Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В данном проекте разрабатывается и тестируется нейроинтерфейс, интегрированный и синхронизированный с роботизированным реабилитационным устройством и электрической стимуляцией спинного мозга. В первый год проекта в первую очередь были решены технические задачи по разработке декодирующих алгоритмов, робототехнического устройства для перемещения руки и интеграции нейроинтерфейса со стимуляцией спинного мозга. Эти задачи были выполнены. Разработанный нейроинтерфейс должен осуществляет две базовые функции: декодирование моторного воображения и процесса зрительно-моторной трансформации. Нейроинтерфейс подключен к робототехническому устройству для перемещения руки (экзоскелету) и системе виртуальной реальности. Система также интегрирована со стимулятором, осуществляющим ЧССМ. Как на здоровых испытуемых так и на пациентах отработаны настройки реабилитационного тренажера, параметры декодирующих алгоритмов и параметры ЧССМ (положение накожных электродов, амплитуда, частота и временная структура стимуляции). Разработка вошла в число финалистов престижной научной премии BCI Award. Как часть этого исследования была разработана методика мониторинга биохимических маркеров нейропатической боли, которая была протестирована на образцах плазмы крови модельных животных и здоровых испытуемых. Были созданы: (1) оптимизированный протокол выделения липидов из образцов плазмы крови, обеспечивающий воспроизводимое получение максимального числа различных классов липидов в экстракте; (2) оптимизированный протокол LC/MS для образцов плазмы крови, позволяющий воспроизводимо детектировать не менее 1000 соединений в образцах в целом для измерения в положительной и отрицательной ионизации; (3). оптимизированный протокол предварительной обработки нетаргетированных липидных данных; (4) оптимизированный протокол аннотации липидных соединений, детектируемых методом нетаргетированной масс-спектрометрии; (5) оптимизированный протокол биоинформатического анализа нетаргетированных липидных данных. Были протестированы две животные модели нейропатической боли: компрессионное повреждение спинного нерва и позвоночно-спинномозговая травма и произведена оценка болевой чувствительности. Изменений порога на механическое раздражение в контрольной группе животных не наблюдали, при травме спинного мозга пороги увеличивались, при денервации снижались. У всех крыс с компрессионным повреждением седалищного нерва были зафиксированы пальцы только на поврежденной задней лапе 1-2 недели. Увеличение механической чувствительности было отмечено в 60% случаев при компрессионной травме седалищного нерва и только в 20% случаев при травме спинного мзга. Полученные результаты показали, что модель пережатия седалищного нерва может быть использована для получения гипералгезических ответов на механическую стимуляцию у крыс. Эта модель дает меньше вариабельных данных, чем при моделировании ТСМ. Методика биоуправляемой неинвазивной нейростимуляции была протестирована в лаборатории на здоровых испытуемых, система была доработана по итогам тестирования. Затем методика биоуправляемой неинвазивной нейростимуляции была протестирована на пациентах со спинальной травмой. Тесты на здоровых испытуемых позволили доработать методику регистрации биоэлектрических данных. После этого была проведена реабилитация 12 пациентов со спинальной травмой, произведена оценка динамики их восстановления с применением биомаркеров. Более чем у половины пациентов наблюдалась положительная динамика неврологическим шкалам. Пациенты показали высокую мотивацию к продолжению занятий. Среди прочих улучшений, они отмечали увеличение чувствительности в верхних конечностях и возможность почувствовать собственную руку. По теме проекта были подготовлены и опубликованы 5 научных публикаций в высокорейтинговых журналах, индексируемых в WoS/Scopus. Полученные результаты были представлены на нескольких международных конференциях высокого уровня. Таким образом, можно сделать общее заключение, что исследуемый реабилитационный комплекс продемонстрировал свою безопасность при практическом использовании у пациентов с различной патологией центральной нервной системы, а именно перенесенным ОНМК и СМТ. Разработанный реабилитационный комплекс может использоваться как в амбулаторных условиях, так и в условиях реабилитации пациента непосредственно на дому, без необходимости дополнительной модификации или иных затрат как технических, так и со стороны персонала, проводящего реабилитацию. Следует отметить удобство проводимой реабилитации по причине отсутствия существенных жалоб на возникновении дискомфорта в процессе ее проведения у пациентов или здоровых испытуемых.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В 2022 году были продолжены работы по созданию и изучению нейроинтерфейсов, контролирующих параметры нейростимуляции. Получен ряд результатов по использованию таких нейроинтерфейсов в клинике, а также ряд фундаментально научных результатов. В клинических испытаниях продолжились работы по испытанию роботизированного тренажера, управляемого через нейроинтерфейс. Нейроинтерфейс был основан либо на зрительно-моторной трансформации, где цель движения декодировались по потенциалам P300, либо на моторном воображении. В обоих случаях была отмечена позитивная динамика реабилитации. Более того -- впервые в исследованиях нейроинтерфейсов -- в дизайн реабилитационного тренажера была добавлена чрескожная электрическая стимуляция спинного мозга. Стимуляция запускалась во время движения ассистивного робота, перемещавшего руку пациента, создавая дополнительный афферентный приток, способствовавший нейропластичности. В целом, результаты клинических исследований показали, что пациенты, перенесшие инсульт и страдающие от моторных дисфункций, хорошо справляются с задачей выбора моторной мишени через интерфейс P300, а также способны к моторному воображению, вызывающему изменения в ритмах ЭЭГ. При выполнении этих парадигм в поврежденных и интактных областях мозга развивается активность, необходимая для запуска Хеббиевых механизмов пластичности. Пластичность дополнительно подкрепляется афферентным притоком, связанным с перемещением парализованной руки к цели с помощью ассистивного робота, а также чрезкожной электрической стимуляцией спинного мозга. Процесс зрительно-моторной трансформации был исследован в отдельной серии экспериментов, в которой участники выполняли задачи по схеме нейроинтерфейса P300 с различными вариантами ментальных представлений. В первом эксперименте они подсчитывали про себя число целевых стимулов. Во втором эксперименте они воображали движение рукой в ответ на целевой стимул, то есть осуществляли зрительно-моторную трансформацию. Вызванные потенциалы существенно отличались в этих двух случаях, что подтвердило исходную гипотезу о запуске зрительно-моторной трансформации в парадигме P300, где целевые стимулы являются мишенями для движения руки. Дополнительное подтверждение запуска зрительно-моторной трансформации в парадигме P300 было получено в экспериментах, в которых кортикоспинальная возбудимость оценивалась по мышечным ответам на транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) моторной коры. Импульсы ТМС запускались с различной латентностью по отношению к целевым и нецелевым стимулам. Оказалось, что при воображении движения по направлению к целевому стимулу, в согласии с гипотезой о зрительно-моторной трансформации, в кортикальных и кортикоспинальных цепях возникала волна возбуждения, обладающая свойствами, необходимыми для вызова терапевтической Хеббиевой пластичности. Сами импульсы ТМС также способны вызывать пластические изменения; что требует дополнительного изучения. Эффекты другого инструмента вызова нейропластичности -- чрезкожной стимуляции спинного мозга -- были исследованы более подробно в серии экспериментов, в которой регистрировались как ЭМГ ответы на стимуляцию, так и кортикальные вызванные потенциалы. Стимуляция прикладывалась латерализованно и к различным сегментам спинного мозга, а именно на уровне верхних или нижних конечностей. В обоих случаях были выявлены кортикальные ответы. Таким образом, стимуляция спинного мозга работает именно так, как необходимо для реабилитации больных после инсульта и спинномозговой травмы, достигая кортикального уровня и активируя сенсомоторную кору. Эти исследование проводились на здоровых участниках; теперь будет необходимо провести аналогичные измерения у больных. Результаты, полученные с использованием тренажера для верхних конечностей, были использованы для разработки тренажера для нижних конечностей. В этой работе было использовано высокоточное роботизированное устройство, перемещающее ногу участника, находящегося в лежачем положении, по заданной траектории. Было реализовано несколько режимов тренировки: движения ноги по направлению к зрительным мишеням и шагательные движения. При выполнении этих упражнений участник носит очки виртуальной реальности, в которых он видит мишени и виртуальную ногу, соответствующую его собственной нижней конечности. В тренировочном комплексе реализованы парадигмы P300 и моторного воображения, а также добавлена опция запуска чрескожной электрической стимуляции спинного мозга. После тестирования на здоровых участниках тренажер будет перенесен на клинические площадки для исследования его терапевтической эффективности. Ряд результатов был получен с использованием стимуляции периферических нервов. Эти работы выполнялись в коллаборации с клиническим партнером -- компанией “Моторика”. У пациентов с ампутацией рук стимуляция периферических нервов имела двойной эффект. Во-первых, она вызывала тактильные и проприоцептивные ощущения в фантомных конечностях и таким образом явилась эффективным методом очувствления протезов рук. Во-вторых, она снимала фантомную боль, что сопровождалось характерными изменениями в ЭЭГ. Наиболее эффективна стимуляция была в активных парадигмах: оценке свойств объектов, сжимаемых протезом руки и сканировании виртуальных объектов на планшете. Следующим этапом будет перенос этих результатов в разработки для пациентов с ампутацией нижних конечностей. Исследования с участием пациентов с фантомной болью были дополнены экспериментами с животной моделью кортико-таламических механизмов боли. В этих исследованиях крысы находились под уретановой анестезией, в которой наблюдались характерные паттерны ЭЭГ активности. Было обнаружено, что введение формалина ведет к повышению индекса десинхронизации ЭЭГ в первый час после инъекции, снижению амплитуды в первом периоде синхронизированной активности по сравнению с фоном и снижению когерентности. В модели хронической боли были обнаружены разнонаправленные изменения ЭЭГ, которые, связанные с гетерогенностью изменений чувствительности. Следующий этап этих экспериментов -- исследование болеутоляющих эффектов электрической стимуляции спинного мозга. Существенные результаты были получены по биомаркерам нейропатическая боли. Этот тип боли вызвался у крыс путем повреждением седалищного нерва. Было обнаружено, что изменения липидома играют ключевую роль. Анализ содержания липидов в крови включил 377 видов липидов в крови. Значительные изменения обнаружены для 106 липидов. Был повышен уровень триглицеридов и липидов, содержащих этерифицированную пальмитиновую кислоту. Липиды, содержащие арахидоновую кислоту, напротив, были значительно снижены. В совокупности эти результаты указывают на отсроченные систематические изменения метаболизма жирных кислот после повреждения нерва, отражающие динамику восстановления нервной ткани. Следующий этап этих исследований -- пробы у пациентов с болевым синдромом. В целом, разработки и научные результаты этого года приблизили нас к клиническому внедрению реабилитационных нейро-тренажеров, основанных на запуске нейростимуляции через нейроинтерфейс. Этот подход применим к реабилитации после инсульта, травмы спинного мозга, а также в качестве метода подавления болевых синдромов.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В 2023 году были теоретически и экспериментально исследованы механизмы корковой сенсо-моторной интеграции при зрительно контролируемом через нейроинтерфейс и мысленно подкрепляемом движении конечности с целью разработки нейроинтерфесных реабилитационных технологий для пациентов после инсульта и травм спинного мозга, а также для создания удобных и информативных методик диагностики сенсомоторных нарушений вследствие инсульта. На этой основе создан новый экспериментальтный регламент для мониторинга реабилитационного процесса. В результате получен ряд фундаментально и практически значимых приоритетных результатов об изменении ЭЭГ-маркеров активности моторной коры при мысленном представлении движении у пациентов после инсульта в острой фазе. Разработанные новые дизайны нейроинтерфейсных тренажеров позволят создать практичную технологию диагностики и оценки эффектов реабилитации, а также оптимизировать уже используемые в практике постинсультной реабилитации нейроинтерфейсные тренажеры на основе зрительно-контролируемого роботизированного управления плегированными конечностями. В частности в исследованиях с участием здоровых испытуемых была показана принципиальная возможность применения нейроинтерфейсного робототехнического комплекса для перемещения верхней конечности пациента в ответ на зрительно контролируемый запуск механизированного целевого движения. Комплекс имеет перспективы в использовании не только для реабилитации после инсульта, но и для двигательного восстановления после травмы спинного мозга, где в регламент реабилитации также была добавлена чрескожная электрическая стимуляция спинного мозга. В отдельной работе в рамках проекта была также разработана технология для восстановления двигательной функции ног. Был создан испытательный комплекс, в котором робот-манипулятор приводит в движение нижнюю конечность находящегося в положении лежа пациента в направлении к той зрительной мишени, которая в данный момент активируется фокусированием зрительного внимания в контуре нейроинтерфейса на волне П300. Этот Работа этого комплекса была в 2023 году протестирована в исследовании с участием здоровых испытуемых-добровольцев с целью отладки всех компонентов компонентов тренажера и сбора опыта испытуемых о пользовательских особенностях работы с тренажером, в частности, о степени комфортности при выполнении разных этапов тренингового процесса. Были подобраны параметры движения робота-манипулятора для обеспечения естественной имитации реального цикла шага, с исходным нейтральным положением ног под углом примерно 120–130 градусов в коленном суставе. Также пассивные движения конечности были аккомпониированы движениями ноги аватара, демонстрация которой осуществлялась в очках виртуальной реальности. Полученные данные и выработанные параметры являются критически необходимыми для перенесения технологии на клинические площадки. В рамках поиска путей оптимизации регламентов восстановления движения с использованием нейроинтерфейсных тренажеров командой проекта была проверена и успешно доказана гипотеза о том, что идеомоторные технологии для восстановления движения, в частности подходы со зрительно-кинестетическим представлением движения, должны быть дополнены воображением тактильных ощущений. Последнее, как было доказано в настоящей работе, приводит к повышению кортико-спинальной возбудимости, что , очевидно, приведет к синергетическому эффекту вместе с воображением движения. Это дает основание для использования гибридных нейроинтерфейсных тренажеров на основе мысленного представления движений и тактильных ощущений в практике медицинской нейрореабилитации. Помимо неинвазивной электро-стимуляции спинного мозга, в проекте ввыполнены работы по направлению разработки нейроинтерфейсных тренажеров с инвазивной стимуляцией периферических нервов и спинного мозга. В комплексе работ совместно с нейрохирургической клиникой ДВФУ выполнены операции по имплантации в спинной мозг систем стимуляции для снятия болевых синдромов и спастичности. Кроме того, выполнено ЭЭГ исследование изменений активности коры мозга у пациентов с такими патологическими состояниями при облегчении болевого синдрома за счет стимуляции. Это позволит не только установить конкретные механизмы терапевтического воздействия инвазивной стимуляции спинного мозга, но и создать оптимальную технологию нейроуправляемой стимуляции спинного мозга, параметры которой адаптируются под состояние пациента. В рамках разработки нейроинерфейсов для контроля злокачественной болевой чувствительности у пациентов с ампутацией также достигнуты важные результаты, так как для группы пациентов с ампутацией были выявлены ЭЭГ-маркеры наличия и облегчения фантомной болевой чувствительности. Исследования в этом направлении будут продолжаться свое развитие в следующем году. Ряд результатов был получен с использованием стимуляции периферических нервов у людей с ампутацией. Эти работы выполнялись в коллаборации с индустриальным партнером -- компанией “Моторика”. У пациентов с ампутацией рук стимуляция периферических нервов и стимуляция спинного мозга вызывала тактильные ощущения в фантомных конечностях. Было замечено, что порог стимуляции необходимой для вызова подобных ощущений сохраняется в течение длительного периода, что является важным обнаружением, указывающим на возможность индивидуальной настройки параметров стимуляции для каждого пользователя. При этом, была разработана система оценки качества сенсорного восстановления, основанная на метриках общей средней информации, и также была разработана 3D модель протеза, воспроизводящая весь возможный спектр движений, позволяющая упростить проведение тестирования стимуляции. Все эти разработки будут использованы будут использованы на следующих этапах исследований по очувствлению протеза. Дополнительно, в рамках параллельных работ, было разработано несколько алгоритмов декодирования моторных намерений при помощи регистрации мышечной активности через оптические датчики. Разработанные модели, в том числе, с использованием алгоритмов искусственного интеллекта, позволяют распознавать более десятка разнообразных движений, совершенных кистью. Существенные результаты были получены по биомаркерам нейропатическая боли. На крысиной модели хронической нейропатической боли были обнаружены значительные изменения липидного состава отделов мозга, играющих роль в соматической и болевой чувствительности - инсулярной и соматосенсорной коре. Важным резульаттом является обнаруженная положительная корреляция между отличиями в липидных содержаниях для инсулярной коры и плазмы крови. Данный факт указывает на возможность диагностирования хронических болевых синдромов у пациентов по образцам плазмы крови. В целом, по ряду направлений проекта достигнуты успехи на уровне клинической опробации технологий реабилитации и нейродиагностики нарушений функций мозга в следствие инсульта и травмы спинного мозга. Также полученные научные результаты этого года дали основение для разработки новых реабилитационных нейро-тренажеров и технологий облегчения спастичности и болевых синдромов, основанных на запуске инвазивных и неинвазивных типов нейростимуляции через нейроинтерфейс.