КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

НазваниеТрикарбонильные комплексы технеция (I) с производными жирных кислот: синтез, структура, применение

РуководительМирославов Александр Евгеньевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ", Челябинская обл

КонкурсКонкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Аннотация
Технеций – искусственный радиоактивный химический элемент, изучение свойств и применение которого вызывает неподдельный интерес у исследователей и практиков. Это объясняется уникальным электронным строением атома технеция [Kr]4d5 5s2, обуславливающем его характеристики переходного элемента, обладающего широким рядом степеней окисления (с.о.) от +7 до -1. Специфические свойства поливалентного элемента, накладывающие отпечаток на его поведение в различных технологических процессах, привели к доскональному изучению химии технеция за рекордно короткий период [Попова Н.Н., Тананаев И.Г., Ровный С.И., Мясоедов Б.Ф. Технеций: поведение в процессах переработки облученного ядерного топлива и объектах окружающей среды // Успехи химии -2003.- Т.72, №2. -С. 115-136]. Однако до настоящего времени не исследована и требует дальнейшего развития фундаментальной радиохимии область химии соединений технеция, находящегося в экстремально неустойчивой с.о. +1. Классическим лигандом, стабилизирующим эту с.о. является моноксид углерода. Уникальным же практическим свойствам соединений упомянутого класса является их использование в составе бимолекул для диагностических процедур в ядерной медицине. Такие соединения меченые изотопом Тс-99m, который обладает исключительно удобными для визуализации ядерно-физическими характеристиками (T1/2 = 6.04 ч, энергией γ-квантов 143 кэВ). Так, коллективом исследователей – участников настоящего проекта впервые было показано, что радиофармпрепараты (РФП), содержащие Тс-99m в составе трикарбонильного комплекса, позволяют эффективно визуализировать метаболические процессы, протекающие в сердечной мышце, лучше по сравнению с известными РФП на основе I-123. Для введения метки Тс-99m в биомолекулы его необходимо превратить в форму удобную для связывания. Эти формы можно разделить на прекурсоры высоковалентного (TcO3+ TcO+ TcN2+) и низковалентного ([Tc(CO)3(H2O)3]+) технеция. Большинство работ, посвященных введению технецивой метки в биомолекулы касаются высоковалентного технеция (в с.о. +3, +5) [Rhenium - Coordination Chemistry and Nuclear Medical Applications // J. Braz. Chem. Soc., Vol. 17, No. 8, (2006) 1486-1500; Alberto, R., Schibli, R., Angst, D., Schubiger, P. A., Abram,U., Abram, S., and Kaden, T. A. Application of technetium and rhenium carbonyl chemistry to nuclear medicine // Trans. Met. Chem. 22 (1997) 597-601; Syhre, R., Seifert, S., Spies, H., Gupta, A., and Johannsen, B. Stability versus reactivity of "3+1" mixed-ligand technetium-99m complexes in vitro and in vivo // Eur. J. Nucl. Med. (1998), 793-796]. Такие работы отличаются низким процентом накопления препарата в сердечной мышце, что является существенным недостатком. Напротив, по нашему мнению, низковалентный технеций, стабилизированный в виде трикарбонильного комплекса, обладая малым по размеру координационным узлом, по сравнению с комплексами высоковалентного Тс, не окажет существенного поляризующего влияние на биомолекул, например, на нативные свойства жирных кислот. Классическим прекурсором одновалентного технеция для введения в биомолекулы является [Tc(CO)3(H2O)3]+, в которых три карбонильные группы прочно связаны с центральным атомом и замещению подвергаются только молекулы воды. Для исключения паразитного связывания с пептидами крови все три вакансии в координационной сфере технеция должны быть связаны в прочный комплекс. Для этого обычно используются тридентатные или комбинация моно- и бидентатного лигандов (перспективный «2+1» подход) удобный с синтетической точки зрения и позволяющий плавно и целенаправленно менять свойства технециевого биоконъюгата (например, липофильность) [Тюпина М.Ю., Мирославов А.Е., Сидоренко Г.В., Гуржий В.В., Сахоненкова А.П. «2+1» Трикарбонильные комплексы рения с N,N’-бидентантными лигандами и этилизоцианоацетатом: синтез, структура и свойства, Журнал Общей Химии, 2021, том 91, № 11, с. 1-11]. Цель работы по данному проекту состоит в поиске оптимальных условий внедрения трикарбонильного фрагмента в молекулы жирных кислот (С10 - С16) как наиболее перспективных биомолекул для диагностики метобализма миокарда упомянутым подходом, изучить фармакокинетику полученных биоконъюгатов на лабораторных животных (мыши, крысы) с последующей разработкой нового передового РФП. Новизна проекта состоит в том, что в качестве объектов исследования для радиоизотопного мечения мы предполагаем использовать линейные (С10 - С16) и разветвленные жирные кислоты, содержащие заместитель в β-положении. Для введения технециевой метки концевое ω-положение выбранных нами жирных кислот будет введена изоцианидная группа. Полученные ω-изоцианкарбоновые кислоты будут связаны с трикарбольными комплексами технеция и рения, содержащими бидентатные ароматические амины (2.2’-бипиридил, 1,10-фенантролин) в качестве блокатора 2-х координационных вакансий в координационной сфере металла. Синтезированные таким образом «2+1» трикарбонильные комплексы будут выделены и охарактеризованы методами элементного анализа, ИК и ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. Нами будет изучена устойчивость трикарбонильных биоконъюгатов к трансхелатированию с гистидином и в плазме крови. Для наиболее перспективных комплексов будут синтезированы аналоги, содержащие 99mTc(CO)3+ фрагмент. Комплексы с «горячим» технецием будут идентифицированы с помощью ВЭЖХ с использованием Tc и Re аналогов в качестве стандартов. Планируется также изучить биораспределение жирных кислот, содержащих метку Тс-99m в организме лабораторных животных методами прямой радиометрии и ОФЭКТ. В качестве основного ожидаемого результата проекта станет разработанный и испытанный РФП на основе низковалентного Тс-99m с высоким процент его накопления (>2% от введенной дозы на грамм ткани) в тканях миокарда. Данный препарат должен будет давать устойчивое изображение сердечной мышцы как минимум в течении 30 мин после введения.

Ожидаемые результаты
В качестве ожидаемых результатов выполнения проекта выступят новые фундаментальные данные о физико-химических свойствах трикарбонильных комплексов Tc (I), содержащих ароматические амины и ω-изоцианкарбоновые кислоты, полученные методом «2+1». Впервые будет разработана методика синтеза данных комплексов в условиях пригодных для возможного фармацевтического применения. Полученные соединения будут выделены и охарактеризованными новейшими методами анализа. На основании полученных фундаментальных данных будет разработана процедура введения метки технеция-99м в жирные кислоты. Из полученной серии биоконъюгатов будут выбраны перспективные препараты для изучения метаболических процессов в миокарде. Данные препараты будут устойчивы к транс-хелатированию с гистидином и в плазме крови. Будет изучено биораспределение наиболее перспективных комплексов в организме лабораторных животных, как методом прямой радиометрии, так и ОФЭКТ. Полученные результаты лягут в основу создания первого отечественного препарата медицинского технеция для диагностики инфаркта миокарда. Предполагаемые исследования будут опережать мировой уровень в связи с решением сложнейших задач стабилизации Тс в заданной низкой с.о. +1, получением, исследованием оригинальных технециевых меток и подходов к радионуклидному мечению в оригинальные биомолекулы. Полученные результаты имеют высочайшую целесообразность в социальной сфере так как они ориентированы на их применение в борьбе с сердечно-сосудочными заболеваниями (ССЗ). Сегодня ССЗ составляют 47,8 % всех смертей в Российской Федерации (>900 тыс. пациентов, включая мужчин, женщин и детей различного возраста в год), а в мире ежегодно от ССЗ погибает более 17,5 млн. больных. Важнейшим экономическим и социальным достижением настоящего проекта является разработка и возможное внедрение новых передовых РФП для диагностических процедур в лечении ССЗ в России. Это подтверждается данными ВОЗ, в которых указывается, что только за счет улучшения методов диагностики, в том числе, в области ядерной медицины, в России за 15 лет удастся спасти около 4 миллиона пациентов, страдающих от ССЗ (https://chekhovsc.ru/blog/statistika-serdechno-sosudistykh-zabolevanij-v-rossii). Важно также отметить, что в состав коллектива входят специалисты из различных организаций, имеющие различные компетенции: специалисты в области синтеза и характеризации комплексных соединений Тс, прикладные радиохимики, практикующие медики, специалисты в области ядерной медицины (ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика A. M. Гранова» Министерства здравоохранения РФ). Ведущие ученые – радиохимики представлены АО «Радиевым институтом им. В.Г. Хлопина», ПО «Маяк», ОТИ НИЯУ МИФИ и ИФХЭ РАН, являющимися основоположниками создания научного направления химии технеция в СССР и РФ.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Заявленный на 2022 год план работ полностью выполнен. Проведено детальное изучение литературы, посвященной координационной химии карбонильных комплексов технеция применительно к задачам ядерной медицины. С координационно-химической точки зрения рассмотрены работы по созданию радиофармпрепаратов на основе карбонильного ядра Tc(I). Подробно обсуждено координационное поведение ядра fac-Tc(CO)3: рассмотрены его кислотные свойства с точки зрения жесткости-мягкости по Льюису, кинетика и термодинамика комплексообразования с различными координационными группами, выявлены координационные предпочтения данного ядра, обсуждено взаимное влияние лигандов в координационной сфере fac-Tc(CO)3. Проведен сравнительный анализ возможных стратегий введения технециевой метки в биомолекулы “one-pot, prelabeling, postlabeling ”. Детально рассмотрены подходы “click-to-chelate and chelate-then-click”. Детально рассмотрены лиганды и комбинаций лигандов, используемых для введения фрагмента fac-Tc(CO)3 в различные биомолекулы. Рассмотрены типичные условия комплексообразования fac-Tc(CO)3 с этими лигандами, выходы и основные характеристики стабильности образующихся биоконъюгатов. Разработаны процедуры синтеза эфиров прямых и разветвленных жирных кислот (С11-С15), содержащих изоцианидную группу в ω-положении. Данные соединения выделены и охарактеризованы методами ИК и ЯМР спектроскопии. С использованием комплексов [ReCl(CO)5] и [TcBr(CO)5] в качестве исходных разработана процедура синтеза комплексов [M(CO)3(N^N)(MeOH)]ClO4. Данные соединения были охарактеризованы методами ИК спектроскопии и ВЭЖХ и использовались как прекурсоры для конъюгации с изоцианидами жирных кислот. Изучено комплексообразование трикаронильного фрагмента технеция(I) с комбинацией гетероциклических аминов (N^N = bipy, phen) и 2-этилизоцианоацетатом в качестве модельного соединения эфиров длинноцепочечных ω-изоцианкарбоновых кислот. Определены оптимальные параметры реакции (время, температура, растворитель). Продукты реакции, 2+1 трикарбонильные комплексы [Tc(CO)3(N^N)(2-этилизоцианоацетат)]X (X = Cl, ClO4), выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы методами элементного анализа, ИК, УФ, и люминесцентной спектроскопии и ВЭЖХ. Молекулярная и кристаллическая структура комплексов [Тс(CO)3(bipy)(CNCH2COOEt)]ClO4 и [Тс(CO)3(phen)(CNCH2COOEt)]ClO4 определена методом рентгеноструктурного анализа. Установлено, что оба комплекса кристаллизуются в моноклинной сингонии (P21/n) с параметрами a 10.9153(6) Å, b 12.9014(7) Å,c 16.7887(10) Å, β 96790(1) oи a 10.9153(6) Å, b 12.9014(7) Å,c 16.7887(10) Å, β104.149(1) o соответственно. Молекулярная структура комплексов представляет собой почти правильный октаэдр с фациальным расположением карбонильных групп. Кристаллическая структура данных соединений построена из катионов [Тс(CO)3(N^N)(CNCH2COOEt)]+ между которыми находятся перхлоратные противоионы. Октаэдрические катионы упакованы таким образом, что изоцианидные лиганды соседних молекул ориентированы в противоположных направлениях. На основании результатов экспериментов, проведенных с модельным соединением разработана процедура синтеза 2+1 трикаробонильных комплексов технеция и рения [M(CO)3(N^N)(CNR)]ClO4 с изоцианидами жирных кислот. Процедура синтеза состоит из двух стадий. Первая стадия – синтез трикарбонильного комплекса с гетероциклическим бидентатным амином [M(CO)3(N^N)(MeOH)]ClO4 (N^N = bipy, phen). Вторая стадия – замещение лабильного метанольного лиганда на соответствующий изоциананид жирной кислоты. Используя данную процедуру получены 2+1 трикарбонильные комплексы технеция и рения [M(CO)3(N^N)(CNR)]ClO4 (M = Tc, Re; N^N = bipy, phen; CNR = CN(CH2)10COOMe, CN(CH2)4C(COOCH3)S(CH2)9CH3). Поскольку нам не удалось получить монокристаллы полученных 2+1 комплексов, вероятно из-за наличия длинного алифатического фрагмента, их характеризовали с помощью спектроскопических методов. ИК спектр комплексов в области валентных колебаний карбонильных групп имеет типичную трикарбонильную структуру: три интенсивных полосы в интервале от 2040 до 1940 см-1. Полоса изоцианидного фрагмента при 2214.1 см-1 сдвинута относительно полосы свободного лиганда в высокочастотную область примерно на 70 см-1, что однозначно указывает на координацию изоцианидной группы к металлу. Полоса средней интенсивности в области 1700 см-1 относится к валентным колебаниям сложноэфирной группы. Координацию электронодонорной изоцианидной группы подтверждают также данные спектроскопии ЯМР 1H. Смещения сигнала NC–CH2–в сильное поле при переходе от свободного лиганда к его рениевому комплексу однозначно указывает на координацию изоцианидного фрагмента. Мы установили, что технециевые комплексы с [Tc(CO)3(N^N)(CN(CH2)10COOMe)]ClO4 (N^N = bipy, phen) не подвергается трансхелатированию с гистидином, что предполагает их устойчивость в биологической среде.

Публикации

1. Мирославов А.Е., Сахоненкова А.П., Тюпина М.Ю., Сидоренко Г.В. «2+1» трикарбонильные комплексы технеция и рения с N,N’-бидентантными лигандами и метил-11-изоцианоундеканоатом Журнал общей химии, - (год публикации - 2023).

2. Мирославов А.Е., Сахоненкова А.П., Тюпина М.Ю., Сидоренко Г.В. 2+1 Technetium and Rhenium Tricarbonyl Complexes with N,N'-Bidentate Ligands and Methyl 11-Isocyanoundecanoate Russian Journal of General Chemistry, - (год публикации - 2023).

3. Сидоренко Г.В., Мирославов А.Е., Тюпина М.Ю. Technetium(I) carbonyl complexes for nuclear medicine: Coordination-chemical aspect Coordination Chemistry Reviews, Volume 476, 1 February 2023, 214911 (год публикации - 2023).