Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Термодинамические параметры образования трех сокристаллов карбамазепина (CBZ) со структурно-родственными коформерами (бензамид (BZA), пара-гидроксибензамид (4-OHBZA) и изоникотинамид (INAM)) были определены экспериментальными (методы растворимости сокристаллов и конкурентной реакции) и вычислительными методами. Измерены экспериментальные значения растворимости компонентов сокристаллов в точках эвтектики и произведения растворимости сокристаллов [CBZ+BZA], [CBZ+4-OHBZA] и [CBZ+INAM] в ацетонитриле при 293.15 K, 298.15 K, 303.15 K, 308.15 К и 313.15 К. Все термодинамические функции (энергия Гиббса, энтальпия и энтропия) образования сокристаллов оценивались по экспериментальным данным. Кристаллическая структура [CBZ+BZA] (1:1) была расшифрована с использованием рентгеноструктурного анализа от монокристалла. Для сокристаллов карбамазепина обнаружена корреляция между растворимостью сокристалла и значениями растворимости чистых коформеров. Установлена взаимосвязь между энтропийным параметром процесса образования и молекулярным объемом образования сокристаллов. Доказана эффективность оценки термодинамических параметров образования сокристаллов на основе знания температур плавления активных фармацевтических ингредиентов, коформеров, сокристаллов, а также энергий Гиббса и энтальпий сублимации компонентов. Предложен новый метод сравнительной оценки стабильности сокристаллов, основанный на анализе склонности к образованию водородных связей. Показано, что экспериментальные и теоретические результаты определения термодинамических параметров процесса образования сокристаллов хорошо согласуются. По возрастанию значения термодинамической стабильности, исследованные сокристаллы можно расположить в следующем порядке: [CBZ+4-OHBZA] > [CBZ+BZA] > [CBZ+INAM]. [1] Manin, A.N.; Boycov, D.E.; Simonova, O.R.; Volkova, T.V.; Churakov, A.V.; Perlovich, G.L. Formation Thermodynamics of Carbamazepine with Benzamide, Para-Hydroxybenzamide and Isonicotinamide Cocrystals: Experimental and Theoretical Study. Pharmaceutics, 2022, 14, 1881. [2] https://tass.ru/nauka/15871073 [3] https://naked-science.ru/article/column/himiki-rasschitali-kak-uvelichit-srok-godnosti [4] https://poisknews.ru/themes/himiya/uchyonye-rasschitali-kak-uvelichit-srok-godnosti-preparatov-ot-epilepsii/ [5] https://scientificrussia.ru/articles/himiki-rasscitali-kak-uvelicit-srok-godnosti-preparatov-ot-epilepsii [6] https://news.rambler.ru/science/49409392-himiki-rasschitali-kak-uvelichit-srok-godnosti-preparatov-ot-epilepsii/ [7] https://indicator.ru/chemistry-and-materials/khimiki-rasschitali-kak-uvelichit-srok-godnosti-preparatov-ot-epilepsii-26-09-2022.htm [8] https://polit.ru/news/2022/09/27/ps_rnf/ [9] http://neuronovosti.ru/himiki-rasschitali-kak-uvelichit-srok-godnosti-preparatov-ot-epilepsii/ [10] https://news.myseldon.com/ru/news/index/272847502 [11] https://национальныепроекты.рф/news/v-rossii-sozdali-podkhod-uvelichivayushchiy-srok-godnosti-preparata-ot-epilepsii [12] https://chemrar.ru/rossijskie-ximiki-smogli-prodlit-srok-godnosti-preparatov-ot-epilepsii/ [13] https://madeinrussia.ru/ru/news/14034 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Впервые в широком интервале температур (293.15 - 313.15 К) изучены процессы переноса трициклического антидепрессанта амитриптилина гидрохлорида (AMT-HCl) в физиологически значимых системах 1-октанол/буфер и н-гексан/буфер с различной кислотностью водной фазы (pH 2.0, 4.0 и 6.8) и определены значения коэффициентов распределения. Результаты исследований показали, что в системе с октанолом равновесие смещено в органическую фазу, тогда как с гексаном - в водную. На основании полученных коэффициентов распределения в двух системах рассчитан параметр ∆logD, отражающий вклад водородного связывания, который показал большее сродство AMT-HCl к неполярным областям из растворов с pH 2.0 и pH 4.0, по сравнению с pH 6.8. Рассчитаны термодинамические характеристики переноса, на основании которых проведен термодинамический анализ и выявлены основные движущие силы процессов. Обнаружено, что с повышением значения pH водной фазы возрастает вклад специфического взаимодействия в процесс распределения вещества. Максимальная движущая сила процесса соответствует системам 1-октанол/буфер pH 6.8 и н-гексан/буфер pH 6.8. Показано, что определяющим фактором переноса AMT-HCl из водного буфера pH 2.0 в органические фазы является энтальпийный, тогда как процесс переноса из водного буфера pH 4.0/pH 6.8 в органическую фазу определяется энтропийным вкладом. Принимая во внимание исключительную значимость процессов проницаемости для лекарственных соединений, в настоящей работе изучена мембранная проницаемость AMT-HCl через два вида искусственных мембран: мембрану на основе регенерированной целлюлозы (MWCO 12-14 kDa) и липофильный барьер PermeaPad, состоящий из двух целлюлозных мембран с тонким слоем фосфатидилхолина (S-100) между ними. Предложенный дизайн эксперимента позволил впервые выявить вклад липидного слоя на проницаемость AMT-HCl. Доказана роль диффузии в качестве основного процесса при проницаемости AMT-HCl через целлюлозную мембрану. Обнаружено заметное увеличение проницаемости AMT-HCl через PermeaPad, что явилось результатом действия нескольких факторов: состоянием ионизации молекул в растворе, возможным взаимодействием заряженных в кислой среде частиц с компонентами PermeaPad, а также склонности AMT-HCl к ассоциации. Получена корреляционная зависимость, связывающая коэффициенты проницаемости через целлюлозную мембрану и PermeaPad между собой. В соответствии с результатами данной работы и литературными данными по проницаемости на клетках Caco-2, AMT-HCl классифицирован, как хорошо проницаемое соединение при pH 4.0 и pH 6.8. Результаты данной работы вносят существенный вклад в область исследования трициклических антидепрессантов и позволят прогнозировать фармакологически значимые свойства новых солей амитриптилина, которые планируется синтезировать в ходе выполнения проекта. (Volkova T.V., Simonova O.R., Perlovich G.L. Revisiting the distribution/permeability regularities exemplified by cationic drug amitriptyline hydrochloride: Impact of temperature and pH. Journal of Molecular Liquids, 2022, 120801. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.120801 )

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Получены новые многокомпонентные кристаллы лекарственного вещества карбамазепин со структурными изомерами ацетамидобензойной кислоты. С использованием рентгеноструктурного анализа установлены основные типы супрамолекулярных синтонов водородных связей в полученных кристаллах и проведена оценка их энергии с применением квантово-топологического анализа периодической функции электронной плотности в кристалле в рамках подхода Бейдера (QTAIMC). В рамках данной работы также был проведен сравнительный анализ прогностической способности различных моделей виртуального скрининга многокомпонентных кристаллов на примере комбинаций карбамазепина с широким набором коформеров. Найдено, что наименьшую предсказательную способность показывает модель, основанная на статистической оценке предрасположенности молекул компонентов к образованию межмолекулярных водородных связей. Альтернативные подходы (модель, основанная на количественном анализе экстремумов молекулярного электростатического потенциала и алгоритм глубокого машинного обучения, основанный на графовой нейронной сети и адоптированный для предсказания сокристаллов (CCGNet)) показали схожие значения метрики качества, обладая сопоставимой чувствительностью. Однако, для рассмотренной выборки сокристаллов карбамазепина, подход CCGNet дает лучшую величину сбалансированной точности благодаря большей специфичности и не требует проведения трудоемких квантовохимических расчетов. Получены экспериментальные термодинамические характеристики реакции сокристаллизации карбамазепина с выбранными коформерами. Показано, что процесс образования сокристаллов карбамазепина с изомерами ацетамидобензойной кислоты является энтальпийно определяемым. Наиболее термодинамически стабильная многокомпонентная фаза образуется при сокристаллизации карбамазепина с 4-ацетамидобензойной кислотой. ((Surov, A. O., Ramazanova, A. G., Voronin, A. P., Drozd, K. V., Churakov, A. V., Perlovich, G. L. (2023). Virtual Screening, Structural Analysis, and Formation Thermodynamics of Carbamazepine Cocrystals. Pharmaceutics, 15(3), 836. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030836)) В рамках данной работы впервые получены и исследованы многокомпонентные кристаллические формы, образованные активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) карбамазепин и метилпарабеном. Комбинация данных соединений приводит к образованию двух полиморфных форм сокристалла состава 1:1, а также сокристалла состава 1:0.25. Согласно результатам рентгеноструктурного анализа в сокристалле состава 1:0.25 молекулы карбамазепина формируют супрамолекулярную структуру каркасного типа, содержащую объемные гидрофобные полости, в которых размещаются разупорядоченные молекулы коформера. Показано, что аналогичная пространственная упаковка молекул АФИ также реализуется в ряде изоструктурных многокомпонентных кристаллов карбамазепина с близкими по объему коформерами. Полиморфные формы сокристалла состава 1:1 стабилизированы идентичными, с точки зрения топологии, супрамолекулярными синтонами водородных связей. Основное различие в архитектуре кристаллических упаковок полиморфных форм связано с пространственным расположением соседних слоев друг относительно друга и вариацией параметров упаковки супрамолекулярных тетрамеров. Установлено, что полиморфные модификации сокристалла состава 1:1 являются монотропными, а кристаллическая форма II более термодинамически стабильна по сравнению с формой I. Обе полиморфные формы сокристалла демонстрирую существенное увеличение растворимости и скорости растворения по сравнению с исходным карбамазепином. В присутствии ингибиторов кристаллизации форма II растворяется конгруэнтно. ((Surov, A. O., Drozd, K. V., Ramazanova, A. G., Churakov, A. V., Vologzhanina, A. V., Kulikova, E. S., Perlovich, G. L. (2023). Polymorphism of Carbamazepine Pharmaceutical Cocrystal: Structural Analysis and Solubility Performance. Pharmaceutics, 15(6), 1747. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15061747)) Впервые получены многокомпонентные кристаллические формы трициклического антидепрессанта амитриптилина (AMT) с фармацевтически релевантными органическими противоионами и проведено комплексное исследование данных материалов с целью выявления ключевых факторов, определяющих кинетику высвобождения активного компонента из твердых форм. Показано, что характерной особенностью кристаллического строения всех солей амитриптилина является слоистая упаковка, в которой чередуются 2D «гидрофильные» слои, содержащие протонированные аминогруппы AMT и противоионы, и «гидрофобные» слои из углеводородных фрагментов AMT, упакованных различным образом. На основании расчётов в рамках метода теории функционала плотности с периодическими граничными условиями и квантово-топологического анализа были установлены наиболее сильные структурообразующие нековалентные взаимодействия в рассматриваемых кристаллах. Полученные кристаллические формы демонстрировали замедленное высвобождение активного компонента по сравнению с коммерческой формой препарата при растворении в биорелевантной среде FaSSGF. Для большинства солей, экспериментальные профили растворения хорошо описываются моделью нулевого порядка. Показано, что малеат и оксалат амитриптилина являются наиболее перспективными системами для создания новых лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением активного вещества. ((Voronin, A. P., Ramazanova, A. G., Surov, A. O., Churakov, A. V., Perlovich, G. L. (2023). Multicomponent Crystals of Amitriptyline as Potential Controlled-Release Systems: Synthesis, Crystal Packing Analysis, and Dissolution Study. Crystal Growth & Design, 23(9), 6926-6943. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.3c00751)) В работе проведено изучение процессов растворения, распределения и проницаемости при различных температурах лекарственного соединения - надолол (NDL), принадлежащего к классу бета-блокаторов и обладающего противотревожным действием. Растворимость соединения определена в буферных растворах pH 2.0, pH 7.4, а также в 1-октаноле и н-гексане. Коэффициенты распределения получены в системах 1-октанол/буфер pH 7.4 и н-гексан/буфер pH 7.4. Для измерения коэффициентов проницаемости в качестве искусственной мембраны использован барьер PermeaPad, а в качестве донорного и акцепторного растворов - буфер pH 7.4. Из температурных зависимостей экспериментальных значений растворимости, коэффициентов распределения и проницаемости были рассчитаны термодинамические параметры и определены движущие силы процессов. Построена температурная зависимость коэффициентов проницаемости, из которой рассчитана энергия активации и фактор повышения проницаемости. Получена линейная корреляция между коэффициентами распределения и проницаемости, на основании которой можно предсказать значение коэффициента проницаемости при определенной температуре. Сравнительный анализ энтальпийного вклада в процесс переноса исследуемого соединения из буфера pH 7.4 в 1-октанол и энергии активации в случае проницаемости через липофильный барьер PermeaPad продемонстрировал схожесть природы этих двух процессов. Результаты, полученные в представленном исследовании могут быть использованы при разработке лекарственных форм для комплексной терапии сердечно-сосудистых и депрессивноподобных расстройств. ((Volkova T.V., Simonova O.R., Vigurskaya T.A., Perlovich G.L. Thermodynamics of solubility, distribution and permeability processes exemplified by Nadolol - a beta-blocker drug with antianxiety potential. J. Mol. Liq. 2023, 385, 122307. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2023.122307.))