КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-13-00031

НазваниеДизайн биодоступных антидепрессантов на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов

РуководительПерлович Герман Леонидович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, Ивановская обл

КонкурсКонкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов, не возможен без разработки медицинских материалов и препаратов нового поколения. В последнее время огромное внимание, как в литературе, так и в фармацевтической индустрии уделяется разработке биодоступных препаратов. Анализ литературы показывает [M. Rodriguez-Aller et al. J. Drug Deliv. Sci. Technol., 2015, 30, 342], что около 40 % веществ, представленных на рынке, и 80 % соединений, находящихся на стадиях разработки в фармацевтических компаниях, имеют плохую растворимость в водных средах. Это существенно снижает терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и способствует появлению побочных эффектов. Корректировка характеристик растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых подходов, основанных на целенаправленной настройке физико-химических свойств многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристаллов). Экономический эффект от внедрения таких фармацевтических систем сопоставим с выводом на рынок нового препарата. Кроме этого, разрабатываемые инновационные технологии позволяют продлевать жизнь на рынке дженериковых соединений, которые приобретают улучшенные свойства и новый торговый бренд. К основным преимуществам сокристальных фармацевтических систем следует отнести следующие: увеличение растворимости на порядки по сравнению с нерастворимой компонентой; великолепные характеристики хранения (высокая термодинамическая стабильность); возможность значительно разнообразить/модифицировать кристаллические формы (т.е. расширение ассортимента торговой линейки); возможность целенаправленной корректировки фармакологических и физико-химических характеристик; улучшение клинических свойств. Удельный вес разработок с применением инновационных фармацевтических систем в последнее время становится доминирующим. Например, мировой объем продаж лекарств в 2012 году, изготовленных по этим технологиям, оценивается в более чем 140 миллиардов US$, в то время как рынок «новых молекул» (Drug Discovery) – в 40-56 миллиардов US$. Следует отметить, что ускоренному развитию разработок в секторе новых фармацевтических систем отдают предпочтение многие развитые страны. Более того, эти технологии крайне актуальны для стран, обладающих недостаточным уровнем производства собственных лекарств, но стремящихся к ускоренному развитию в этой области. Именно к таким странам относится Россия, где в стоимостном объеме продаж отечественные препараты занимают не более 25 % рынка, в то время как в физическом исчислении (то есть в количестве проданных упаковок) – до 65 %. Фактически, отечественная фармацевтическая промышленность производит, в основном, устаревшие дешевые малоэффективные и небезопасные препараты. Потребность в эффективных и безопасных лекарствах удовлетворяется за счет импорта более дорогих лекарств. Россия является одним из крупнейших стран-импортеров фармпродукции в 2019 г. - 10.2 млрд $US. Использование предлагаемой сокристальной технологии может существенно изменить структуру не только Российского рынка, но и сделать отечественные препараты конкурентоспособными на мировой площадке. Кроме того, предлагаемые подходы к решению проблемы являются наукоемкими и представляют собой самостоятельный сектор интеллектуальной собственности, способный существенно изменить стратегию развития фармацевтического рынка. Депрессия является одним из самых распространенных ментальных расстройств (включая депрессивные расстройства и биполярные расстройства), от которого страдают миллионы людей во всем мире и которая является серьезной проблемой общественного здравоохранения и ложится тяжелым бременем на человека и общество. Особое значение депрессионные расстройства приобрели в 21 веке в связи с ускорившимся ритмом жизни людей в основной массе проживающих в больших городах и мегаполисах. Заболевание проявляется в резкой смене настроения, отсутствии интереса к жизни, постоянном чувстве вины и низкой самооценке, что приводит к психосоциальным и физическим нарушениям. Расходы мировой фарминдустрии на этапе клинической разработки лекарств для лечения центральной нервной системы в 2020 году соответствуют 26.5 млрд $US. Это значение уступает только лекарственным препаратам по онкологии (82.0 млрд $US). Вывод на рынок одного препарата (по оценкам всех появившихся на рынке в 2019 препаратов) составляет 3.5 млрд $US. Большинство антидепрессантов препаратов не являются достаточно эффективными из-за плохой растворимости и невысоких значений биодоступности, что и определяет существование нежелательных побочных эффектов, которые ограничивают их использование. В связи с этим, постоянно возникает необходимость создания, как новых безопасных антидепрессанотов, так и совершенствованию эффективности препаратов находящихся на рынке. Таким образом, основная научная проблема, на решение которой направлен проект – это плохая растворимость лекарственных соединений. В связи с этим, предполагается изучить основные факторы, влияющие на процессы растворения твердых тел, разработать теоретические и экспериментальные подходы для создания растворимых лекарственных соединений на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов (инновационных фармацевтических систем) с применением уникальных скрининговых алгоритмов и новых технологий получения препаратов.

Ожидаемые результаты
Анализ литературы показывает, что около 40 % соединений, представленных на рынке, и 80 % - находящихся на стадиях разработок в фармацевтических компаниях, имеют плохую растворимость в водных средах. Это существенно снижает терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и способствует появлению побочных эффектов. Корректировка свойств растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых фармацевтических систем (многокомпонентных молекулярных кристаллов). Экономический эффект от внедрения таких фармацевтических систем сопоставим с выводом на рынок нового препарата. Кроме этого, разрабатываемые инновационные технологии позволяют продлевать жизнь на рынке дженериковых соединений, которые приобретают улучшенные свойства и новый торговый бренд. К основным преимуществам сокристальных фармацевтических систем следует отнести следующие: увеличение растворимости на порядки по сравнению с нерастворимой компонентой; великолепные характеристики хранения (высокая термодинамическая стабильность); возможность значительно разнообразить/модифицировать кристаллические формы (т.е. расширение ассортимента торговой линейки); возможность целенаправленной корректировки фармакологических и физико-химических характеристик; улучшение клинических свойств. В результате выполнения проекта будут: Изучены свойства индивидуальных соединений (активный фармацевтических ингредиент (API) и коформер (CF)), включенных в сокристалл: • Расшифрованы кристаллические структуры индивидуальных соединений (API и CF) с использованием рентгеноструктурного анализа; • Изучены процессы сублимации API и CF, проведен анализ их термодинамических характеристик и получены значения энергий кристаллических решеток; • Проведен анализ сеток водородных связей (H-связей) с использованием формализма топологических графов. Осуществлен поиск взаимосвязи топологии сеток Н-связей с термодинамическими характеристиками процессов сублимации; • Получены термодинамические и кинетические характеристики процессов растворения API и CF. Проведено исследование процессов высвобождения лекарственных соединений. Осуществлен поиск взаимосвязи кристаллической структуры на процессы растворения и высвобождения; • Получены термофизические характеристики (температура и энтальпии плавления) API и CF, и выявлена взаимосвязь этих параметров с процессами сублимации и растворения; Получение сокристаллов фармацевтического назначения: • Осуществлен скрининг двухкомпонентных систем (API с CF) на возможность образования сокристаллов с использованием калориметрических методов; • Осуществлен скрининг двухкомпонентных систем с использованием рентгеноструктурных методов; • Осуществлен скрининг двухкомпонентных систем с использованием растворных методик; • Получены двухкомпонентные кристаллы с использованием сублимационной методики; • Получены двухкомпонентные кристаллы с использованием лиофильной сушки; Изучение свойств сокристаллов: • Расшифрованы кристаллические структуры сокристаллов с использованием рентгеноструктурного анализа; • Проведен анализ сеток водородных связей с использованием формализма топологических графов. Осуществлен поиск взаимосвязи топологии сеток Н-связей с термодинамическими характеристиками процессов сублимации; • Получены термодинамические и кинетические характеристики процессов растворения сокристаллов. Проведено исследование процессов высвобождения индивидуальных соединений из сокристалла. Осуществлен поиск взаимосвязи кристаллической структуры на процессы растворения и высвобождения; • Выявлено влияние добавок/эксципиентов (циклодекстрины, биополимеры, плюроники) на кинетику растворения сокристаллов; • Получены термофизические характеристики (температура и энтальпии плавления) сокристаллов, и выявлена взаимосвязь этих параметров с процессами сублимации и растворения; Расчеты методами Теории Функционала Плотности (ТФП) и Решеточных Сумм (РС): • Проведен Бейдеровский анализа периодической электронной плотности, осуществлено количественное описание нековалентных взаимодействий и оценка энергии кристаллической решетки сокристаллов и индивидуальных компонент. Выявлена взаимосвязь растворимости сокристаллов с теоретически полученными характеристиками; • Осуществлен анализ сеток Н-связей и проведено их описание с помощью найденных структурных и спектральных характеристик. Выявлены взаимосвязи спектральных и квантово-топологических характеристик Н-связей с энергией кристаллической решетки и параметрами растворимости исследуемых сокристаллов; • Проведен расчет и анализ вкладов в энергию кристаллических решеток от молекулярных фрагментов исследуемых соединений с использованием РС; Изучение процессов распределения в биологических средах: • Получены коэффициенты распределения API и CF в средах моделирующих биологические мембраны; • Получены и проанализированы количественные характеристики процессов распределения индивидуальных API и CF в присутствии сокристаллов в средах моделирующих биологические мембраны; • Получены и проанализированы количественные характеристики процессов распределения индивидуальных API и CF в средах моделирующих биологические мембраны в присутствии добавок/эксципиентов (циклодекстрин, биополимер); Изучение мембранной проницаемости: • Получены кажущиеся значения коэффициентов мембранной проницаемости индивидуальных API и CF с использованием искусственных мембран; • Получены кажущиеся значения коэффициентов мембранной проницаемости сокристаллов с использованием искусственных мембран; • Получены кажущиеся значения коэффициентов мембранной проницаемости сокристаллов в присутствии добавок/эксципиентов (циклодекстрины, биополимеры, плюроники) с использованием искусственных мембран; Получение аэрозолей двухкомпонентных кристаллов с использованием форсунки Коллисона Биологические исследования: • Получены и проанализированы фармакокинетических свойств индивидуальных соединений и сокристаллов на животных; • Отобраны наиболее перспективные сокристаллы для дальнейшего тестирования; Использование предлагаемой сокристальной технологии может существенно изменить структуру не только Российского рынка, но и сделать отечественные препараты конкурентоспособными на мировой площадке. На Российском рынке появятся недорогие, социально значимые препараты нового поколения, которые могут существенно вытеснить иностранных производителей с отечественного рынка. Кроме того, предлагаемые подходы к решению проблемы являются наукоемкими и представляют собой самостоятельный сектор интеллектуальной собственности, способный существенно изменить стратегию развития фармацевтического рынка. Результаты проекта будут обнародованы в 10 статьях в международных журналах с импакт факторами не менее 3. Кроме этого, участники проекта выступят на международных и всероссийских конференциях (в частности: Международная конференции по Химической термодинамике в России; Российская конференция по медицинской химии MedChem Russia; Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения и др.) с материалом, полученным в проекте, в виде пленарных, устных и стендовых выступлений.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ