КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-13-00275
НазваниеПоиск новых систем и граничных условий для спонтанной генерации хиральности
РуководительГриднев Илья Дмитриевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2022 г. - 2024 г. |
Конкурс№68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-102 - Синтез, строение и реакционная способность металло- и элементоорганических соединений
Ключевые словахиральность, асимметрический синтез, абсолютный асимметрический синтез, спонтанная потеря хиральности, квантово-химические расчеты, предсказание каталитической активности, алкилирование альдегидов и кетонов, восстановление кетонов, кинетические измерения, механизм реакции, симулирование экспериментальной кинетики, ЯМР спектроскопия
Код ГРНТИ31.21.18
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Общеизвестно, что жизнь на Земле хиральна. Все без исключения живые организмы содержат исключительно L-аминокислоты и D-сахара. Важнейшим следствием этого факта является необходимость использовать в качестве лекарств исключительно хиральные соединения. Известны многочисленные примеры неактивности и (или) смертельной опасности энантиомеров хиральных лекарств.
Это означает, что синтетическая химия должна искать наиболее эффективные методы производства чистых энантиомеров. В настоящее время известно два способа достижения этой цели: разделение энантиомеров с помощью физико-химических методов (чаще всего препаративная жидкостная хроматография) и асимметрический синтез. При этом ясно, что асимметрический синтез является более эффективной и перспективной технологией (хотя бы потому, что не происходит потери половины продукта). Использование хиральных катализаторов в асимметрических каталитических реакциях позволяет свести к минимуму количество хиральных соединений, необходимых для производства гораздо более значительных количеств оптически чистых продуктов. В связи с этим, неудивительно, что за последние 10 лет Нобелевская премия по Химии дважды присуждалась за исследования в области асимметрического катализа - в 2010 году за металлокомплексный асимметрический катализ и в 2021 году - за развитие органокаталитического асимметрического катализа.
В 1995 году появилось первое сообщение об автоамплифицирующей реакции Соаи[1]. Суть этого открытия состоит в следующем.
1. Реакция алкилирования 5-пиримидилкарбальдегидов диизопропилцинком в присутствии хиральных аминоспиртов приводит к соответствующим продуктам с высокими оптическими выходами [2] (схема 1 в Приложении). Продукт реакции при этом также является аминоспиртом (далее "каталитическая реакция, КР").
2. При использовании в качестве катализатора продукта реакции, собственная хиральность катализатора многократно увеличивалась - энантиомерный избыток мог возрастать, например, с 2 до 70-90% ее [3] (схема 2 в Приложении). Такое явление ранее не наблюдалось и было названо автоамплификацией хиральности (далее "автокаталитическая амплифицирующая реакция, ААКР").
3. В присутствии минимальных количеств хиральных инициаторов (веществ, не являющихся в прямом смысле катализаторами, например, нерастворимых хиральных кристаллов кварца [4], схема 3 в Приложении) происходит спонтанная генерация хиральности, причем знак хиральности образующегося продукта строго соответствует знаку хиральности хирального инициатора - противоположные энантиомеры инициатора приводят к образованию противоположных энантиомеров продукта (далее "индуцированная генерация хиральности, ИГХ").
4. Проведение реакции без катализатора (или иных хиральных добавок) приводило к спонтанному возникновению хиральности случайного знака [5, 6] (R или S, схема 4 в Приложении) - уникальному явлению, известному до сих пор лишь для специфических субстратов и условий применимости реакции Соаи (далее - "спонтанная генерация хиральности, СГХ).
Таким образом, когда речь идет о "реакции Соаи" на самом деле подразумевается совокупность перечисленных выше четырех различных явлений.
Достижение детального понимания механизмов всех этих четырех явлений, сходства и различия между ними означало бы с одной стороны, "демонстрацию принципа" для понимания путей спонтанного возникновения хиральной жизни на нашей планете, а с другой - открывало бы перспективы для "абсолютного асимметрического синтеза" [7] - производства оптически чистых соединений в отсутствии каких-либо хиральных добавок.
Исследования, проведенные в последние 20 лет во всем мире показали, что только очень ограниченное число субстратов и реагентов способны демонстрировать амплификацию хиральности или спонтанно генерировать хиральность в ахиральной системе. Так, только диизопропилцинк может быть использован в качестве алкилирующего реагента. Структура использующегося альдегида также до самого последнего времени была ограничена специально замещенными пиримидилальдегидами (схема 5 в Приложении). Таким образом, реакция Соаи представлялась совершенно исключительным явлением, требующим взаимодействия сразу нескольких структурных факторов для реализации ААКР, ИГХ и СГХ.
В 2020 году были опубликованы новые результаты [8], показывающие способность не только замещенных пиримидилальдегидов, но и структурно сходных пиридилальдегидов демонстрировать ААКР (Схема 6 в Приложении).
.
Это сообщение позволяет надеяться, что возможны и другие структурные модификации реагентов реакции Соаи, которые будут приводить к амплификации и спонтанной генерации хиральности. Для того, чтобы обнаружить подобные субстраты и реагенты, необходимо:
1. Досконально изучить механизм всех четырех явлений, составляющих "реакцию Соаи" (см. выше).
2. Проводить активный скрининг среди перспективных соединений и реакций для поиска новых примеров ААКР и СГХ.
Обнаружение новых примеров ААКР и СГХ является целью настоящего проекта. Подобные исследования актуальны в связи с необходимостью развития методологии синтеза хиральных соединений. Кроме того, они являются новыми и оригинальными, так как до сих пор целенаправленный поиск систем, способных демонстрировать спонтанную генерацию хиральности, никем не проводился.
[1] Soai, K.; Shibata, T.; Morioka, H.; Shoji, K. Nature 1995, 378, 767.
[2] Soai, K.; Hayase, T.; Shimada, C.; Isobe, K. Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 789.
[3] Soai; K.; Kawasaki, T.; Matsumoto; A. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3643.
[4] Soai, K.; Osanai, S.; Kadowaki, K.; Yonekubo, S.; Shibata, T.; Sato, I. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 11235.
[5] Soai, K.; Shibata, T.; Kowata, Y. JP-Kokai 9-268179, 1997.
[6] Gridnev, I. D.; Serafimov, J. M.; Quiney, H.; Brown, J. M. Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 3811.
[7] K. Mislow. Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 849.
[8] Athavale, S. V.; Simon, A.; Houk, K. N.; Denmark, S. E. Nature Chemistry 2020, 2, 412.
Ожидаемые результаты
1. Механизм КР.
Несмотря на значительное количество работ, посвященных химическому механизму ААКР, каталитическое алкилирование специфических субстратов реакции Соаи (КР) практически не исследовалось. Тем не менее, результаты подобных исследований критично важны для понимания строгой специфичности диизопропилцинка для наблюдения ААКР. Так, диэтилцинк успешно применяется для этилирования альдегидов самого разнообразного строения. В то же время, алкилирование пиримидилальдегидов (специфичных субстратов реакции Соаи) диэтилцинком крайне малоэффективно. И наоборот: попытки использовать диизопропилцинк в реакции алкилирования обычных субстратов были безуспешными. Установление причин такой контрастной реакционной способности сходных по строению цинкорганических реагентов приведет к пониманию специфических структурных требований для наблюдения ААКР и СГХ.
2. Механизм ААКР.
Недостаток физико-химических данных и значительные противоречия в имеющихся данных не позволяют в настоящее время однозначно сформулировать механизм ААКР. Надежное установление механизма автоамплифицирующей реакции будет значимым результатом на пути к расширению круга субстратов, способных демонстрировать автоамплификацию хиральности, и пониманию закономерностей спонтанной генерации хиральности.
3. Закономерности СГХ и определение граничных условий этого явления.
Спонтанная генерация хиральности является по своей сути статистическим явлением, что до сих пор останавливало его исследование. Использование больших массивов экспериментальных и расчетных данных с последующей их статистической обработкой позволит определить граничные условия, необходимые для реализации СГХ, таким образом открыв дорогу для поиска новых систем, способных генерировать хиральность.
4. Новые примеры автоамплифицирующих реакций.
Это самый желаемый и востребованный результат, который авторы надеются получить в результате реализации данного проекта. Он продемонстрировал бы возможность создания новых химических систем, производящих оптически активные соединения из нехиральных предшественников и способствовал бы развитию теории хиральной жизни.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Используя наработанные субстраты для реакции Соаи, были подобраны условия для кинетических измерений методом спектроскопии ЯМР. Особенности метода, а также значительная скорость реакции заставляют использовать образцы с содержанием исходного альдегида порядка 3 мг на образец. Мониторинг ведется с помощью регистрации спектров ЯМР 1Н каждые 80-90 секунд. Накопление кинетических данных продолжается.
Используя накопленные данные, был проведен формальный кинетический анализ и получены уравнения, в явном виде описывающие кинетику накопления продукта и кинетику накопления энантиомерного избытка в случае тетрамерного катализатора.
Решение этих уравнений показало, что, если использовать в них значения термодинамических параметров, ранее полученных в ходе DFT расчетов, то можно воспроизвести обратную аррениусовскую зависимость для констант скорости каталитической реакции Соаи.
Одним из способов генерации хиральности в реакции Соаи является использование хиральных инициаторов различной природы. Несмотря на то, что описано большое количество таких реакций, механизм этого процесса исследовался крайне редко.
В то же время, способность выступать в качестве хирального инициатора означает значительную стереоспецифичность катализируемой им реакции. Следовательно, компьютерный поиск путей образования хиральных продуктов в таких реакциях должен привести к более глубокому пониманию процесса спонтанной генерации хиральности.
Мы исследовали реакцию пиримидинкарбальдегида 1 с диизопропилцинком в присутствии 1- и 2-аза[6]гелиценов 2 и 3 в качестве хиральных инициаторов (cхема 1). Известно, что, обладая одинаковым знаком хиральности спирального типа, соединения 2 и 3 индуцируют образование продуктов 4 с противоположной центральной хиральностью.
Схема 1 – Экспериментальные результаты по конфигурации хирального центра в молекуле продукта алкилирования субстрата реакции Соаи 1 в присутствии хиральных инициаторов 2 и 3.
Расчеты показали, что в случае 1-аза[6]гелицена 2 возможна хелатная координация карбонильной группы субстрата 1 за счет дисперсионных взаимодействий С=О…Н-С и О=С-Н…N В результате был найден тримолекулярный ассоциат 5 и соответствующее переходное состояние TS1(S) (рис. 1).
Рисунок 1 – Оптимизированные структуры и межатомные расстояния (Å) аддукта 5 и образующегося из него переходного состояния TS1(S), приводящего к образованию S-продукта алкилирования.
Свободная энергия активации, рассчитанная для этой реакции, составляет 23.3 ккал/моль, что на 3.0 ккал/моль ниже свободной энергии активации некатализируемой реакции и на 6.3 ккал/моль выше автокаталитической реакции. Таким образом, TS1(S) удовлетворяет требованиям для переходного состояния хирально индуцируемой реакции.
Сначала мы полагали, что противоположная конфигурация хирального центра в молекуле продукта 4, наблюдающаяся при использовании 2-аза[6]гелицена 3 в качестве инициатора, могла быть спровоцирована координацией альдегида, сходной с таковой, описанной выше для 1-аза[6]гелицена 2, потому что в этом случае другая прохиральная плоскость альдегида будет оставаться открытой для атаки диизопропилцинка.
Однако предварительные расчеты показали, что в этом случае подобная координация невозможна, так как она должна приводить к столкновению алкинильной группы с нижней частью гелиценовой спирали. Это заставило нас искать другие пути продуктивной координации альдегида.
Это привело к обнаружению трехмолекулярного ассоциата 6, в котором координация диизопропилцинка по атому азота молекулы 2-аза[6]гелицена 3 и дисперсионные взаимодействия C–H⋯O и C–H⋯Zn приводят к образованию хелатного цикла (рис. 2).
Интересно отметить, что на первый взгляд обе прохиральные плоскости аддукта 6 примерно одинаково предрасположены к осуществлению переноса алкильной группы. Тем не менее, расчеты показывают, что TS2(R) стабильнее, чем TS2(S) на 2.3 ккал/моль, так как образование последнего требует более сильных деформаций ассоциата 6 для осуществления алкилирования (рис.2).
Результаты, полученные для двух инициаторов 2 и 3, можно обобщить, используя рисунок 3. Действительно, чтобы убедительно объяснить наблюдающиеся экспериментальные данные, недостаточно найти соответствующие низкоэнергетические пути реакций. Нужно еще понять, почему такие же пути не реализуются в случае другого инициатора.
Рисунок 2 – Оптимизированные структуры и межатомные расстояния (Å) аддукта 6 и образующихся из него переходных состояний TS2(R) и TS2(S).
Как уже отмечалось выше, образование стабильного аддукта 5 возможно благодаря тому, что координированный альдегид расположен практически параллельно нижней части спирали гелицена. Образование 7 невозможно, потому что геометрия хирального цикла требует, чтобы альдегид 1 был координирован под углом, чему нижняя часть спирали гелицена активно препятствует (рис. 3, вверху).
Геометрия шестичленного координационного цикла в 6 такова, что обе изопропильные группы избегают близких контактов с нижней частью спирали гелицена, что, в свою очередь, невозможно в случае 9.
Таким образом, нам удалось воспроизвести in silico экспериментальные данные о противоположных знаках центральной хиральности в продуктах реакции Соаи, инициированной хиральными аза[6]гелиценами 2 и 3 с одинаковым знаком спиральной хиральности, различающимися положением атома азота в цикле.
Рисунок 3 – Объяснение различных реакционных путей для 1- и 2-аза[6]гелиценов 2 и 3, имеющих одинаковый знак спиральной хиральности.
С целью расширения круга субстратов, способных демонстрировать автоамплификацию, мы вовлекли в работу производные 1,2,3-триазола, большой интерес к которым вызван их высокими синтетическими возможностями и фармакологической активностью.
Интерес к изучению 1,2,3-триазолкарбальдегидов, как возможных субстратов реакции Соаи, обусловлен их структурными особенностями – расположением атомов азота и карбонильной группы в 1,4 – положении и возможностью введения в молекулу объемных групп:
Мы синтезировали достаточные количества 1,2,3-триазолкарбальдегидов (R=Ph, Bn) и приступили к изучению их реакционной способности по отношению к алкильным производным цинка и другим металлорганическим соединениям.
Публикации
1. Зонов Р.В., Гриднев И.Д. London Disperse Interactions Assist Chiral Induction in the Soai Autoamplifying Reaction Provoked by 1- and 2-Aza[6]helicenes Catalysts, 8(12) 859 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/catal12080859
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Подробно исследована кинетика некаталитической реакции Соаи. Измерено порядка пятнадцати кинетических кривых для различных соотношений диизопропилцинк-альдегид, из которых были получены эффективные константы скорости при комнатной температуре. Анализ этих результатов позволил сделать вывод, что реакция имеет третий порядок по цинку. Результаты квантовохимических расчетов показывают, что это необычное явление объясняется особенностями координации диизопропилцинка по молекуле альдегида, в которой ключевую роль играет тройная связь и триметилсилильная группа. Стоит отметить, что, несмотря на многолетний интерес к механизму реакции Соаи, таких подробных кинетических исследований пока не проводилось. На третьем году реализации проекта будут выполнены сходные кинетические измерения для автокаталитической амплифицирующей реакции Соаи.
Исследована реакция диизопропилцинка c тремя альдегидами ряда 1,2,3-триазола. Обнаружено, что в зависимомти от структуры реагентов и условий реакции могут наблюдаться спонтанная генерация хиральности, амплификация хиральнности, диссипация хиральности, а также сохранение исходной хиральности. Квантово-химические расчеты показали, что многообразие наблюдаемых явлений может объясняться участием в реакции в качестве катализаторов различнных олигомеров автокатализатора. Так, катализ мономером способен приводить к амплификации хиральности за счет "резервуар-эффекта". В то же время, катализ димерными катализаторами приводит к сохранению исходной хиральности, тогда как в случае катализатора - тетрамера ожидается диссипация хиральности.
Произведены предварительные эксперименты по изучению взаимопревращений различных алкоголятов - первичных продуктов реакции триазольных альдегидов с диизопропилцинком.
Обнаружено, что дициклопентилцинк легко восстанавливает альдегиды до первичных спиртов. Реакция с кетонами эффективна только с некоторыми гетероциклическими кетонами. Реакция протекает через шестичленное переходное состояние, что подтверждено квантово-химическими расчетами. Использование хирального катализатора, а именно (–)-(1R,2S)-эфедрина, приводит к энантиоселективному восстановлению 3-ацетилпиридинов. Асимметричный амплифицирующий автокатализ происходит при восстановлении 3-ацетилпиридина, катализируемого его оптически активным продуктом (S)-1-(пиридин-3-ил)этанолом.
Публикации
1. Михаилов О. А., Сайгитбаталова Е. Ш., Латыпова Л. З., Курбангалиева А. Р., Гриднев И. Д. Reaction of Triazolic Aldehydes with Diisopropyl Zinc: Chirality Dissipation versus Amplification Symmetry, том 15, выпуск 7, номер статьи 1382 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/sym15071382
2. Сайгитбаталова Е. Ш., Латыпова Л. З., Загидуллин А. А., Курбангалиева А. Р., Гриднев И. Д. The Reduction of Carbonyl Compounds with Dicyclopentylzinc: A New Example of Asymmetric Amplifying Autocatalysis International Journal of Molecular Science, том 24, выпуск 23, номер статьи 17048 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ijms242317048