Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В результате выполнения первого этапа проекта были разработаны высокоэффективные методы получения широкого ряда гетероциклических производных. В качестве основных приемов создания практически полезных N-содержащих гетероциклов были успешно применены два основных подхода: прямая функционализация С-Н связи в (гетеро)аренах и окислительные циклизации под действием соединений гипервалентного йода для конструирования новых азолоазиновых систем. В представленных исследованиях впервые были проведены реакции С–Н/С–Н сочетания [1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиразинов с имидазо[1,2-a]пиридинами в фотокаталитических условиях в присутствии гетерогенной окислительной системы O2 воздуха/наноразмерный TiO2/УФ облучение. Данные превращения протекают в мягких условиях с высокими выходами, а полученные производные представляют интерес для медицинской химии и материаловедения. В результате проведенных исследований был предложен метод С–Н/N–Н сочетания азинов и их активированных форм с аминами. Предложено несколько вариантов окислителей для проведения этих реакций: гетерофазная фотокаталитическая система (наноразмерный TiO2/УФ облучение), комплекс перманганата серебра (I) с пиридином, электрохимический способ. Были получены новые данные о механизме протекания окислительного алкиламинирования. Также были разработаны методы получения амино- и фосфорилированных производных акридина, основанные на прямой функционализации С-Н связи в условиях электросинтеза. Методы отличаются простотой, эффективностью, атомной экономностью. В качестве альтернативного подхода был разработан метод построения полициклических структур на основе фталазина путем окислительной внутримолекулярной циклизации гетероциклических гидразонов в присутствии соединений гипервалентного иода(III). Было показано, что последовательное построение полициклической структуры с использованием реакции циклизации в присутствии гипервалентного иода(III) является простым и удобным методом синтеза новых бис-(1,2,4-триазоло)фталазинов, перспективных для биоскрининга. Большинство полученных в работе соединений проявили биологическую активность для лечения и терапии нейродегенеративных заболеваний. Так, фосфорилированные дигидроакридины являются эффективными ингибиторами бутирилхолинэстеразы (БХЭ), а также способны блокировать самоагрегацию β-амилоида. Было установлено влияние строения фосфорсодержащего фрагмента, а также структуры акридиновой части молекулы, на ингибиторную активность. Кроме того, практически все производные 9,10-дигидроакридина обладают высокой радикал-связывающей активностью в ABTS - тесте и железо-восстанавливающей активностью в тесте FRAP сопоставимой или выше, чем для стандартного антиоксиданта Тролокса. Для фосфорсодержащих акридинов была проведена компьютерная оценка ряда характеристик ADMET и физико-химических свойств, в результате которой было установлено, что большинство соединений имеют высокие предсказанные значения всасывания в кишечнике, что делает возможным их пероральное введение. Более того, можно ожидать приемлемой активности в отношении ЦНС, учитывая достаточно высокую прогнозируемую проницаемость гематоэнцефалического барьера. Результаты биологических исследований позволяют рассматривать группу соединений – производных дигидроакридина с арилсодержащими заместителями у атома фосфора в качестве новых потенциальных мультифункциональных препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Было показано, что производные имидазо[1,2-a]пиридинов, акридина и хиноксалона способны вызывать активацию транскрипционного фактора Hsf1, активация которого вызывает транскрипцию генов белков теплового шока. В результате проведенного молекулярного докинга был установлен наиболее энергетически выгодный сайт связывания имидазо[1,2-a]пиридинов, акридинов и хиноксалонов на молекуле казеин киназы 2. Таким образом, синтезированные новые производные би(гетеро)арилов продемонстрировали способность вызывать активацию синтеза и накопление шаперона Hsp70 в нейрональных клетках человека. Подобное действие обусловлено, вероятно, их способностью связывать казеин киназу 2 и, препятствовать фосфорилированию транскрипционного фактора Hsf1. Кроме того, в рамках проекта были получены тетракоординированных борные соединения 4-пиримидинилнафтолов (PMNP) и производных 4-хиназолинилнафтолов (QZNP). Данные соединения представляют интерес в качестве люминесцентных материалов. В настоящее время исследуются фотолюминесцентные характеристики комплексов в растворе и твердом состоянии.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В результате выполнения второго этапа проекта были предложены новые высокоэффективные методы прямых С–Н/N–Н и С-Н/Р-Н сочетаний, позволяющие получить как известные фосфорилированные и алкиламино(гетеро)арены, так и труднодоступные ранее соединения. N,P-Содержащие гетероарены были синтезированы с использованием окислительных методов, включая электросинтетический подход. Были получены новые данные о механизме представленных превращений, обнаружено, что в некоторых случаях реакции проходят по радикальному механизму, рассмотрены вероятные механизмы реакций, показана возможность их осуществления в присутствии каталитических количеств AgI, выделены и охарактеризованы интермедиаты реакций. В области создания новых люминесцентных материалов были получены тетракоординированные борсодержащие комплексы но основе N,O-лигандов. В результате исследования оксазабориновых комплексов была обнаружена их хорошая фото- и химическая стабильность, что делает их пригодными в качестве флуоресцентного контрастного биомаркера с неинвазивной длиной волны (413–514 нм). Кроме этого, был предложен метод получения новых 1,2,4-триазинзамещенных производных BODIPY на основе реакций функцинализации С-Н связи в гетероаренах. Данный подход позволяет избежать дополнительного катализа металлами и предфункционализации молекулы субстрата легкоуходящими группами. Полученные люминесцентные производные могут быть успешно использованы в различных областях медицины и техники. Одним из основных синтетических подходов, используемых для реализации проекта, является метод последовательного построения полициклических структур с использованием реакции внутримолекулярной окислительной циклизации в присутствии соединений гипервалентного иода(III). Предложенный подход является удобным методом синтеза с хорошими выходами новых бис-(1,2,4-триазоло)пиримидинов, фталазинов и хиноксалинов, перспективных для биоскрининга. В результате проведенной работы были синтезированы неописанные ранее несимметричные 1,1'-дизамещенные азинилферроцены, а также энантиомерно обогащенные металлоценовые лиганды. Было показано, что включение гетероциклического фрагмента обусловливает региоселективность как ацетилирования, так и реакции Мак-Мурри, и препятствует протеканию пинаколиновой перегруппировки. Предварительные данные биологических испытаний свидетельствуют о высокой эффективности 1,1'-дизамещенных металлоценов при ингибировании холинэстераз, об их выраженном антиоксидантном действии и способности блокировать самоагрегацию β-амилоида. Полученные соединения представляют интерес в качестве мультитаргетных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Проведено углубленное исследование и анализ биологической активности новых фосфорилированных производных, аминопроизводных акридина и дигидроакридина с использованием численных методов анализа. Все экспериментальные результаты (отношения структура-активность) подтверждены молекулярным докингом, квантово-химическими расчетами и методами молекулярной динамики. В результате квантово-химических расчетов предложен двухстадийный механизм антиоксидантного действия дигидроакридинов, согласующийся со способом синтеза акридинов из дигидроакридинов путем их электрохимического окисления с двухэлектронным переносом и c отсутствием активности у дигидропроизводных акридинов в тестах АБТС и FRAP. В свою очередь, исследование эстеразного профиля новых аминопроизводных акридина показало умеренное ингибирование БХЭ морфолиновым и пиразольным производными акридина. Было обнаружено, что N-метил-пиперазиновое производное проявляет довольно высокую ингибирующую активность в отношении БХЭ и в перспективе может быть использовано для последующих химических модификаций с целью создания на его основе нового ряда соединений, обладающих когнитивно-стимулирующим эффектом наряду с антиоксидантными свойствами. Была проведена оценки селективности токсического действия 1,2,4-триазолоазинов в отношении раковых клеток, и оценена их способность влиять на пролиферацию опухолевых линий различного генеза. Для анализа были использованы клеточные линии рака молочной железы человека MCF7, колоректального рака человека DLD-1, клетки немелкоклеточного рака легких человека A549 и дермальные фибробласты кожи век человека DF-2. Следует отметить, что для некоторых соединений триазолохиноксалинов удалось достичь уровня цитотоксичности, сравнимого с известными противораковыми препаратами (цисплатином и доксорубицином). Таким образом, полученные в результате выполнения этапа проекта результаты могут быть использованы для создания новых материалов и синтетически доступных, эффективных моделей лекарственных препаратов.