Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Диагностика состояния легких – важная медицинская задача, поскольку респираторные заболевания являются одной из главных причин смертности и недееспособности среди населения во всем мире. Ситуация с коронавирусной инфекцией, вызывающей фиброзное поражение легких, только обострило эту задачу. На сегодняшний день для диагностики состояния легких применяются в основном рентгенографические методы (КТ, флюорография), реже радионуклидные подходы (ПЭТ, ОФЭКТ). Эти методы используют вредное ионизирующее излучение, а потому их не рекомендуется применять в педиатрии или в случаях, когда необходимо часто и систематически проводить исследование легких. С этой точки зрения, МРТ – идеальный диагностический инструмент, так как методика сама по себе безопасна, ведь для получения изображений используются радиофизические подходы. Однако, визуализация легких в МРТ является непростой задачей. Стандартные методы (на ядрах протия, 1H или протонах) осложняются низкой протонной плотностью в легких. Кроме того, разница в магнитных восприимчивостях тканей организма и воздуха вызывает искажение магнитного поля в легких. Это приводит к сокращению времени релаксации Т2* и, соответственно, быстрому затуханию сигнала, что осложняет его регистрацию. Тем не менее, как показали последние исследования, данная проблема может быть преодолена путем применения, например, специальной импульсной последовательности (ИП), в которой время эхо составляет всего несколько мкс. Это позволяет регистрировать сигналы от тканей с очень коротким временем T2*, к которым относится паренхима легких. Одна из главных задач первого этапа работ по данному проекту состояла в оптимизации данной ИП на доклиническом 7 Тл МР томографе, а также в ее применении для получения дополнительной диагностической информации о состоянии легких лабораторных крыс. Сначала проводили оптимизацию параметров для ИП UTE. Получено, что для ИП 3D UTE регистрацию 1H и 19F сигнала ЯМР можно производить уже спустя 14 мкс и 60 мкс после подачи возбуждающего радиочастотного импульса, соответственно. Затем на основе ИП 3D UTE был реализован метод функциональной оценки состояния легких путем обработки k-пространства. Получены следующие параметры о состоянии легких у интактных лабораторных крыс – изменение объема легких в процессе дыхания составляет ≈ 27.5 ± 2.5%, коэффициент вариации ≈ 0.16 ± 0.03, доля объема с высоким уровнем сигнала ≈ 7.5% ± 1.0%. Также были проведены исследования с применением методики OE «МРТ с контрастированием кислородом». После вдыхания >80% O2 ожидалось увидеть изменения в T1-контрасте, однако значимых изменений обнаружено не было. На основе метода 2D UTE проведены исследования с применением методики DCE «МРТ с динамическим контрастированием». Оптимизированы параметры сканирования, достигнуто временное разрешение для 1H МРТ изображения в ≈ 465 мс при приемлемом пространственном разрешении в ≈ 1.56 мм × 1.56 мм. На частоте ядер 19F измерены релаксационные параметры для газов SF6, C3F8 и C4F8 и проведено сравнение их контрастных свойств в 19F МРТ исследованиях in vitro. Показано, что SF6 обладает очень короткими временами релаксации ≈2 мс, поэтому для его визуализации необходимо использовать быстрые ИП такие, как градиентное эхо (GE) и UTE. Фторированные газы C3F8 и C4F8 обладают более длительными временами релаксации (≈20 мс и ≈56 мс), что позволяет использовать для их визуализации также методику спинового эхо (SE). Реализован метод получения совместных 1Н и 19F МРТ изображений легких лабораторных крыс с высоким пространственным разрешением с помощью ИП 3D UTE, отражающих нарушения как анатомической структуры легких, так и их вентиляции. Методика апробирована на интактных лабораторных крысах и на крысах с фиброзом легких. По результатам данной работы опубликована статья (https://www.mdpi.com/2076-3921/11/3/549) в журнале "Antioxidants", входящем в первый квартиль цитируемости (Q1). Для метода 19F МРТ разработан метод построения Т1-карт легких при использовании газа октафторциклобутан - C4F8 (ОФЦБ), которые отражают вентиляцию и перфузию (отношение V/Q) в легких. Метод основан на использовании методики получения Т1-карт методом VFA (варьируемый угол отклонения) с коррекцией РЧ поля B1+ методом DFA (метод двойного угла). На основе полученных результатов подготовлена публикация по T1-картированию легких малых лабораторных животных в высокопольном МР томографе. На клинических МР томографах ИП UTE не всегда представлена среди набора ИП. Поэтому для диагностики состояния легких приходится использовать стандартные ИП, такие как GE или SE. Это снижает диагностические возможности пульмональной МРТ, однако, для получения функциональной информации о состоянии легких их применение оказывается достаточным. Одной из главных задач на первом этапе работ по данному проекту являлось получение новой диагностической информации о состоянии легких человека на клиническом 0.5 Тл МР томографе. Исследования проводили на 4-рех добровольцах разного возраста и пола, один из которых (мужчина) переболел новой коронавирусной инфекцией. Реализован метод функциональной оценки состояния легких, основанный на методе PREFUL. Достигнуто временное разрешение в ≈140 мс при паузе в 200 мс (≈340 мс на один кадр, всего получали 200 кадров) при приемлемом пространственном разрешении в ≈ 5 мм × 5 мм. Построены карты частичной вентиляции (FV) легких и карты перфузии (Q). Согласно литературным данным нормальными значениями параметра FV в легких считаются 0.15-0.3, а для Q – 150-300 мл/100мл/с, что коррелирует с полученными данными. На основе оптимизированной ИП 2D GE продемонстрирована возможность применения методов пульмональной 1H МРТ для изучения дыхательного процесса при чтении прозаического и стихотворного текстов онлайн и в покое. Выявлено, что по мере перехода от покоя к чтению стиха средний объем воздуха в легких заметно увеличивается и мало меняется при произнесении речи. На частоте ядер 19F измерены релаксационные параметры для газов SF6, C3F8 и C4F8 и проведено сравнение их контрастных свойств в 19F МРТ исследованиях in vitro. Показано, что времена релаксации газов в поле 0.5 Тл сопоставимы измеренным в поле 7 Тл – наблюдается лишь небольшое уменьшение их значений, что справедливо ввиду более низкого (в 14 раз) магнитного поля томографа. При этом максимально возможных значений SNR на 19F МРТ изображениях можно достичь при использовании газа ОФЦБ, время релаксации которого составляет ≈50 мс. Благодаря длинным временам релаксации газа ОФЦБ, T1-картирование было проведено методом VTR (варьируемое время повторения). Построены Т1-карты и V/Q-карты (отношение вентиляции к перфузии) для двух здоровых добровольцев. На основе оптимизированных ИП GE и SE реализован метод получения совместных 1Н и 19F МРТ изображений легких человека, отражающих нарушения как анатомической структуры легких, так и их вентиляции. Апробирована методика wash-in/wash-out (вдох/выдох). Построены FV-карты (частичная вентиляция) и t-карты (временная карта). Предложен и реализован новый метод 19F МРТ для получения функциональной информации о состоянии легких человека. Основная идея метода заключается в получении серии изображений, соответствующих динамике накопления/вымывания газа в легких (подобно методике wash-in/wash-out) в течение одного дыхательного цикла (как в методе PREFUL). Насколько нам известно, ранее подобной работы не проводилось. Показана целесообразность проведения дополнительных исследований методом 1H МРТ PREFUL, а также перспективность разработанного метода 19F МРТ. На основе полученных результатов подготовлена публикация по применению методов 19F МРТ для получения функциональной информации о состоянии легких человека в слабом магнитном поле.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Продолжены работы по разработке методов магнитно-резонансной томографии для диагностики заболеваний в легких в доклинической и клинической практике. Доклинические исследования проведены в магнитном поле 7 Тл на МР томографе, предназначенном для исследования малых лабораторных животных. Исследованы возможности получения дополнительной диагностической информации о состоянии легких лабораторных крыс с хроническим воспалением паренхимы легких (в результате развития легочной гипертензии, ЛГ) и острой пневмонии в легких. Методом ретроспективного стробирования, реализованного с помощью импульсной последовательности с радиальным заполнением k-пространства, определены функциональные параметры легких у крыс с хроническим воспалением в легких. Показано, что процент поражения в легких спустя ~4 недели после инициирования ЛГ составляет в среднем ~32%. Оценен параметр (Vвдох – Vвыдох)/Vвыдох, отражающий изменение дыхательного объема легких (Vвдох – Vвыдох) во время дыхательного цикла, нормированное на объем легких на выдохе (Vвыдох). Показано, что значение данного параметра уменьшается более чем в ~2 раза с увеличением области поражения в легких (через ~4 недели после инициирования ЛГ). Для интактных крыс с ростом животных (за ~4 недели) данный параметр уменьшается не более чем в ~1.2 раза. Для оценки функционального состояния легких предложено также рассчитывать карты частичной вентиляции (FV или fractional ventilation), отражающие количество приходящего воздуха к единице объема легких в единицу времени. Показано, что распределение значений FV в легких интактных крыс является нормальным с модой, соответствующей FV~0.26. При этом в области поражения значение FV~0.1. Найденное отклонение от нормального распределения может служить дополнительным диагностическим параметром при исследовании легких. На интактных лабораторных крысах и на крысах с патологиями легких протестированы методы OE (oxygen enchanced - МРТ с контрастированием кислородом) и DCE (dynamic contrast enchanced - МРТ с динамическим контрастированием), основанные на парамагнитных свойствах кислорода и гадолиний-содержащего МРТ контрастного агента, соответственно. Проведенные эксперименты показали, что разброс значений Т1 в легких превышает изменения среднего по Т1. Для крысы с ЛГ выявлена разница в средних значениях Т1 (~100 мс) между областью воспаления и в области здоровой паренхимы. Однако, учитывая разброс значений T1, данное изменение не представляется статистически значимым. Таким образом, перспективность применения методики OE для диагностики патологий в легких малых лабораторных животных не подтверждена. Метод DCE подразумевает получение серии МРТ изображений одного среза легких с высоким временным разрешением сразу после введения контрастного агента. В работе продемонстрирована возможность получения 18-ти последовательных МРТ изображений легких, каждое за 1с. Для реализации метода DCE была доработана программа интерполяции радиальных данных в линейные. Показано, что после введения контрастного агента сигналы в паренхиме легких и в кровеносном русле сопоставимы для интактной крысы и для крысы с острой пневмонией в легких. Таким образом, перспективность применения методики DCE для диагностики патологий в легких малых лабораторных животных не подтверждена. На интактных крысах и на крысах с патологиями в легких применена методика совместных 1H и 19F МРТ исследований. Показано, что на 1H МРТ изображениях области воспаления имеют повышенный сигнал относительно паренхимы легких, в то время как на 19F МРТ изображениях они имеют пониженный сигнал по сравнению с сигналом в легких, не затронутых воспалением. Для выявления областей воспаления в легких с помощью данного метода области поражения в легких должны иметь размеры, превышающие размеры вокселей ~0.1 мм^3 и ~3.8 мм^3 при использовании метода 1H и 19F МРТ, соответственно. Еще одна методика, реализованная на лабораторных крысах, состояла в T1-картировании легких с применением метода 19F МРТ. Построены T1-карты и гистограммы распределения значений T1 в легких интактных крыс, крыс с острой пневмонией и крыс с ЛГ. Показано, что изменения по T1 на T1-картах и гистограммах для всех подопытных крыс статистически не значимы, поэтому перспективность применения методики T1-картирования для диагностики патологий в легких малых лабораторных животных не подтверждена. Для выявления функциональных отклонений в работе легких предлагается строить T2*-карты, а также получать изображения, взвешенные по протонной плотности (SD-ВИ). На гистограммах распределения значений T2* и SD выявлены значимые различия для крыс с поражением в легких по сравнению с интактными крысами – мода распределения отлична от нормального. Клинические исследования проведены в магнитном поле 1.5 Тл на лабораторном стенде МР томографа. Исследования на частоте ядер 1H проведены с применением метода PREFUL. Достигнуто временное разрешение в ~400 мс при приемлемом пространственном разрешении в ~ 3.5 мм*3.5 мм. Всего получали серию из 1200 изображений одного среза толщиной 12 мм. Исследовано применение трех различных алгоритмов обработки сырых данных для метода PREFUL - стандартного алгоритма фазовой сортировки, и двух предложенных алгоритмов по поиску локальных экстремумов и сортировке по интенсивности сигнала. Сопоставлена работа алгоритмов на устойчивость расчетных значений частичной вентиляции (FV) и перфузии (Qn) при использовании для обработки различного количества МРТ изображений во временной серии, а также параметра усреднения. Показано, что для построения карт частичной вентиляции (FV-карт) могут эффективно применяться два алгоритма: по фазовой сортировке и по поиску локальных экстремумов. Для этого предлагается получать не менее 600 МРТ изображений легких с фактором усреднения 10% (для алгоритма по поиску экстремумов фактор усреднения является не варьируемым параметром). Время сканирования в этом случае составляет ~4 мин. Для построения карт перфузии (Qn-карт) применение данных алгоритмов нельзя охарактеризовать как безусловно подходящими. Также было показано, что предложенный алгоритм сортировки по интенсивности сигнала оказывается неэффективным ни для построения карт вентиляции, ни для построения карт перфузии. Для проведения 19F МРТ исследований легких в магнитном поле 1.5 Тл была модифицирована РЧ часть приемо-передающего тракта МР томографа. Для этого были перестроены резонансные частоты (с ~63.8 МГц до ~60.0 МГц) передающей и приемной РЧ катушек, а также делителя мощности (диодного моста). Протестированы все узлы РЧ связи на передачу и прием РЧ импульсов на частоте ядер 19F, осуществлен подбор мощности передатчика и усиления приемника, оптимизировано программное обеспечение – добавлена возможность передачи и приема ЯМР сигнала на частоте ядер 19F. Впервые в магнитном поле 1.5 Тл получены 19F МРТ изображения фантома и легких человека с фторированным газом C4F8 (ОФЦБ, октафторциклобутан). 19F МРТ изображения получены без видимых искажений и артефактов, что свидетельствует о корректности работы на частоте ядер 19F всех элементов РЧ связи лабораторного стенда 1.5 Тл МР томографа. Для проведения качественных 19F МРТ исследований легких была также разработана система доставки дыхательной смеси в легкие человека, представляющая собой замкнутый дыхательный цикл. Система доставки газовой смеси в легкие облегчила процесс проведения 19F МРТ исследований легких человека. С помощью разработанной системы доставки газов были проведены 19F МРТ исследования легких человека с применением методик wash-in/wash-out (вдох/выдох) и single breath (сканирование на одном дыхательном цикле). Обе методики основаны на получении серии последовательных изображений с временным разрешением порядка ~5 с. Построены временные карты и карты частичной вентиляции легких. Показано, что характер распределения значений FV для обоих методов выглядит сопоставимым – наблюдается одна мода, а распределение значений FV близко к нормальному. Таким образом, данные методики являются взаимозаменяемыми и могут использоваться для оценки вентилируемости легких.