КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 21-73-20164

НазваниеНовая методология cинтеза олигосахаридов, родственных фрагментам полисахаридов возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis, основанная на использовании Януc-гликозидов

РуководительАбронина Полина Игоревна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2021 г. - 2024 г.

Конкурс№51 - Конкурс 2021 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Объект инфраструктуры Центр коллективного пользования Института органической химии РАН.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словауглеводы, олигосахариды, неогликоконъюгаты, 1,2-цис-гликозилирование, 1,2-транс-гликозилирование, объемные группы, силильные группы, арабинофуранозиды, галактофуранозиды, конвергентный синтез, Mycobacterium tuberculosis

Код ГРНТИ31.21.00, 31.23.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Создание широкого набора (библиотек) неогликоконъюгатов (НГК) на основе олигосахаридов, родственных различным концевым фрагментам липоарабиноманана (LAM) и арабиногалактана (AG) микобактерий Mycobacterium tuberculosis и пригодных для их иммобилизации на носителях, представляет особый интерес для получения эффективных средств диагностики микобактериозов. Такие библиотеки крайне важны для характеризации специфичности антител против сложных олигосахаридных эпитопов. Проект посвящен реализации новых, ранее неизвестных возможностей применения Янус-гликозидов в ходе синтеза олигосахаридных фрагментов микобактерий M. tuberculosis. Использование Янус-гликозидов одновременно позволяет осуществить блок-синтез не только одного природного олигосахарида, а также получить широкий набор (библиотеку) неогликоконъюгатов (НГК) практически из каждого синтетического блока (фрагмента более крупной природной структуры) наряду с получением НГК из финального олигосахарида. Результаты работы послужат основой для дальнейшего усовершенствования методов химического синтеза практически важных и биологически значимых олигосахаридов и библиотек НГК на их основе, необходимых для создания новых средств серодиагностики микобактериозов.

Ожидаемые результаты
Будет создана библиотека неогликоконъюгатов (НГК) на основе олигосахаридов, родственных различным концевым фрагментам липоарабиноманана (LAM) и арабиногалактана (AG) микобактерий Mycobacterium tuberculosis и пригодных для их иммобилизации на носителях. Для этой цели будут реализованы новые, ранее неизвестные возможности применения Янус-гликозидов. Их использование позволит осуществить блок-синтез не только одного природного олигосахарида, а также получить широкий набор (библиотеку) неогликоконъюгатов (НГК) практически из каждого синтетического блока (фрагмента более крупной природной структуры) наряду с получением НГК из финального олигосахарида. Результаты работы послужат основой для дальнейшего усовершенствования методов химического синтеза практически важных и биологически значимых олигосахаридов и библиотек НГК на их основе, необходимых для создания новых средств серодиагностики микобактериозов. Предлагаемые методы и подходы к синтезу сложных олигосахаридов и неогликоконъюгатов на их основе не уступают мировому уровню, а по ряду позиций опережают аналогичные зарубежные разработки в данной области науки.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Патогенные микобактерии, прежде всего возбудители туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis) и лепры (Mycobacterium leprae), вносят значительный вклад в инфекционную патологию человечества. Ежегодно возбудитель туберкулеза вызывает около 9 миллионов новых случаев заболевания и до 2-х миллионов смертей, а возбудитель лепры поражает до 200 тысяч людей в эндемических очагах. Решающее значение в борьбе с микобактериозами имеет ранняя достоверная диагностика, способствующая успешному лечению и снижению риска передачи инфекции восприимчивым лицам. В ходе выполнения проекта реализованы новые, ранее неизвестные возможности применения 4-(омега-хлоралкокси)фенил гликозидов (Янус-гликозидов) в синтезе олигосахаридов, построенных из остатков D-арабинофуранозы и отвечающих фрагментам клеточной стенки микобактерий M. tuberculosis. А именно, впервые удалось осуществить превращение Янус-гликозидов на основе дисахаридных фрагментов Ara-(бета-1-2)-Ara в тиогликозиды. Показана эффективность толилтиогликозида Ara-(бета-1-2)-Ara, содержащего пять триизопропилсилильных (TIPS) групп в стереоселективном 1,2-транс-арабинофуранозилировании в отсутствие соучаствующей группы при О-2 при синтезе защищенного тетрасахарида. Напротив, при использовании гликозил-доноров на основе Ara-(бета-1-2)-Ara, содержащих только бензоильные или смешанные силильные и бензоильные группы, наблюдалось нарушение стереоконтроля гликозилирования. Полученные результаты открывают путь к созданию широкого набора (библиотек) неогликоконъюгатов (НГК) на основе олигосахаридов, родственных различным концевым фрагментам липоарабиноманана (LAM) и арабиногалактана (AG) микобактерий Mycobacterium tuberculosis и пригодных для их иммобилизации на носителях, представляет особый интерес для получения эффективных средств диагностики микобактериозов. Такие библиотеки крайне важны для характеризации специфичности антител против сложных олигосахаридных эпитопов.

Публикации

1. П. И. Абронина, Н. М. Подвальный, Л. О. Кононов Использование силильных групп в синтезе арабинофуранозидов / Изв. АН. Сер. хим., 2022, 1, 6-29. Известия Академии наук. Серия химическая, 1 стр 6-29 (год публикации - 2022)

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Микобактериальные инфекции, вызываемые бактериями рода Mycobacteria и в особенности микроорганизмом Mycobacterium tuberculosis – основным возбудителем туберкулеза, привлекают значительное внимание ученых из различных областей науки в связи с растущей заболеваемостью туберкулезом во всем мире. Важным структурным компонентом клеточной стенки микобактерий является полисахарид липоарабиноманнан (ЛАМ), который является основным небелковым антигеном микобактерий и играет важную роль в патогенезе туберкулеза. По этой причине в последние годы все большее внимание уделяется разработке средств диагностики на основе ЛАМ и его фрагментов. Учеными Лаборатории гликохимии ИОХ РАН в одной из своих последних работ было изучено образование 1,2-транс-арабинофуранозидной связи в арабинановых фрагментах ЛАМ. Было показано, что гликозилирование 1,2-цис-связанным дисахаридным гликозил-донором на основе арабинофуранозы, не содержащим соучаствующую стереонаправляющую группу при О-2, является стереоспецифичным при использовании объемных триизопропилсилильных групп для защиты всех пяти гидроксильных групп гликозил-донора. Полученные результаты открывают перспективы разработки новых эффективных методов синтеза олигосахаридных фрагментов ЛАМ, необходимых для создания средств экспресс-диагностики туберкулёза. Статье, опубликованной по результатам проведенного исследования в международном журнале European Journal of Organic Chemistry, был присвоен VIP-статус (DOI: 10.1002/ejoc.202201110).

Публикации

1. Абронина П.И, Малышева Н.Н, Зинин А.И, Колотыркина Н.Г, Кононов Л.О. Stereocontrolling Effect of a Single Triisopropylsilyl Group in 1,2- cis-Glucosylation Wiley-Blackwell, Eur. J. Org. Chem. 2022, e202201110 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/ejoc.202200517

2. Абронина П.И, Малышева Н.Н. Степанова Е.В, Швыркина Ю.С, Зинин А.И, Кононов Л. О. Five Triisopropylsilyl Substituents in Ara-beta-(1→2)-Ara Disaccharide Glycosyl Donor Make Unselective Glycosylation Reaction Stereoselective Wiley-Blackwell, - (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/ejoc.202201110

3. И.В.Мячин, З.З. Мамиргова, Е.В. Степанова, А.И. Зинин, А.О. Чижов, Л.О. Кононов Black swan in phase transfer catalysis: influence of mixing mode on the stereoselectivity of glycosylation Wiley-Blackwell, Eur. J. Org. Chem. 2022, (No. 14), e202101377 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/ejoc.202101377

4. П. И. Абронина, Ю. С. Швыркина, А. И. Зинин, А. О. Чижов, Л. О. Кононов Синтез избирательно защищенного α-(1-3)-, α-(1-5)-связанного октасахаридного фрагмента, содержащего Янус-агликон, родственного участку разветвления полисахаридов микобактерий Известия Академии наук. Серия химическая, Известия Академии наук. Серия химическая – 2022. – № 11. – p. 1–11 (год публикации - 2022)

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Синтез арабинофуранозидов, родственных терминальным фрагментам арабинановой области арабиногалактана и липоарабиноманнана — главных полисахаридов клеточной стенки возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis, является актуальной задачей в связи с необходимостью изучения путей их биосинтеза и создания новых туберкулезных диагностикумов. В ходе выполнения проекта осуществлена сборка крупных фрагментов арабинанового домена, родственных концевому участку липоарабиноманнана и арабиногалактана микобактерий, а именно линейных гекса-, окта- и додекаарабинофуранозидов, содержащих альфа-(1→5)- и бета-(1→2)-связи, а также разветвленных гексаарабинофуранозидов в виде 4-(2-хлорэтокси)фенил- и 4-(3-хлорпропокси)фенилгликозидов и разветвленного декаарабинофуранозида в виде 4-(2-хлорэтокси)фенилгликозида, содержащих альфа-(1→5)-, альфа-(1→3)- и бета-(1→2)-связи. Ключевой стадией в синтезе олигоарабинофуранозидов является образование исключительно альфа-гликозидной связи с использованием гликозил-доноров на основе диарабинофуранозидов Ara-(бета-1-2)-Ara, содержащих объемные силильные группы (TIPS, TBDPS). Напротив, при гликозилировании полностью силилированными моносахаридными гликозил-донорами, несмотря на преобладание желаемого альфа-изомера, такой исключительной стереоселективности не наблюдается. Таким образом, важно присутствие не только объемных силильных групп, но и углеводного заместителя при О-2 в молекуле гликозил-донора. Полученные результаты согласуются с данными конформационного анализа, в ходе которых обнаружено, что энергетически и конформационно выгодное 4(II)О-соучастие в гликозил-катионах, генерируемых из диарабинофуранозидов Araf-бета-(1→2)-Araf, содержащих TIPS и TBDPS группы, способствует исключительному образованию альфа-аномеров в реакциях гликозилирования.

Публикации

1. Карпенко М.Ю, Абронина П.И, Зинин А.И, Чижов А.О, Кононов Л.О. TIPS group-assisted isomerization of benzyl protected D-manno- and D-glucopyranose to D-fructofuranose derivatives Elsevier, Carbohydrate Research 534 (2023) 108942 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.carres.2023.108942

2. П. И. Абронина, М. Ю. Карпенко, Н. Н. Малышева, А. И. Зинин, И. В. Мячин, Л. О. Кононов Синтез тетраарабинофуранозида в виде 4-(3-азидопропокси)фенилгликозида, родственного концевому участку арабиногалактана и липоарабиноманнана микобактерий Известия Академии наук. Серия химическая, Изв. АН. Сер. хим., 2024, 73, 189. (год публикации - 2023)

3. П. И. Абронина, Н. Н. Малышева, А. И. Зинин, Н. Г. Колотыркина, Л. О. Кононов Синтез гексаарабинофуранозида, содержащего 4-(3- азидопропокси)фенильный агликон, родственного концевому участку полисахаридов микобактерий ИЗВЕСТИЯ АКАДЕМИИ НАУК. СЕРИЯ ХИМИЧЕСКАЯ, - (год публикации - 2024)

4. П.И. Абронина, Н.Н. Малышева, А.И. Зинин, Л.О. Кононов Синтез тетрасахарида, содержащего Янус-агликон, родственного концевому участку полисахаридов микобактерий Известия Академии наук. Серия химическая, Известия Академии наук. Серия химическая, 2023, том 72, № 4 (год публикации - 2023)

5. Абронина П.И., Малышева Н.Н., Карпенко М.Ю., Новиков Д.С., Зинин А.И., Кононов Л.О. Синтез олигоарабинофуранозидных фрагментов полисахаридов клеточной стенки микобактерий в виде 4-(омега-азидоалкокси)фенил-гликозидов «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 58 // устный доклад (Абронина П.И.)., «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 58 // устный доклад (Абронина П.И.). (год публикации - 2023)

6. Д. С. Новиков, П. И. Абронина, М. Ю. Карпенко, Л. О. Кононов Исследование стереоселективности арабинофуранозилирования с использованием гликозил-доноров, содержащих TBDPS и TIPS группы X Молодежная конференция ИОХ РАН, , Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 92 // устный флеш-доклад (Д. С. Новиков), X Молодежная конференция ИОХ РАН, , Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 92 // устный флеш-доклад (Д. С. Новиков) (год публикации - 2023)

7. Карпенко М.Ю., Абронина П.И., Малышева Н.Н., Зинин А.И., Кононов Л.О. Синтез гексаарабинофуранозида в виде 4-(2-хлорэтокси)фенил гликозида и полуацеталя на его основе «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 62 // стендовый доклад (Карпенко М.Ю.), «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 62 // стендовый доклад (Карпенко М.Ю.) (год публикации - 2023)

8. М. В. Панова, П. И. Абронина, Л. О. Кононов Соучастие соседнего углеводного цикла как способ влияния на стереоселективность реакции гликозилирования Всеросийская научная конференция «Современные проблемы органической химии» Новосибирск, 26-30 июня 2023 г, Тезисы докладов, с. 87 //устный доклад (М. В. Панова)., Всеросийская научная конференция «Современные проблемы органической химии» Новосибирск, 26-30 июня 2023 г, Тезисы докладов, с. 87 //устный доклад (М. В. Панова) (год публикации - 2023)

9. М. В. Панова, П. И. Абронина, Л. О. Кононов Conformational space of glycosyl cations Тезисы 19-й конференции им. В. А. Фока по теоретической, квантовой и вычислительной химии. Под редакцией А. Л. Чугреева. (На английском языке.) Новгород, 04.09-08.09 2023, стр 2388// пленарный доклад (М. В. Панова), Book of abstracts of the 19-th V.A. Fock Meeting on Theoretical, Novgorod, 04.09-08.09 2023, Quantum and Computational Chemistry p 2388// пленарный доклад (М. В. Панова) (год публикации - 2023)

10. М. В. Панова, П. И. Абронина, Л. О. Кононов Пример соучастия соседнего углеводного цикла X Молодежная конференция ИОХ РАН,, Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 50 //устный доклад (М. В. Панова), X Молодежная конференция ИОХ РАН,, Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 50 //устный доклад (М. В. Панова) (год публикации - 2023)

11. М. Ю. Карпенко, П. И. Абронина, Н. Н. Малышева, А. И. Зинин, Л. О. Кононов Синтез тетрасахарида, содержащего 4-(3-азидопропокси)фенильный агликон, родственного концевому участку полисахаридов микобактерий XXIV Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» , Томск, 15-19 мая 2023, Тезисы докладов, с 263 // стендовый доклад (М. Ю. Карпенко)., XXIV Международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» , Томск, 15-19 мая 2023, Тезисы докладов, с 263 // заочное участие (М. Ю. Карпенко). (год публикации - 2023)

12. М. Ю. Карпенко, П. И. Абронина. Н. Н. Малышева, А. И. Зинин, Л. О. Кононов Cинтез гексаарабинофуранозида, содержащего 4-(2- хлорэтокси)фенильный агликон, родственного концевому участку полисахаридов микобактерий X Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 77 // устный флеш-доклад (М. Ю. Карпенко), X Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 77 // устный флеш-доклад (М. Ю. Карпенко) (год публикации - 2023)

13. Мячин И.В., Абронина П.И., Кононов Л.О. ОДНОСТАДИЙНЫЙ СИНТЕЗ ТРИАРАБИНОЗИДА ПУТЕМ РАСКРЫТИЯ ОРТОЭФИРА -, Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней, Лоо, Сочи, 16-21 сентября 2022. С. 204 (год публикации - 2022)

14. Мячин И.В., Абронина П.И., Кононов Л.О. Одностадийный синтез линейных альфа-(1→5)-связанных олигоарабинофуранозидов VI Всероссийская конференция «Фундаментальная гликобиология», Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 68 // устный доклад (Мячин И.В.), VI Всероссийская конференция «Фундаментальная гликобиология», Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 68 // устный доклад (Мячин И.В.) (год публикации - 2023)

15. Новосад Б. Л., Кононов Л. О. Селективное деметилирование п-метоксифенилгликозидов X Молодёжная конференция ИОХ РАН, Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 205 // стендовый доклад (Новосад Б. Л.)., X Молодёжная конференция ИОХ РАН, Москва, 29-31 мая 2023, Тезисы докладов, с. 205 // стендовый доклад (Новосад Б. Л.). (год публикации - 2023)

16. Новосад Б. Л., Кононов Л. О. Образование п-гидроксифенилгликозидов с их последующей функционализацией «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 69 // устный доклад (Новосад Б. Л.)., «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 69 // устный доклад (Новосад Б. Л.). (год публикации - 2023)

17. Панова М.В., Абронина П.И., Кононов Л.О. / Какие стартовые геометрии нужно учитывать при моделировании гликозил-катионов? «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 71 // устный доклад (Панова М.В.)., «Фундаментальная гликобиология» VI Всероссийская конференция, Мурманск, 11-15 сентября 2023, Тезисы докладов, с. 71 // устный доклад (Панова М.В.). (год публикации - 2023)