Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамовых кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогичным, недоступным традиционными способами соединениям. Поэтому в ходе выполнения первого этапа проекта был разработан эффективный метод активации 3-(2-нитроэтил)-1H-индолов в направлении спироциклизации с последующей перегруппировкой в 2- (1H-индол-2-ил) ацетонитрилы. Последние, кроме того, являются ключевыми исходными соединениями всего проекта. Предполагается, что механизм активации включает стабилизацию реакционноспособных таутомерных частиц нитроната в форме фосфорилированного смешанного ангидрида, образующегося при взаимодействии нереакционноспособного нитроалкана с фосфорилхлоридом в присутствии основания. Проведено исследование биологической активности этих новых 2- (1H-индол-2-ил) ацетонитрилов. Оказалось, что ряд этих веществ обладают микромолярной активностью (около 10 µм) по отношению к 7 линиям рака: A549, A549, U373n, HS683, HeLa, HS683, B16F10. Исследована реакция 2-(1H-индол-2-ил)ацетонитрилов и их предшественников - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] со щелочью и цианидами в различных условиях. В этой части работ прежде всего следует отметить получение алкалоидоподобных соединений. Несмотря на то, что цис-конденсированное гетероциклическое ядро из 1,2,3,3a,4,8b-гексагидропирроло [3,2-b]индола редко встречается в природных продуктах, вероятно, аристон - единственный известный на сегодняшний день алкалоид, обладающий такой интересной структурой, такие вещества вызывают интерес. Это соединение выделено из листьев чилийского дерева макуи (Aristotelia chilensis) и обладает антипролиферативными, противовоспалительными, антиоксидантными, противомикробными, кардиозащитными и питательными свойствами. Кроме того, последние исследования показывают, что ингибирующее воздействие аристона на никотиновые, ацетилхолиновые рецепторы человека значительно меньше по сравнению с другими алкалоидами, выделенными из того же растения. В результате удалось разработать новый синтетический подход к необычному ядру 1,2,3,3a,4,8b-гексагидропирроло[3,2-b]индола, основанный на внутримолекулярной циклизации легкодоступных 2- (3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов под действием щелочи. Было показано, что эта реакция протекает гладко только при наличии на атоме азота индолинового фрагмента алкильного заместителя. Исходные соединения, содержащие незащищенный атом азота индолинового фрагмента, подвергались другой трансформации, включающей экструзию молекулы фенилацетонитрила с последующим 1,2-арильным сдвигом и образованием 3-гидроксииндолин-2-онов. Такие соединения также обладают значительной биологической активностью. Такое превращение можно осуществить, используя предшественники 2-(1H-индол-2-ил)ацетонитрилов - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолы]. Выход в этом случае практически не меняется. В более жестких условиях происходит расщепление индолинового фрагмента с образованием замещенных антраниловых кислот. Кроме того, с помощью реакции 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов и их предшественников 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] с цианистым калием удалось разработать метод синтеза нитрилов индол-3-карбоновых кислот. По результатам выполнения этапа опубликована 1 статья в журналах Q1, подготовлена и принята в печать еще одна.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Рак вызывается серией молекулярно-генетических изменений, которые приводят к нарушению контроля роста и дифференцировки клеток. Это приводит к неконтролируемой их пролиферации, что в конечном итоге приводит к образованию опухоли. Ежегодно регистрируется 9 миллионов новых случаев рака, и, по прогнозам, к 2030 году рак станет основной причиной смерти. Такой высокий уровень смертности отчасти объясняется отсутствием на рынке эффективных химиотерапевтических препаратов. Потребность в противораковых агентах с улучшенным фармакологическим профилем быстро растет, что подпитывает массовые синтетические исследования в этой области. Усилия нашей группы сосредоточены на разработке новых гетероциклических соединений с антипролиферативной активностью. В 2015 г. нами описан эффективный синтез 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогидроксамовых кислот из индолов и нитроалканов в полифосфорной кислоте (ПФК). Эти соединения продемонстрировали многообещающую активность in vitro в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости. Однако, исследования на животных с использованием этих соединения хоть и продемонстрировали неплохое действие на раковые опухоли у мышей, но период полувыведения оказался достаточно небольшим. Показано, что in vivo гидроксамовая кислота подвержена легкой глюкуронизации и последующему быстрому выведению активного лекарственного средства из плазмы крови. Эти результаты побудили нас искать более метаболически устойчивые аналоги. Поэтому в ходе выполнения этого этапа проекта мы разработали новый подход к синтезу 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидов и протестировали их противораковою активность. В основе подхода лежит необычная перегруппировка в эти соединения 2-(3-оксо-2- арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов в присутствии боргидрида натрия. Найденная трансформация включает 1,2-миграцию ацетонитрильной части, которая предположительно протекает в результате последовательности, включающей нуклеофильное замыкания цикла с последующим его раскрытием. В ходе замыкания цикла происходит гидролиз нитрильной группы в амидную. Было показано, что в качестве исходных соединений можно использовать предшественники 2-(3-оксо-2-арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов – 4’H-спиро[индол-3,5’- изоксазолы], причем выход практически не меняется. Осуществлен синтез небольшой библиотеки 2-(1H-индол-3-ил)ацетамидов для биологических исследований, в ходе которых обнаружены перспективные вещества с высокой (субмикромолярной) антипролиферативной активностью. Важно отметить, что высокая антипролиферативная активность достижима в отсутствие в соединении гидроксамовой гидроксильной группы, которая является функциональной причиной метаболической лабильности кандидатов в лекарственные средства на основе гидроксамовой кислоты. В настоящее время в наших лабораториях проводятся дальнейшие исследования этого необычного превращения и более целенаправленные исследования противоопухолевой активности карбоксамидов. Исследована реакция 2-(1H-индол-2-ил)ацетонитрилов и их предшественников - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] с гидразинами, включая гидразин-гидрат и арилгидразины, а также алифатическими и ароматическими аминами в различных условиях. В результате удалось разработать новые синтетические подходы к 3-амино-2-арилиндолам, основанные на этих превращениях. Исследована реакция 2-(3-оксо-2- арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов и их предшественников - 4'H-cпиро[индол-3,5'-изоксазолов] с о-фенилендиаминами. Было показано, что в этом случае единственными выделяемыми продуктами являются 2-(хиноксалин-2-ил)анилины. Аналогично реакция протекает если в качестве исходных соединений использовать предшественники 2-(3-оксо-2-арилиндолин-2-ил)-2-фенилацетонитрилов – 4’H-спиро[индол-3,5’- изоксазолы], причем выход практически не меняется. По результатам выполнения проекта опубликовано 3 статьи в журналах первого квартиля.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Рак одним из самых распространенных заболеваний, приводящих к летальному исходу. Ежегодно регистрируется 9 миллионов новых случаев рака, и, по прогнозам, к 2030 году рак станет основной причиной смерти. Такой высокий уровень смертности отчасти объясняется отсутствием на рынке эффективных химиотерапевтических препаратов. Потребность в противораковых агентах с улучшенным фармакологическим профилем быстро растет, что подпитывает массовые синтетические исследования в этой области. Усилия нашей группы сосредоточены на разработке новых гетероциклических соединений с антипролиферативной активностью. В 2015 г. нами описан эффективный синтез 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогидроксамовых кислот из индолов и нитроалканов в полифосфорной кислоте (ПФК). Эти соединения продемонстрировали многообещающую активность in vitro в отношении раковых клеток, устойчивых к апоптозу и множественной лекарственной устойчивости. Однако, исследования на животных с использованием этих соединения хоть и продемонстрировали неплохое действие на раковые опухоли у мышей, но период полувыведения оказался достаточно небольшим. Показано, что in vivo гидроксамовая кислота подвержена легкой глюкуронизации и последующему быстрому выведению активного лекарственного средства из плазмы крови. Эти результаты побудили нас искать более метаболически устойчивые аналоги. В ходе выполнения предыдущего этапа мы осуществили их структурную модификацию, которая заключалась в замене гидроксамовой кислоты первичным амидом. Эта модификация не только не снижает противораковой активности, но даже почти на порядок увеличивает ее. Поэтому мы решили получить изомерные амиды. В ходе выполнения этого этапа проекта мы разработали новый подход к синтезу 2-(1H-индол-2-ил)ацетамидов и протестировали их противораковою активность. В основе подхода лежит необычная перегруппировка в эти соединения 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов в присутствии боргидрида натрия. Найденная трансформация включает первоначальное восстановление карбонильной группы, далее, внутримолекулярную атаку по нитрильной группе, восстановление и отщепление амидной группы с ароматизацией. В ходе замыкания цикла происходит гидролиз нитрильной группы в амидную. Осуществлен синтез 3-(1-арил-2-нитровинил)-индолов для синтетического применения и биологических исследований. Алтернативных методов синтеза таких соединений до начала выполнения данного проекта не существовало. Оказалось, что в качестве основного образуется Z-изомер. С помощью РСА мы объяснили Z-селективность этой реакции. Оказалось, что всему виной π-π стекинг между нитрогруппой и ароматическим заместителем у C2 индола. В рамках продолжающегося исследования химии 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов, поиска их синтетического применения и разработки на их основе методов получения соединений с перспективными фармацевтическими свойствами, нами была разработана удобная, легко масштабируемая синтетическая последовательность, которая позволяет получить различные неизвестные ранее N-алкил-2,3-диарил-4-хинолоны. Подобные вещества известны главным образом как перспективные противоопухолевые агенты. Кроме того, в ходе выполнения данного этапа разработана общая методика прямого N-алкилирования 2,2-дизамещенных-3-индолинонов. По результатам выполнения проекта опубликовано 3 статьи, 2 в журналах первого квартиля.