряд используемых субстратов, в том числе на несимметрично замещенные ацетилены; использованы более широкие условия проведения реакций и протестированы другие соединения галлия, а также проведены попытки проведения процесса в трехкомпонентном варианте с вовлечением дополнительных субстратов. В дополнение к основному процессу двойной CH2-функционализации с формированием норборнанового скелета изучены родственные процессы, протекающие с монофункцио-нализацией C–H связей алкильной цепочки. В реакцию можно вводить субстраты с CH2R и CHR1R2 группами в гамма-положении, а также проводить функционализацию инертных метильных групп, для которых хорошо подходит более активный GaBr3. Протекающая моно-C–H функционализация генерируемыми винильными катионами сопровождается сложным синтетическим каскадом с аннелированием по ароматическому кольцу с образованием циклопента[a]тетралинов. Разработан подход к увеличению диастереоселективности процесса за счет использования стерически объемных направляющих групп в сложноэфирных группах и изучено влияния стерического фактора на диастереоселективность процесса. Наибольшую эффективность показал OCH(tBu)2. Логичным продолжением работ стало исследование химических свойств алленов в реакциях с Д-А циклопропанами в присутствии солей галлия(III). Для этого был синтезирован ряд алленов различного строения и изучены пути их взаимодействия с галлиевыми 1,2- и 1,3-цвиттер-ионными интермедиатами. На примере фенилсодержащих алленов показано, что первоначальная атака этих интермедиатов происходит по четвертичному атому С аллена с последующей атакой карбокатиона по ароматическому кольцу и/или изомеризацией. Отдельный интерес вызывает возможность реализации процессов C–H активации, однако для генерации винильного катиона необходимо, чтобы 1,2-цвиттер-ион атаковал концевой атом С аллена. После ряда оптимизаций была показана принципиальная возможность осуществления C–H-функционализации в гамма-положение алкильной цепи на примере реакции окта-1,2-диена с АЦДК в избытке GaCl3, которая привела к образованию замещенных циклопентена и бицикло[3.3.0]октана. Разработаны подходы для асимметрического проведения процессов C–H функционализации при взаимодействии Д-А-циклопропанов с алкинами. Данная задача представляется нетривиальной, поскольку этот класс процессов является новым и не имеет известных подходов. Первоначально предполагалось использовать хиральные IDPi-анионы (Benjamin List) к катионам Ga3+, что, в принципе, будет осуществляться в дальнейшем, но сейчас мы сконцентрировали усилия на другом подходе, базирующемся на использовании направляющих хиральных (–)-ментильных заместителей в сложноэфирных группах, которые легко вводятся в Д-А циклопропан. Стерический эффект заместителей, несомненно, влияет на эффективность процесса, в результате выход норборнанового аддукта составил 40%, но зато энантиомерное соотношение оказалось достаточно хорошим (8:1) для такой простой индукции хиральности, что демонстрирует фундаментальную эффективность данного подхода. Продолжаются эксперименты по модификации ряда перспективных норборнановых типов структур по сложноэфирным группам и подбору ароматических и алифатических заместителей, в том числе проводится ковалентное связывание с флуоресцентным фрагментом феофорбида а. Целевое применение изученных процессов в первую очередь необходимо для построения норборнанового кольца и исследования андрогеновых рецепторов. Для ряда синтезированных норборнановых производных начаты биологические эксперименты по проверке их на цитотоксичность с использованием человеческой клеточной линии HEK293 Важным результатом реализации данного проекта является открытие новой уникальной реакции, имеющей отношение к С–Н активации алкильного фрагмента. Мы обратили внимание на то, что взаимодействие стирилмалоната с бензальдегидом в присутствии EtAlCl2, который предварительно выдержали в гексане в присутствии воздуха (двое суток в сосуде с приоткрытой пробкой), приводит к неожиданному вовлечению в эту реакцию этилиденового фрагмента из алюминийорганического субстрата, результатом которого оказалось региоселективное образование замещенных дигидро-2H-пиран-3,3(4H)-дикарбоксилатов с транс-конфигурацией заместителей при С(5) и С(6). Исследование реакционной способности стирилмалоната с другими альдегидами и EtOAlCl2 в условиях, близких к оптимальным (CH2Cl2, 40 °C, 3 ч), показало, что в обнаруженную нами реакцию вступают как ароматические, так и алифатиченские альдегиды, причем с последними выходы конечных продуктов были заметно выше и достигали 80%. Хорошие результаты были получены и при использовании замещенных стирилмалонатов. Далее, мы исследовали возможность вовлечения в рассматриваемый процесс алкоксидов алюминия, полученных путем взаимодействия безводного AlCl3 в дихлорметане с одним эквивалентом сухого этанола, изопропанола и циклогексанола и показали, что данный подход также является весьма успешным. Хороший результат был получен при использовании iPrOAlCl2, полученного реакцией диспропорционирования (iPrO)3Al с AlCl3 в CH2Cl2 при мольном соотношении 1:2. Проведен ряд экспериментов с мечеными субстратами. Так, с помощью PhCH18O мы установили, что источником вхождения атома кислорода в молекулу пергидропирана является этоксильный фрагмент. Взаимодействие стирилмалоната с трет-бутилкарбальдегидом и CH3CD2OAlCl2 показало миграцию одного атома D в положение С(4) тетрагидропиранового цикла. Таким образом, мы впервые показали способность алкоксильного фрагмента в АОС являться поставщиком двухатомного синтона с образованием новых связей O–C и C–C в составе шестичленного цикла. Следующим шагом стало детальное изучение реакционной способности замещенных циклогептатриенов с 2-арилциклопропан-1,1-дикарбоксилатами (АЦДК) в условиях активации GaCl3, позволившая в зависимости от характера замещения в циклогептатриене эффективно осуществить различные реакции циклоприсоединения/аннелирования. Сам циклогептатриен и его метил- и фенилзамещенные неожиданным образом проявили себя в качестве доноров гидрид-иона, обусловливая ионное гидрирование АЦДК, точнее образующихся из них галлиевых 1,2-цвиттер-ионных комплексов. Так, взаимодействие их с 1,3,5-триметилциклогептатриеном приводит к образованию бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов, что является первым примером формального [6+2]-циклоприсоединения в ряду производных АЦДК. Циклизация 1,2,4,5-тетраметилциклогептатриена протекала иначе, приводя к замещенным бицикло[3.2.2]нона-2,8-диенам. Использование 1,2,3,4,5-пентаметилциклогептатриена также изменило реакционную способность триенового цикла и привело региоселективно к образованию замещенного 4-метилиденбицикло[3.2.1]окт-2-ена (выход 64%). В данном случае арильный заместитель и сложноэфирные группы разделяют четыре атома С, что свидетельствует о формировании нового трехчленного цикла и раскрытии его с разрывом соседней связи С–С. Реакции 1-(метоксикарбонил)циклогепта-2,4,6-триена с 1,2- и 1,3-цвиттер-ионами протекали с сужением цикла с образованием трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-енов или трицикло[5.3.0.02,4]дец-5-енов, содержащих аннелированные трехчленные циклы. Таким образом, взаимодействие АЦДК с циклогептатриенами в присутствии GaCl3 имеет принципиально разные направления, которые зависят как от природы заместителей, так и их количества и положения в цикле, что позволяет прогнозировать характер взаимодействия карбокатионных интермедиатов с циклическими полиенами.