Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Органические пероксиды составляют основу большого числа лекарственных препаратов, обладающих широким спектром биологической активности. Известно, что введение гетероатомных заместителей в пероксикарбоциклы повышает их противоопухолевую, противовирусную и антибактериальную активности. Полезные свойства органических пероксидов обусловлены природой, строением и количеством функциональных групп, содержащихся в их молекулах. В рамках представленного проекта за отчетный пероиод выполнена программы исследований по разработке каталитических методов синтеза стабильных циклических азотсодержащими пероксидов. В основу решения поставленной задачи была положена 1) катализируемая соединениями лантанидов реакция рециклизации пентаоксаспироалканов нуклеофильными агентами, такими как адамантиламин, аминохинолины; 2) катализируемая нитратом самария трехкомпонентная гетероциклизация 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклоалканами) с глутаровым альдегидом и первичными аминами; 3) катализируемая солями лантанидов реакция рециклизации 1,3,5-триазинанов с бис-гидропероксидами. За отчетный период нами были получены следующие наиболее значимые результаты: - Синтезированы новые 7′-адамантил(аминохинолин)спиро{адамантан-[2,3′]-(1′,2′,4′,5′,7′-тетраоксазоканов)} реакцией рециклизации спиро{адамантан-[2,3’]-(1′,2′,4′,5′,7′-пентаоксакана)} с адамантиламином, 5-,6-,8-аминохинолинами с участием катализатора Sm(NO3)3·6H2O. В структуре полученных соединений присутствуют спиро-Ad и азотсодержащий пероксидный -N-CH2-O-O-фрагменты, определяющие высокую цитотоксическую активность. - Разработан новый метод синтеза мостиковых тетраоксазаспиробициклоалканов мультикомпонентной реакцией первичных ариламинов с 1,1'-пероксибис(1-гидропероксициклоалканами) и пентан-1,5-диалем с участием нитрата самария в качестве катализатора. Благодаря мультикомпонентной стратегии азотсодержащие циклические пероксидные соединения стали легко синтезируемыми и более доступными, существенно расширено их структурное разнообразие. - Установлено, что в растворе дейтерированного хлороформа и в кристаллической фазе новый класс бициклических азаопероксидов находится в смеси конформеров, а именно: кресло-ванна-кресло и твист-кресло-кресло, что обусловлено высокими барьерами инверсии гетероцикла. - Разработан эффективный метод синтеза N-арил-1,2,4-диоксазолидинов, N-арил-тетраоксаспироалканов и N-арил-гексаоксадиспироалканов циклоаминометилированием ОН-кислот (перекиси водорода, гем-бисгидропероксидов и 1,1’-пероксибис(1-гидропероксициклоалканов) с помощью 1,3,5-триарил-1,3,5-триазинанов под действием лантанидных катализаторов. -Обнаружена высокая цитотоксическая активность бициклических азапероксидов в отношении опухолевых культур Jurkat, K562 и U937, а также нормальных фибробластов, показан биологический потенциал данных соединений в отношении индукции ферроптоза. - Установлена высокая цитотоксическая активность восьмичленных азадипероксидов в отношении опухолевых клеток Jurkat, K562, U937, а также условно нормальных Hek296 клеточных линий. Изучена цитотоксическая активность азадипероксидов, обработанных Fe(II), в отношении опухолевой культуры Jurkat, при этом показана способность этих соединений инициировать аутофагию в клетках. Сведения о методах синтеза указанных выше пероксидных соединений в одну препаративную стадию в литературе отсутствуют. Выполненное исследование по синтезу циклических гетероатомсодержащих пероксидов представляется перспективным, поскольку некоторые из синтезированных нами соединений являются аналогами известных пероксидов с высокой противоопухолевой активностью. Значимость результатов заключается в разработке новых каталитических превращений с получением ранее неописанных дипероксидов с N-содержащими заместителями, перспективных в качестве потенциальных предшественников средств профилактики и защиты организма от онкологических заболеваний.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Наличие в мировой литературе публикаций, касающихся широкого спектра биологической активности циклических пероксидов, инициируют проведение исследований в этой области химии, что способствует разработке методов синтеза новых классов циклических гетеропероксидов, биологическому скринингу полученных соединений, из которых наиболее активные могут представлять интерес в качестве основы перспективных лекарственных препаратов. Следует отметить, что одной из особенностей циклических систем с пероксидной группой является сложность выработки к ним резистентности клеток. Следовательно, применение органических пероксидов может привести к появлению противоопухолевых соединений с новым механизмом действия, основанным на увеличении отклонения от оксидоредукционного равновесия в раковой клетке за счет использования экзогенных, а не эндогенных пероксидов. С этой точки зрения, разработка методов синтеза новых пероксикарбоциклов с гетероатомсодержащими заместителями с использованием доступных исходных реагентов может сыграть важную роль в создании технологии получения перспективных противораковых препаратов. Развитие эффективных способов получения новых гетероциклоди(три)пероксидов способствует активному поиску новых типов азапероксидов, обладающих высокой противоопухолевой активностью. В настоящее время много внимания уделяется исследованию устойчивости, реакционной способности, фармакокинетики и механизма действия биологически активных перекисей, а также синтезу новых производных. В рамках представленного проекта за отчетный период выполнена программа исследований по разработке каталитических методов синтеза стабильных разнообразных моно- и бициклических азотсодержащими пероксидов, содержащих в своей структуре фармакоформные группы (аминопурины, нуклеозиды, аминокислоты, терпены, аминохинолины). В основу этого метода положена 1) катализируемая соединениями лантанидов реакция рециклизации оксадипероксидов и азапероксидов с аминокислотами и триарил-1,3,5-триазинанами, 2) двухкомпонентная реакция гетероциклизации терпен-бис-гидропероксидов с N,N-бис(метоксиметил)-производными аминопуринов и нуклеозидов в присутствии EuCl3/γ-Al2O3 в качестве катализатора, 2) катализируемая нитратом самария трехкомпонентная гетероциклизация гем-бисгидропероксидов с диальдегидами и аминохинолинами и a,w-алкандиолами. За отчетный период нами были получены следующие наиболее значимые результаты: - Синтезирован новый тип азапероксидов, а именно 33-(1H-индол-3-ил)-2-(7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекан-10-ил)пропановой кислоты), обладающий высокой цитотоксической активностью реакцией рециклизации 7,8,10,12,13-пентаокса[5.7]тридекан с триптофаном под действием Sm(NO3)3.6H2O. Данный азадипероксид обладает высокой цитотоксической активностью в отношении ряда суспензионных опухолевых культур гематологического происхождения, превосходит цитотоксическое действие артемизинина более чем в 90 раз и является эффективным индуктором апоптоза в р53-дефицитной линии Jurkat, а также оказывает цитостатическое действие на раковые клетки путем снижения клеточных популяций во всех фазах клеточного цикла. Таким образом, данное соединение представляет значительный интерес в качестве перспективного противоопухолевого препарата. - Разработан эффективный метод синтеза новых спиросочлененных аза-дипероксидов терпенового ряда с аминопуриновыми и нуклеозидными фармакоформными фрагментами гетероциклизацией терпен-бис-гидропероксидов с N,N-бис(метоксиметил)-производными аминопуринов и нуклеозидов в присутствии EuCl3/γ-Al2O3 в качестве катализатора. Было обнаружено наличие многокомпонентного равновесия между конформациями с различным пространственным расположением пероксидного кольца для синтезированных соединений, а также предложены критерии соотнесения сигналов ЯМР для систем спиросочлененных терпеновых азадипероксидов. Установлено, что в растворе дейтерированного хлороформа новый класс азапероксидов находится в смеси конформеров, а именно: кресло-кресло и ванна-кресло, что обусловлено высокими барьерами инверсии гетероцикла. - Разработан универсальный метод синтеза новых спиро-тетраоксепандиаминов и тетраоксазаспиробициклоалканов реакцией первичных аминохинолинов с гем-дигидропероксидами и α,ω-диальдегидами с участием лантанидных катализаторов. Разработанный метод существенно расширяет структурное разнообразие азотсодержащих циклических дипероксидных соединений и, в большинстве случаев, позволяет синтезировать эти соединения более высокими выходами (до 95%) и с более высокой селективностью. - Показано, что N-арилазапероксиды при взаимодействии с 1,3,5-триарил-1,3,5-триазинананами и в присутствии катализатора Sm(NO3)3 . 6H2O превращаются в N-арилзамещенные циклические аза-ди- и три-пероксиды различной структуры с высокими выходами. Выполненное исследование по синтезу циклических гетероатомсодержащих пероксидов представляется перспективным, поскольку некоторые из синтезированных нами соединений проявляют цитотоксическую активность, превосходящую цитотоксическое действие артемизинина более чем в 90 раз. Значимость результатов заключается в разработке новых каталитических превращений с получением ранее неописанных пероксидов с N-содержащими заместителями, перспективных в качестве потенциальных предшественников средств профилактики и защиты организма от онкологических заболеваний.