КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 21-73-20251

НазваниеВлияние структурных и фазовых трансформаций кальцийфосфатных соединений на механизмы биоинтеграции или отторжения материалов, предназначенных для регенерации костной ткани

РуководительБаринов Сергей Миронович, Доктор технических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2021 г. - 2024 г.

Конкурс№51 - Конкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Объект инфраструктуры ЦКП ИБХ 2020.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-603 - Фундаментальные основы создания новых металлических, керамических и композиционных материалов

Ключевые словаБиосовместимые материалы, кальцийфосфатные соединения, гидроксиапатит, октакальциевый фосфат, ДКФД, регенерация костной ткани, биоминерализация, биоинженерия, иммуногенность, отторжение, биоинтеграция.

Код ГРНТИ61.35.29

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Разработка биоматериалов, предназначенных для восстановления функций и регенерации поврежденной костной ткани, на сегодняшний день являются одной из важнейших и актуальных задач современного материаловедения. Специфика структуры и свойств различных гистотипов костной ткани, а также процессов репаративного гистогенеза обусловливает высокие искомые требования, предъявляемые сегодня как к материалам, так и к технологиям их получения. На данный момент известно, что керамические КФС-материалы, полученные в условиях высокотемпературного синтеза, являются безопасными, нетоксичными и даже биостойкими, однако полностью лишены потенциала биоинтеграции и не только не инициируют процессы регенерации, но и вызывают фиброзную инкапсуляцию материала с полной остановкой процесса репаративного остеогенеза костной ткани в месте имплантации, т.е. попросту препятствуют восстановлению костной ткани в месте дефекта. Помимо этого, данные материалы обладают сравнительной хрупкостью, по сравнению с нативной костной тканью, вследствие чего не могут быть использованы с целью установки дентальных имплантов или эндопротезов. Таким образом, использование высокотемпературной ГАп-керамики в большинстве оперативных вмешательств является не актуальным. В свою очередь, одним из наиболее перспективных и интенсивно развивающихся подходов является использование низкотемпературных фосфатов кальция, максимально соответствующих естественным КФС нативной костной ткани, в частности, аппатитоподобному фосфату кальция (ГАп) и его прекурсорам (ТКФ, ДКФД, ОКФ), синтезируемых в условиях, максимально отражающих естественный (физиологический) процесс биоминерализации, так как постулируется, что как и нативные КФС, данные соединения могут обладать прямым индуцирующим действием. Известно, что в условиях осаждения из внутренней среды организма данные прекурсоры выступают центрами кристаллизации гидроксиапатита кости и зубной эмали, в результате чего формируется осажденный аморфный ГАп и впоследствии ГАп с высокой степенью кристалличности. К таким материалам относят, прежде всего, октакальциевый фосфат (ОКФ), который, в отличие от известных аналогов, обладает большей скоростью биорезорбции и выраженными остеоиндуктивными потенциями. Интерес к указанным материалам также связан с возможностью внедрения биологических агентов и проведению направленной химической функционализации КФС непосредственно в процессе их синтеза, с дальнейшим контролируемым высвобождением необходимых элементов для активации и поддержания регенеративных процессов организма. Однако, несмотря на научный интерес и многочисленные исследования в этой области, полученные знания и представления остаются ограниченными и недостаточными для детального понимания влияния КФС не только на процессы репаративного гистогенеза, но и на процессы иммуноактивации и инициации локального асептического воспаления, приводящего не только к отторжению КФС, но и к запуску остеолиза нативной костной ткани в реципиентном ложе. В рамках данного проекта будет проведено комплексное in vitro и in vivo исследование потенциала интегративного, индуцирующего, регенеративного, иммуногенного и провоспалительного потенциала кальций-фосфатных соединений, являющихся участниками цикла естественной биоминерализации костной ткани (ТКФ—>ДКФД—>ОКФ—>ГАп), в зависимости от условий их синтеза (температура, pH, время и условия проведения процесса химической трансформации, концентрации буферных растворов и др.), физико-химических характеристик полученных материалов (фазовый состав, форма, размер, удельная поверхность, морфология поверхности частиц и т.д.) и иммунного статуса реципиента (сенсибилизация, локальное воспаление, хроническое генерализованное иммунное воспаление и т.д.). Предлагаемый к реализации проект отличается принципиальной новизной и представляет собой комплексный междисциплинарный проект, реализуемый на стыке материаловедения, химии материалов, биофизики, биоинженерии и биомедицины. Новизна предлагаемых исследований заключается в формировании понимания процессов биоинтеграции (т.е. полного принятия материала организмом) или отторжения контрольных и экспериментальных КФС, в модельных условиях in vitro, а также при их имплантации SPF-животным с нормальным и предактивированным иммунным статусом. Предложенный исследовательский подход будет использован впервые в мире, а полученные результаты ожидаемы и востребованы в мировом научном сообществе. В результате реализации проекта, одновременно с установлением научных закономерностей, будут разработаны технологии создания низкотемпературных кальцийфосфатных материалов, обладающих выраженными остеогенными свойствами и способных индуцировать регенерацию костной ткани по месту дефекта. Ожидаемые результаты имеют социальную значимость и вносят вклад в развитие области создания современных материалов медицинского назначения.

Ожидаемые результаты
В основу проекта положены систематические исследования кальцийфосфатных соединений (КФС), основные свойства которых предлагается оценивать, исходя из общих закономерностей, связанных с изменением параметров кристаллической решетки, фазового состава и морфологии. Научная значимость ожидаемых результатов заключается в развитии фундаментальных представлений о взаимосвязи состав-структура-свойства низкотемпературных КФС, а также возможность получения замещенных форм соединений при физиологических температурах. В работе будут проведены фундаментальные исследования, связанные с получением низкотемпературных форм фосфатов кальция с соотношением кальций/фосфор 1-1,67, соответствующем основным используемым в медицине ФК –трикальцийфосфату, дикальцийфосфат дигидрату, октакальциевому фосфату и аппатитоподобному фосфату кальция (ГАп). Будут получены новые знания о процессах образования низкотемпературных фосфатов кальция в условиях, близких к физиологическим. Особое внимание будет уделено изменениям в кристаллической решетке материалов и влиянию их на процессы фазообразования и биологические свойства материалов, полученных при физиологических температурах. Необходимо отдельно отметить, что в ходе реализации проекта будет решаться принципиальная проблема разработки биосовместимых материалов для регенерации костной ткани, заключающаяся в существенных различиях биологической реакции организма на один и тот же материал как при проведении исследовательских испытаний на животных, так и при имплантации пациентам в клинике, что, по-нашему мнению, может быть объяснено не только фазовыми и структурными особенностями материалов, но и различиями в иммунном статусе реципиентов, при которых КФС могут выступать триггером асептического воспаления. В рамках данного проекта будет получен ответ на принципиальный вопрос о том, что является причиной имеющихся негативных последствий использования КФС в клинической практике, что крайне важно как для развития современного материаловедения, так для развития хирургических реконструктивно-восстановительных технологий с использованием биологических материалов. В результате реализации проекта ожидается получить следующие результаты: 1. Анализ экспериментальных и теоретических разработок в области создания основ формирования низкотемпературных биосовместимых и биорезорбируемых кальцийфосфатных соединений с регулируемым соотношением кальций/фосфор; 2. Разработка подхода химической трансформации мелкодисперсных порошков фосфатов кальция (при физиологических условиях) с сохранением воспроизводимости результатов; 3. Оценка влияния технологических параметров процесса химической трансформации (время, состав и концентрации буферных растворов, температуры, и пр.) на структуру и морфологию поверхности частиц, химический и фазовый состав, кристалличность, реология и др., обеспечивающих эффективное замещение дефектов и направленную регенерацию костных тканей; 4. Получены низкотемпературные кальцийфосфатные соединения, наиболее распространённые в применении в медицинских изделиях (согласно литературным данным), но при физиологических условиях – ТКФ-ДКФД-ОКФ-аппатитоподобный ФК. 5. Фундаментальные исследования, связанные с получением катион- замещенных форм фосфатов кальция, с различным фазовым составом и структурой, но с сохранением физиологических условий получения. Предполагается, что введение элементов – стронция, магния и\или бария может оказать положительное влияние как на формирование структуры ФК, её стабильность и скорость резорбции, так и на биологический отклик. 6. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций КФС на жизнеспособность и пролиферативную активность клеток первичных и иммортализованных клеточных линий (включая данные по контактной и бесконтактной токсичности материалов в условиях in vitro); 7. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций экспериментальных КФС на адгезию и потенциал миграции мезенхимальных стромальных клеток костного мозга человека in vitro; 8. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций КФС на активацию (пролиферацию и дифференцировку) Т- и В-лимфоцитов человека, в условиях in vitro; 9. Данные по исследованию влияния структурных и фазовых трансформаций КФС на фагоцитарную активность макрофагальных клеток человека in vitro; 10. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций КФС на конститутивную и LPS-индуцированную секрецию провоспалительных цитокинов моноцитами человека, прежде всего интерлейкина 1ꞵ, интерлейкина 6 и ФНО-альфа, в условиях in vitro; 11. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций КФС на продукцию активных форм кислорода и азота моноцитами человека in vitro; 12. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций КФС на лизосомальную активность иммунокомпетентных клеток человека in vitro; 13. Данные по влиянию структурных и фазовых трансформаций КФС на экспрессию молекул межклеточной адгезии CD11b (Integrin alpha M), CD11c (Integrin alpha X) и CD54 (ICAM-1), в условиях in vitro; 14. Данные по иммунотропному влиянию экспериментальных КФС на продукцию иммуноглобулин М– и иммуноглобулин G–продуцирующих В-клеток при их введении экспериментальным животным in vivo (с использованием ресурсов ОИ ЦКП ИБХ РАН); 15. Данные комплексного анализа потенциала биоинтеграции контрольных и экспериментальных КФС в моделях гетеротопической и ортотопической имплантации крысам в динамике (с использованием ресурсов ОИ ЦКП ИБХ РАН); 16. Данные комплексного анализа провоспалительного потенциала контрольных и экспериментальных КФС в моделях имплантации SPF-животным с нормальным и измененным иммунным статусом в модели сенсибилизации овальбумином, в MIA-модели локального воспаления и модели хронического генерализованного иммунного воспаления (с использованием ресурсов ОИ ЦКП ИБХ РАН); 17. Данные комплексного анализа регенеративного потенциала контрольных и экспериментальных КФС в модели ортотопической имплантации крысам в критически размерный дефект костной ткани (с использованием ресурсов ОИ ЦКП ИБХ РАН); Таким образом, можно заключить, что достижение запланированных результатов позволит заложить основу для создания технологий получения КФС с заданными свойствами, что позволит вывести российских исследователей на лидирующие мировые позиции в области создания новых эффективных материалов для регенерации костной ткани. Необходимо отметить, что согласно Стратегии НТР РФ, предлагаемый проект относится к такому приоритетному направлению как переход к персонализированной медицине, к высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, а по данным «Прогноза научно-технологического развития России 2030» проект относится к такому приоритетному направлению как «Гибридные материалы, конвергентные технологии, биомиметические материалы и материалы медицинского назначения». Реализация предлагаемого в проекте исследования напрямую способствует достижению ряда целей и целевых показателей, обозначенных в таких Национальных проектах Правительства РФ как «Наука» (все пункты), «Здравоохранение» (улучшение качества жизни пациентов и снижение показателей смертности населения трудоспособного возраста) и «Демография» (увеличение ожидаемой продолжительности здоровой жизни до 67 лет).

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---