КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 21-73-10265

НазваниеРазработка полимер-модифицированных 3D-пористых кальций-фосфатных структур на поверхности титановых имплантатов в качестве системы доставки биологически активных веществ, оценка их действия на клеточную жизнедеятельность методом лазерной интерференционной микроскопии

РуководительКомарова Екатерина Геннадьевна, Кандидат технических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук, Томская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2021 - 06.2024 

Конкурс№61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-603 - Фундаментальные основы создания новых металлических, керамических и композиционных материалов

Ключевые словаКальций-фосфатное покрытие, микродуговое оксидирование, технически чистый титан, полимер молочной кислоты, носитель лекарственного препарата, доставка лекарственного средства, лазерная интерференционная микроскопия, опухолевые и здоровые клетки, цитотоксичность in vitro, биореактор in vivo, антибактериальная активность

Код ГРНТИ76.09.39, 29.19.00


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Разработка и исследование устройств (носителей) для местной доставки биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных средств могли бы уменьшить побочные эффекты, повысить эффективность существующих лекарств и открыть двери для новых методов лечения. В настоящее время активно изучаются и применяются синтетические полимеры (полимолочная кислота (PLA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), полиэтиленгликоль (PEG), термополиуретан (TUP), поликапролактон (PCL) и др.) в качестве носителей БАВ, поскольку они не вызывают значительного воспаления тканей в месте имплантации. В этом случае скорость высвобождения препарата может контролироваться различными механизмами: диффузией из матрицы, которая остается неповрежденной, одновременным высвобождением препарата и деградацией матрицы или вытеснением препарата осмотическим давлением. Кальций-фосфаты (КФ) (гидроксиапатит (ГА), трикальцийфосфат (ТКФ) и др.), обычно используемые в качестве матриксов и покрытий для реконструкции костной ткани, также являются хорошими кандидатами в качестве биоактивных носителей БАВ, доступных в различных формах, включая керамику, цементы, композитные и тонкие покрытия. Рассматриваемые в настоящее время как наиболее надежная альтернатива пластике дефектов костей аутологичным или аллогенным материалом, КФ могут резорбироваться клетками, обладать выраженными остеогенными свойствами и эффективны при реконструктивной хирургии участков кости, не несущих нагрузку, в ортопедии и травматологии, дентальной имплантологии, при онкологических поражениях костной ткани, стоматологии, хирургии уха, носа и горла. Для восстановления крупных дефектов костной ткани, испытывающих многоуровневые механические нагрузки (ортопедические эндопротезы, спицы, дентальные имплантаты, штифты, болты, сетки и т.д.) по-прежнему основными кандидатами остаются биоинертные металлы и сплавы, среди которых титан (Ti) и его сплавы занимают лидирующие позиции. Для придания металлам и сплавам биологически активных свойств применяются методы модифицирования поверхности посредством нанесения КФ покрытий с высокопористой структурой и шероховатой поверхностью, а передовые методы обработки и новые химические стратегии позволяют инкорпорировать БАВ и лекарственные средства в функционализированные поверхности. Любая патологическая ситуация (например, костная инфекция, опухоль костей, остеопороз и др.) неблагоприятно влияет на функционирование имплантата. Современные исследования систем доставки костных препаратов направлены на повышение остеогенного потенциала костных заменителей в здоровых костных участках и обеспечение адекватного костного ответа в патологических участках. Местное введение БАВ и лекарственных препаратов имеет многочисленные преимущества по сравнению с системным лечением с точки зрения терапевтической эффективности и переносимости. Другой современной проблемой, связанной с неполной совместимостью искусственных имплантатов с организмом, является высокая распространенность перипротезной инфекции (ППИ) в хирургической практике. По оценке ведущего учреждения травматолого-ортопедичекого профиля Российского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена Минздрава России (РНИИТО им. Р.Р. Вредена, Санкт-Петербург), процент повторных операций, выполненных в течение первых пяти лет после первичного эндопротезирования, составил 33%, а самой распространённой причиной ревизионной операции являлась бактериальная инфекция (в 64% случаев). Несмотря на высокий научный прорыв в области исследований искусственных систем доставки препаратов до сих пор остро стоит проблема неконтролируемого выхода, ненаправленного действия и короткого периода полувыведения препарата под действием ряда биомеханических и физико-химических факторов биологической среды. Недостаточно изучены кинетические механизмы высвобождения, направленности действия и дозировки лекарственных средств, необходимые для местного терапевтического или фармакологического действия и для стимулирования регенерации костной ткани. В этом аспекте, регулирование структурно-морфологических, физико-химических и биомеханических параметров имплантируемых систем для обеспечения контролируемого, пролонгированного и направленного (таргетного) выхода БАВ и лекарственных препаратов является актуальной фундаментальной и прикладной проблемой. Изучение реакции клеток человека, в том числе патологических (опухолевых), и патогенных микроорганизмов на действие БАВ и лекарственных препаратов, выделяемых искусственными системами доставки, является важной задачей, позволяющей приблизить нас к пониманию реальных регуляторных механизмов взаимодействия живых и искусственных систем in situ. Опираясь на литературные данные и научный задел коллектива авторов в настоящем проекте впервые будет предложено создание многоуровневого композиционного 3D-матрикса на основе титана с функционализированной поверхностью в качестве потенциальной системы доставки БАВ и антибактериальных препаратов и моделирование их функционирования при коррекции дефектов костной ткани, в том числе осложненных патологией (опухоль, инфекция), в ортопедии и травматологии, дентальной имплантологии и стоматологии. Впервые будет разработана технология двух-стадийной функционализации поверхности механически прочных биоинертных титановых (Ti) имплантатов, включающая в себя осаждение КФ 3D-покрытия с иерархической поровой структурой, имитирующей структуру регенерирующей кости и оптимальной для наполнения терапевтическим агентом, и последующую модификацию лекарственным средством, инкапсулированного (со)полимером на основе молочной кислоты, для контролируемого пролонгированного выхода и местной доставки препаратов. Впервые будет изучено in vitro влияние матрицы-носителя «Ti-КФ-полимер-препарат», содержащей лекарственный препарат, на патологически измененные (опухолевые) клетки методом лазерной интерференционной микроскопии (ЛИМ). Впервые будет изучено in vitro контролируемое высвобождение загруженных препаратов (антибиотики, иммуномодулирующий противоопухолевый цитокин интерферонового ряда) с учетом деградации двойной матрицы «КФ-полимер» и сохранение in vivo остеогенной способности матрицы-носителя на уровне мезенхимных стволовых клеток.

Ожидаемые результаты
1. Будут разработаны 3D-матриксы, представляющие собой титановые пластины с функционализированной поверхностью в качестве системы доставки БАВ и лекарственных препаратов. Двух-стадийная функционализация поверхности будет включать в себя осаждение КФ 3D-покрытия с иерархической поровой структурой, имитирующей структуру регенерирующей кости и оптимальной для наполнения терапевтическим агентом, и последующую модификация лекарственным средством инкапсулированного (со)полимером на основе молочной кислоты для контролируемой пролонгированной местной доставки препаратов. Будут подобраны и оптимизированы составы композиций «полимер-препарат» и технологические режимы, обеспечивающие эффективное гомогенное наполнение 3D-пористых КФ структур. Для лечения дефектов костной ткани, осложненных различными патологическими заболеваниями, таким как костная инфекция и опухоль костей, в проекте в качестве наполнителей будут использоваться антибактериальные препараты и иммуномодулирующие противоопухолевые цитокины интерферонового ряда. Будет проведена аттестация физико-химических, структурных и морфологических свойств матриц-носителей системы «Ti-КФ-полимер-препарат» с применением комплекса электронно-микроскопических, рентгеноспектральных и химических исследований. Для определения эффективности загрузки лекарственных средств будут изучены морфологические характеристики (объемная пористость, поверхностная пористость, размеры и распределение пор, шероховатость поверхности) матриц-носителей препаратов до и после наполнения композицией «полимер-препарат». Комплекс полученных результатов позволит управлять структурно-фазовыми, морфологическими, механическими и физико-химическими свойствами композитных носителей лекарственных средств и расширят существующие научные представления о формировании иерархической многоуровневой внутренней структуры на примере системы «Ti-КФ-полимер-препарат». 2. Будут изучены механические показатели композитной матрицы-носителя, такие как модуль упругости и адгезионно-когезионная прочность на границах раздела четырехуровневой системы «Ti-КФ-полимер-препарат». Полученные данные позволят установить взаимосвязь между структурно-морфологическим строением и механическими характеристиками композитной системы. Результаты исследований помогут приблизить по биомеханическим показателям разрабатываемую искусственную систему к естественной кости и обеспечить синергетическое поведение между биологическими и механическими факторами искусственного костнозамещающего материала и костной ткани. 3. Будут изучены коррозионные свойства матриц-носителей препаратов методами потенциодинамической поляризации и электрохимической импедансной спектроскопии в модельных биологических жидкостях организма (англ. SBF, PBS). Это позволит установить биодеградацию и коррозионную стойкость разрабатываемой системы «Ti-КФ-полимер-препарат». Полученные качественные и количественные данные позволят установить взаимосвязь между структурно-фазовым, элементным, морфологическими свойствами и электрохимическими свойствами искусственной системы, позволяющую спрогнозировать кинетику выхода лекарственных препаратов и обеспечить контролируемое пролонгированное действие препаратов. 4. Будут проведены сравнительные исследования адсорбции и десорбции лекарственных препаратов в зависимости от структурно-морфологического строения и физико-химических свойств разработанных матриц-носителей. Будут определены оптимальные условия импрегнации носителей антибактериальными препаратами и иммуномодулирующими противоопухолевыми цитокинами для их пролонгированного и контролируемого высвобождения. Результаты исследований специфического взаимодействия, эффективности загрузки/выгрузки и стабильности между молекулами БАВ и матрицей-носителем имеют решающее значение для селективной деградации лекарственного комплекса в жидкостях организма и для повышения его активности. 5. Будут выполнены биологические испытания in vitro на цитотоксичность самой матрицы-носителя, а также высвобождаемых из нее препаратов (антибактериальные агенты, иммуномодулирующий противоопухолевый цитокин интерферонового ряда) в отношении линии опухолевых клеток мезенхимного происхождения. Будет проведена оценка антимикробной активности носителей, импрегнированных антибактериальными препаратами, в том числе по отношению к резистентным штаммам бактерий. 6. Будет изучена in vitro реакция клеток на выделяемый с матриц-носителей официнальный цитокиновый препарат интерферон-альфа методом ЛИМ. Будут изучены патологически измененные (опухолевые) клетки, их морфометрические показатели в динамике взаимодействия с носителем препаратов. Полученные результаты позволят оценить действие терапевтических агентов на морфологические признаки гибели опухолевых клеток (апоптоз, некроз) и расширят существующие научные представления о динамической реакции патологически измененных клеток в контакте с искусственным носителем препаратов. Это позволит получить фундаментальные и прикладные результаты в сфере новых подходов к комбинации локальной фотодинамической терапии и иммунотерапии для лечения опухолевой патологии. 7. Результаты исследования in situ процессов репаративной регенерации костной ткани в ответ на имплантацию матриц-носителей с использованием теста эктопического костеобразования («биореактор in vivo»). Это позволит определить in vivo активность разрабатываемой системы доставки БАВ на уровне мезенхимных стволовых клеток. Полученные результаты планируются к опубликованию в рецензируемых российских и зарубежных научных изданиях, в том числе в высокорейтинговых международных изданиях первого-второго квартилей. Предлагаемый подход к решению заявленных в проекте цели и задач является уникальным, превосходящим ближайшие аналоги. Полученные экспериментальные результаты позволят совершить определенный прорыв в решении поставленных вопросов для фундаментальной и клинической биоинженерии костной ткани и онкологии.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Проведена оценка влияния ультразвукового (УЗ) воздействия в процессе микродугового оксидирования (МДО) на формирование 3D-пористых кальций-фосфатных (CaP) покрытий на титановых пластинах. Подобраны оптимальные параметры процесса МДО с наведенным УЗ полем, позволяющие получать CaP покрытия с наилучшим комплексом свойств, а именно: комбинация высоких показателей внутренней (39 %) и внешней (28 %) пористости, толщина покрытия 50-55 мкм, шероховатость поверхности по Ra 3,0-4,0 мкм, атомное соотношение Ca/P ~ 0,3. Показано, что сформированные гибридные МДО покрытия характеризуются аморфно-кристаллической структурой с содержанием кристаллических фаз CaHPO4 (монетит) и β-Ca2P2O7. Формирование в покрытии монетита представляет высокий интерес благодаря его химическому сходству с костным матриксом, большой удельной площади поверхности, а также высоким остеоиндуктивным свойствам. Проведены исследования по взаимодействию разработанных гибридных CaP покрытий с лекарственными препаратами различного спектра действия (антибактериальный препарат – ванкомицин, противоопухолевый препарат – 5-фторуроцил, противовирусный препарат с противоопухолевым действием – интерферон-альфа). Установлено, что импрегнация покрытий выбранными лекарственными средствами не приводит к изменению морфологии, топографии поверхности, внутренней структуры, элементного и фазового состава. Методом ИК спектроскопии показано, что CaP покрытия после импрегнации лекарственными средствами содержат в своем составе функциональные группы характерные для ванкомицина и 5-фторурацила, что свидетельствует об адсорбции лекарств. Методом спектрофотометрии были изучены кинетические особенности выделения ванкомицина и 5-фторурацила с поверхности гибридных CaP покрытий, которые показали, что лекарства практически полностью высвобождались в изотонический раствор (0,9 мас.% NaCl) в течение 6 ч с характерным «взрывным» высвобождением в первые 10 мин выдержки (75 %). В случае с интерфероном, методом иммуноферментного анализа была установлена сложная «волнообразная» динамика его выхода из CaP покрытий с максимальным высвобождением после 1 и 12 ч выдержки. Полученную сложную динамику выхода интерферона мы связываем со сменой процессов десорбции с поверхности образцов и обратного осаждения (преципитации) биологических молекул из раствора на CaP покрытие. Была разработана и оптимизирована технология «dip-coating» на примере полимеризации титановых образцов с гибридными CaP покрытиями в растворах сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA 50/50), которая позволила получать на поверхности CaP покрытий однородный слой полимера с сохранением порового пространства, как на поверхности, так и в объеме покрытий. Данная технология была применена в последующем для импрегнации покрытий лекарственными препаратами с целью постепенного и пролонгированного выделения лекарств в процессе деградации матриц-носителей. Установлено, что в зависимости от типа лекарственного препарата и формы, в которой он находится, может быть реализовано два оптимальных подхода для импрегнации матриц-носителей: 1) технология «dip-coating», основанная на окунании образца в 5 % раствор PLGA, содержащий лекарственное средство (ванкомицин или интерферон-альфа), 2) технология послойной самосборки, основанная на поочередном окунании в водный раствор лекарственного средства (ванкомицин, 5-фторурацил, интерферон-альфа) и затем в раствор PLGA. Применение предложенных подходов позволили увеличить загрузку лекарств в матрицы носители и обеспечить более продолжительное время их выделения. Для матриц-носителей, полученных методом послойной самосборки, показано, что концентрация выделившихся из них ванкомицина и 5-фторурацила в течение 6 ч превышает концентрацию этих же препаратов, выделившихся из CaP покрытий за аналогичное время, в 3,7 и 1,5 раз, соответственно. При этом максимальная скорость выделения лекарств из матриц-носителей была через 30 минут выдержки. Для ванкомицина было определено, что за 6 ч он полностью выходил из матрицы-носителя, а 5-фторурацил высвобождался в течение 48 ч. На примере ванкомицина показано, что для данного препарата более эффективной импрегнацией в матрицу-носитель является технология «dip-coating», благодаря которой обеспечивается монотонная логарифмическая динамика высвобождения лекарства в течение 7 суток. Для матриц-носителей, импрегнированных интерфероном-альфа с помощью технологии «dip-coating» и метода послойной самосборки, была установлена сложная «волнообразная» динамика высвобождения лекарства со временем, как и в случае с CaP покрытиями, но продолжительнее в 7 раз (14 суток). Согласно полученным результатам для матриц-носителей, синтезированных методом послойной самосборки, значения концентраций выделившегося цитокина интерферона были сопоставимы с таковыми для CaP покрытий и на два порядка превышали значения концентраций интерферона, выделившегося из матриц-носителей, полученных погружением «dip-coating». Таким образом, установлено, что для импрегнации 5-фторурацила в матрицу-носитель применима технология погружением «dip-coating», в то время как для импрегнации ванкомицина и интерферона-альфа – более эффективна технология послойной самосборки, обеспечивающая пролонгированный выход лекарств в течение 7-14 суток.

 

Публикации

1. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г. Effect of power of ultrasound during micro-arc oxidation on morphology, elemental and phase composition of calcium phosphate coatings Journal of Physics: Conference Series, Т. 2064, С. 012057 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2064/1/012057

2. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г. Microstructure and elemental composition of UMAO calcium phosphate coatings Procedia Structural Integrity, Т. 40, С. 207-213 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.prostr.2022.04.028

3. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г., Шаркеев Ю.П. Effect of power of ultrasound during micro-arc oxidation on phase composition and morphology of calcium phosphate coatings Abstracts of 15th International Conference "Gas Discharge Plasmas and Their Applications" GDP 2021 (Ekaterinburg, September 5–10, 2021). – Ekaterinburg: IEP UB RAS., С. 125 (год публикации - 2021)


Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В результате физико-механических исследований вариантов матриц-носителей, представляющих собой 3D-пористые кальций-фосфатные (CaP) покрытия на титановых (Ti) подложках, модифицированные полимерной композицией 5%,8% или 10% PLGA, определены важнейшие эксплуатационные свойства композитных систем. Установлено, что с увеличением концентрации PLGA в составе CaP покрытия механизм отрыва от подложки изменяется от адгезионно-когезионного типа до когезионного, сопровождаясь уменьшением прочности композитных слоев от 20,1 до 8,1 МПа. В то же время, нанесение пластически деформируемого полимерного слоя PLGA на CaP покрытии приводит к существенному увеличению значений всех критических напряжений сдвига при скретч-тестировании, благодаря полимеру, выступающего в качестве дефлектора трещин, образующихся при разрушении CaP покрытия. В исследованиях деформационного поведения матриц-носителей в условиях растягивающего напряжения показано, что CaP покрытие способствует увеличению предела упругости от 144,5 до 165,5 МПа и модуля Юнга от 22,1 до 26,2 ГПа, по сравнению с Ti подложкой без покрытия. Вместе с тем, в испытаниях по наноиндентированию определены твердость CaP покрытия 4,3 ± 1,0 ГПа и приведенный модуль Юнга 56,9 ± 9,5 ГПа. Рассчитанный модуль упругости CaP покрытия значительно ниже, чем у чистого Ti (120 ГПа), и более приближен к таковому костной ткани, что позволит избежать экранирования напряжений в прилегающей костной ткани и улучшит биомеханическую совместимость всего композита с костной тканью. В результате электрохимических и гравиметрических исследований установлено, что матрицы-носители, импрегнированные лекарственными средствами и защищенные слоем PLGA, являются стабильными в растворе 0,9% NaCl и фосфатно-солевом буфере, что подтверждается относительной потерей массы 0,8% и 1,7%, соответственно. Впервые в проекте показано, что для надежной защиты от протекания коррозионных процессов в пористых CaP покрытиях на поверхности Ti возможно формирование тонкого однородного полимерного слоя 5% PLGA, обеспечивающего сохранение открытой пористости покрытия и вместе с тем высокую коррозионную стойкость (Icorr = 0.6–3.8 нА/см2, Rcorr = 20,7–37,8 МОм*см2). C другой стороны, чтобы пролонгировать выход лекарственного средства необходима его абсолютная инкапсуляция и возможное запечатывание порового пространства, что достигается путем полимеризации носителей 8 или 10% PLGA, для которых характерна абсолютная коррозионная стойкость благодаря двойному диэлектрическому слою CaP и PLGA (Icorr = 0.1–1.1 нА/см2, Rcorr = 17,8–91,1 МОм*см2). Тем самым, показано, что инкапсуляция матрицы-носителя сополимером PLGA является эффективным средством управления скоростью биокоррозии и биодеградации. В биологических экспериментах in vitro изучено влияние импрегнации разработанных вариантов матриц-носителей различными лекарственными препаратами (антибиотик ванкомицин, цитокин интерферон-альфа или противоопухолевый цитостатик 5-фторурацил) на антимикробную активность и цитотоксичность. На примере микробного штамма золотистого стафилококка, устойчивого к бета-лактамным антибиотикам, показано, что импрегнация ванкомицином обеспечивает 100 % антибактериальную эффективность CaP покрытий в течение 24 ч инкубирования бактерий на их поверхности. Дополнительная обработка покрытий ванкомицином в комбинации с биорезорбируемым сополимером PLGA приводит к постепенному выделению антибиотика, обеспечивая кумулятивный антибактериальный эффект в течение 7 суток. В отношении нормальных и опухолевых клеток линий 3Т3, HeLa и MCF-7, CaP покрытия, в том числе импрегнированные интерфероном и ванкомицином, а также покрытые полимером PLGA, не оказывают цитотоксического действия как при непосредственном инкубировании клеток на их поверхности, так и при инкубировании с их экстрактами (продуктами деградации). Замечено снижение количества жизнеспособных клеток линии 3Т3 на поверхности матриц-носителей системы PLGA/CaP, что может быть связано со слабой адгезией клеток к полимеру. Импрегнация CaP носителей цитостатиком 5-фторурацилом приводит к подавлению жизнедеятельности всех исследуемых клеточных линий, в то время как дополнительная обработка полимером предотвращает «взрывное» выделение препарата из матриц-носителей и обеспечивает его пролонгированное выделение в течение 24 ч. Впервые с применением in situ визуализации методами оптической микроскопии и лазерной интерференционной микроскопии (ЛИМ) изучено in vitro поведение живых раковых клеток MCF-7 в динамике 24-72 ч сокультивирования c разработанными носителями противоопухолевого препарата 5-фторурацила. Методом ЛИМ, особенностью которого является неинвазивный характер измерений и отсутствие разнообразных методов клеточной фиксации и окраски, часто дающих артефакты и требующие своей дополнительной расшифровки, позволил in situ качественно и количественно оценить основные 3D-морфометрические показатели живых клеток. В проекте установлено, что импрегнация CaP покрытия цитостатиком 5-фторурацилом привела к in vitro гибели опухолевых клеток через 24 ч путем апоптоза и некроза. Данный метод является уникальным инструментом в динамике in vitro изучения влияния лекарственных препаратов на состояние опухолевых клеток и может быть использован для скрининга клеточного отклика на различные биоматериалы. 1. Prosolov K.A., Komarova E.G., Kazantseva E.A., Lozhkomoev A.S., Kazantsev S.O., Bakina O.V., Mishina M.V., Zima A.P., Krivoshchekov S.V., Khlusov I.A., Sharkeev Y.P. UMAOH calcium phosphate coatings designed for drug delivery: Vancomycin, 5-fluorouracil, interferon α-2b case. Materials 15 (2022) 4643, https://doi.org/10.3390/ma15134643. 2. Хлусов И.А., Порохова Е.Д., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Шаркеев Ю.П., Юрова К.А., Литвинова Л.С. Скаффолды-носители лекарственных средств и биологических молекул для биоинженерии костной ткани. Цитология 64 (2022) 183-207, https://doi.org/10.31857/S0041377122030051. 3. Komarova E.G., Kazantseva E.A., Prosolov K., Kazantsev S.O., Lozhkomoev A.S. Structure, Morphology and Composition of Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Drug Delivery. AIP Conf. Proc. (2023), в печати. 4. Лечебные покрытия для костных имплантатов https://www.kommersant.ru/doc/5502314. 5. Новые покрытия могут сделать костные имплантаты иммуномодулирующими, антибактериальными или противораковыми https://rscf.ru/news/release/novye-pokrytiya-mogut-sdelat-kostnye-implantaty-immunomoduliruyushchimi-antibakterialnymi-ili-protiv/#. 6. Томские ученые создали многофункциональные покрытия костных имплантатов https://rossaprimavera.ru/news/0049a25b. 7. Победа исполнителя проекта Казанцевой Е.А. в конкурсе Science Slam ТГУ (г. Томск) с докладом «Зачем имплантату нужен костюмчик?», https://vk.com/3scienceslamtsu. 8. Победа исполнителя проекта Казанцевой Е.А. в конкурсе Science Slam Томск с докладом «И швец, и жнец, и на дуде игрец: многофункциональные покрытия для имплантатов», https://vk.com/scienceslamtomsk?w=wall-70416520_2472. 9. Победительница Казанцева Е.А. Science Slam ТГУ выступила на университетском слэме в НГТУ https://depvpo.tomsk.gov.ru/news/front/view?id=107908.

 

Публикации

1. Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Казанцев С.О., Ложкомоев А.С. Structure, Morphology and Composition of Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Drug Delivery AIP Conference Proceedings, - (год публикации - 2023)

2. Просолов К.А., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Ложкомоев А.С., Казанцев С.О., Бакина О.В., Мишина М.В., Зима А.П., Кривощеков С.В., Хлусов И.А. и Шаркеев Ю.П. UMAOH Calcium Phosphate Coatings Designed for Drug Delivery: Vancomycin, 5-Fluorouracil, Interferon α-2b Case Materials, Том 15, Выпуск 13, Номер статьи 4643 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ma15134643

3. Хлусов И.А., Порохова Е.Д., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Шаркеев Ю.П., Юрова К.А., Литвинова Л.С. Scaffolds As Carriers of Drugs and Biological Molecules for Bone-Tissue Bioengineering Cell and Tissue Biology, Том 16, Выпуск 5, Страницы 412 - 433 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1134/S1990519X22050042

4. Казанцева Е.А., Акимова Е.Б., Комарова Е.Г. Влияние длительности микродугового оксидирования на морфологию и структуру кальций-фосфатных покрытий Сборник трудов XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 26-29 апреля 2022 г.). – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, Том 1. Физика, Страницы 83 - 85 (год публикации - 2022)

5. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г. Структура и свойства кальций-фосфатных покрытий, сформированных методом микродугового оксидирования в условиях периодического по времени ультразвука Сборник материалов XVI Международной конференции «Механика, ресурс и диагностика материалов и конструкций» (Екатеринбург, 16–20 мая 2022 г.). – Екатеринбург: ИМАШ УрО РАН, Страницы 68 (год публикации - 2022)

6. Комарова Е.Г., Казанцева E.A., Просолов K.A., Ложкомоев А.С., Казанцев С.О. Разработка композитных скаффолдов системы «полимер/кальций-фосфат/титан» для адресной доставки лекарственных веществ Тезисы докладов Международной конференции «Физическая мезомеханика материалов. Физические принципы формирования многоуровневой структуры и механизмы нелинейного поведения», 5-8 сентября 2022 г., Томск, Россия. – Новосибирск: ИПЦ НГУ, Страницы 437-438 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.25205/978-5-4437-1353-3-261

7. Просолов К., Казанцева Е., Ложкомоев А., Казанцев С., Сенькина Е., Комарова Е. Ultrasonic-assisted Micro-Arc Oxidation Deposition of Calcium Phosphate Coatings For Local Drug Delivery Applications Proceedings of 3rd biennial International Conference “Biomaterials and Novel Technologies for Healthcare (BIOMAH), October 18-21, 2022. Rome – Italy. National Research Council, Страницы 172-173 (год публикации - 2022)

8. - Гибридные кальций-фосфатные покрытия в качестве систем доставки лекарственных средств Официальный сайт ИФПМ СО РАН, 15.07.2022 (год публикации - )

9. - Гибридные кальций-фосфатные покрытия в качестве систем доставки лекарственных средств Официальный Телеграм-канал ИФПМ СО РАН, 19.07.2022 (год публикации - )

10. - Новые покрытия могут сделать костные имплантаты иммуномодулирующими, антибактериальными или противораковыми Новости РНФ, 09.08.2022 (год публикации - )

11. - Лечебные покрытия для костных имплантатов Новости РНФ, 09.08.2022 (год публикации - )

12. - Российский научный фонд Официальная группа Вконтакте РНФ, 10.08.22 (год публикации - )

13. - Новые покрытия могут сделать костные имплантаты иммуномодулирующими, антибактериальными или противораковыми Портал «Научная Россия», 09.08.2022 (год публикации - )

14. - Томские ученые создали многофункциональные покрытия костных имплантатов ИА Красная Весна, 09.08.2022 (год публикации - )

15. - Новые покрытия могут сделать костные имплантаты иммуномодулирующими, антибактериальными или противораковыми ИНФАРМ, 09.08.2022 (год публикации - )

16. - #SpecialIssuePaper Официальный Twitter @Materials_mdpi, 09.08.2022 (год публикации - )

17. - Зачем имплантату нужен костюмчик? Официальная группа Вконтакте Science Slam ТГУ, 17.10.2022 (год публикации - )

18. - Победительница Science Slam ТГУ выступила на университетском слэме в НГТУ Официальный сайт Департамента науки и высшего образования Администрации Томской области, 27.10.2022 (год публикации - )

19. - Лечебные покрытия для костных имплантатов Официальный сайт kommersant.ru, 08.08.2022 (год публикации - )

20. - Новые покрытия сделают костные имплантаты иммуномодулирующими, антибактериальными или противораковыми Портал «Поиск», 09.08.2022 (год публикации - )

21. - Научный сотрудник института СО РАН и аспирант ТГАСУ разделили победу в Science Slam Томск Официальный сайт Департамента науки и высшего образования Администрации Томской области, 09.12.2022 (год публикации - )

22. - В Science Slam Томск приняли участие руководители и исполнители грантов РНФ Вести. Томск, Выпуск 21:05 от 08.12.2022 (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Выполнено исследование in situ поведения мезенхимных стволовых клеток (МСК) при репаративной регенерации костной ткани в ответ на имплантацию в мышах матриц-носителей лекарственных средств с использованием теста эктопического костеобразования in vivo. В кальций-фосфатных (CaP) носителях без лекарств de novo формирование в составе тканевых пластинок костной ткани с лакунами, заполненными костным мозгом, отмечалось в 100 % случаев. Введение в состав CaP покрытия сополимера полилактидгликолида (PLGA) с концентрациями 5, 8, 10 мас.% не снижало долю случаев и площади роста кости и костного мозга. Напротив, образцы CaP/PLGA 10% вызвали двукратный прирост площади кости, по сравнению с CaP покрытием. Введение в состав носителей иммуномодулятора интерферона-альфа (IFN) уменьшало долю формирования кости с красным костным мозгом в составе тканевых пластинок. Однако с увеличением концентрации PLGA в составе носителей с интерфероном подобный отрицательный эффект не был обнаружен. Такая же закономерность наблюдалась и в случае с импрегнацией в носитель антибиотика ванкомицина (VMN), который снижал частоту формирования в тканевых пластинках костной ткани, заполненной красным костным мозгом. Исключением являлись образцы с максимальной концентрацией полимера, показавшие 100% рост как кости, так и костного мозга в составе тканевых пластинок. Снижение выхода тканевых пластинок может быть закономерным процессом выделения фармпрепаратов из носителей, которые способны тормозить регенерацию/ремоделирование кости. А увеличение концентрации PLGA в составе носителей уменьшало или нивелировало ингибирующий эффект от фармпрепаратов на дифференцировку МСК за счет пролонгированного постепенного выхода в среду организма. Исследована эффективность стерилизации вариантов матриц-носителей лекарственных средств с применением электронно-лучевой обработки (ЭЛО) при дозах облучения 10 – 30 кГр по двум способам: мягкий режим с многократным проходом образцов для постепенного набора дозы, исключающим термический нагрев образцов; жесткий режим (конвейерный) с единоразовым облучением, предусматривающий возможный термический нагрев. Изучено влияние выбранных режимов ЭЛО на химические и структурные изменения органических компонентов в составе вариантов матриц-носителей. Установлено, что интенсивное ионизирующее радиационное излучение приводит к умеренному крекингу PLGA, выражающееся в снижении молекулярной массы в 1,3 – 1,5 раза, что может быть обусловлено большей величиной сшивки, вследствие нагрева титановой подложки, по сравнению с чистым PLGA. Показано, что в результате стерилизации с помощью ЭЛО дозами до 30 кГр фармпрепараты ванкомицин и 5-фторурацил (5FU) как в чистом виде, так и в составе образцов, деградируют путем окисления. При этом степень деградации препаратов после ЭЛО сопоставима с таковой для чистых фармпрепаратов, а также в составе носителей, не подвергавшихся стерилизации с помощью ЭЛО. Экспериментально доказано, что использование ЭЛО с дозами облучения 10 – 30 кГр по двум способам подходит для проведения стерилизации образцов выбранных составов. ЭЛО с выбранными режимами обеспечила высокую стерильность всех образцов матриц-носителей лекарственных средств, при этом стерильность образцов после ЭЛО сохранилась в течение 6 месяцев. Определены характеристики смачиваемости (краевые углы) и свободная поверхностная энергия (СПЭ) вариантов матриц-носителей, которые влияют на способность поверхности биоматериалов поглощать белки и последующую адгезию к окружающим тканям организма. Установлено, что в случае импрегнации СаР покрытий фармпрепаратами их смачиваемость увеличивалась за счет уменьшения краевых углов смачивания водой и глицерином. При этом все CaP покрытия с/без препаратами являлись высоко гидрофильными, характеризуясь СПЭ более 68 мН/м с преобладанием полярной компоненты, что указывает на наличие открытых полярных групп на их поверхности. CaP покрытие с интерфероном являлось супергидрофильным, характеризуясь очень высокой СПЭ = 173,6 мН/м с преобладающим вкладом полярной компоненты. Модификация носителей лекарственных средств полимером PLGA привела к ухудшению характеристик смачиваемости за счет увеличения краевых углов смачивания до 90 º (гидрофобный материал). Это привело к снижению СПЭ в интервале 11,5 – 50,7 мН/м и перераспределению вклада полярной и дисперсионной компонент – основной вклад в СПЭ стала вносить дисперсионная компонента. Введение в носители 5-фторурацила с последующей инкапсуляцией PLGA практически не повлияло на краевые углы смачивания, тогда как введение в образцы ванкомицина и интерферона привело к снижению краевых углов смачивания, по сравнению с образцами CaP/PLGA без лекарств. При этом в образце CaP/IFN/PLGA с интерфероном сохранился определяющий вклад полярной компоненты в СПЭ, указывая на сильное влияние открытых полярных связей интерферона на поверхности носителей на характеристики смачиваемости. В результате выполнения проекта разработана эффективная многоэтапная технология получения многофункциональных покрытий-носителей лекарственных средств на костных титановых имплантатах. На первом этапе предложен новый подход к нанесению покрытий-носителей лекарств на основе аморфных фосфатов кальция на поверхности титановых образцов. Отличительной особенностью технологии является дополнительное введение ультразвукового поля в процессе микродугового оксидирования, ставшего традиционным методом для нанесения биопокрытий. В ходе протекающих электрохимических реакций и в результате акустических кавитаций под действием ультразвука на поверхности титана формируются довольно толстые и прочные покрытия с иерархической 3D-поровой структурой. Далее созданные биоактивные покрытия с системой взаимосвязанных пор были проверены в качестве систем доставки лекарственных средств путем загрузки в них по отдельности трех препаратов: цитостатик 5-фторурацил, антибиотик ванкомицин и иммуномодулятор интерферон. Затем образцы с лекарствами погружали в растворы биоразлагаемого сополимера PLGA с разными концентрациями — 5, 8 и 10 мас.%. В результате на поверхности покрытия сформировалась дополнительная полимерная пленка. CaP покрытие, которое обработали 5 мас.% раствором сополимера, имело однородную пористую структуру, тогда как в покрытии с высоким содержанием сополимера (8–10 мас.%) можно было выделить два слоя: нижний — пористый, и верхний — плотный, в котором полимер заполнил часть пор. Такое «уплотнение» структуры привело к тому, что сопротивление материала к износу увеличилось до 3 раз, а устойчивость к коррозии — на 2 порядка. В результате, введение в CaP покрытие лекарственного средства и «запечатывание» его сверху саморазлагающимся сополимером позволило добиться того, что препарат пролонгировано небольшими порциями выделялся в окружающую физиологическую среду вплоть до 14 дней, оказывая тем самым постепенное терапевтическое действие. Упоминания в СМИ: 1. Биоактивный полимер улучшил свойства костных имплантатов и позволил управлять скоростью высвобождения лекарств, https://rscf.ru/news/release/bioaktivnyy-polimer-uluchshil-svoystva-kostnykh-implantatov-i-pozvolil-upravlyat-skorostyu-vysvobozh/?ysclid=lv40pynvs2917378975. 2. Создано биоразлагаемое защитное покрытие для титановых имплантатов, https://nauka.tass.ru/nauka/20572527?ysclid=lv40rgmz4z923032910 3. Новый полимер для костных имплантатов с содержанием лекарств ускорит восстановление, https://scientificrussia.ru/articles/novyj-polimer-dla-kostnyh-implantatov-s-soderzaniem-lekarstv-uskorit-vosstanovlenie. 4. Биосовместимый полимер улучшил механические свойства костных имплантатов и позволил управлять скоростью высвобождения лекарств, https://indicator.ru/chemistry-and-materials/biosovmestimyi-polimer-uluchshil-mekhanicheskie-svoistva-kostnykh-implantatov-i-pozvolil-upravlyat-skorostyu-vysvobozhdeniya-lekarstv-17-04-2024.htm 5. Телеканал Россия 1. Вести. Томск. Ученые разрабатывают покрытия, способные улучшить прочность металлических имплантатов, https://smotrim.ru/video/2799892 6. Телеканал Россия 1. Вести. Томск. Воскресенье, https://smotrim.ru/brand/67903

 

Публикации

1. - Творческая встреча с молодыми учеными «Современный ученый – кто он?» Группа Вконтакте Фестиваль НАУКИ 0+ в Томске, 27.10.2023 (год публикации - )

2. Комарова Е.Г., Акимова Е.Б., Казанцева Е.А., Буяков А.С., Просолов К.А. Wettability, Topography and Chemistry of Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Targeted Drug Delivery Russian Physics Journal, Том 67, Выпуск 5, Страницы 533-541 (год публикации - 2024) https://doi.org/1064-8887/24/6705-0533

3. Комарова Е.Г., Ложкомоев А.С., Казанцева Е.А., Просолов К.А. Полимер-модифицированные кальций-фосфатные покрытия на костных имплантатах с противоопухолевой активностью Наука и технологии Сибири, Том 4, Выпуск 11 - Онкология: новейшие решения, Страницы 75-77 (год публикации - 2023)

4. Просолов К.А., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Лугинин Н.А., Кашин А.Д., Уваркин П.В., Шаркеев Ю.П. Enhanced Corrosion Resistance and Mechanical Durability of the Composite PLGA/CaP/Ti Scaffolds for Orthopedic Implants Polymers, Том 16, Выпуск 6, Страницы 826 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.3390/polym16060826

5. Акимова Е.Б., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А. Изучение смачиваемости PLGA-модифицированного кальций-фосфатного покрытия в качестве носителя лекарственных средств Тезисы докладов Международной научно-технической молодежной конференции «Перспективные материалы конструкционного и функционального назначения», 11-15 декабря 2023 года, Томск, Россия. Изд-во Томского политехнического университета, Страницы 274-276 (год публикации - 2023)

6. Акимова Е.Б., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Порохова Е.Д., Хлусов И.А. Изучение реакции раковых клеток на носители противоопухолевого препарата методом лазерной интерференционной микроскопии Тезисы докладов II Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств – традиции и перспективы», 04-06 октября 2023 года, Томск, Россия. Изд-во СибГМУ., Страницы 99-101 (год публикации - 2023)

7. Казанцева Е.А., Комарова Е.Г., Уваркин П.В. Изучение адгезионно- когезионной прочности УЗ/МДО кальций-фосфатных покрытий на титане методом скретч тестирования Сборник трудов XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 25-28 апреля 2023 г.) – Т.1: Физика. – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2023., Том 1. Физика, Страницы 180 - 182 (год публикации - 2023)

8. Комарова Е.Г., Акимова Е.Б., Казанцева Е.А., Порохова Е.Д., Хлусов И.А. Лазерная интерференционная микроскопия, как метод оценки in situ реакции раковых клеток в динамике взаимодействия с носителями противоопухолевых препаратов Тезисы докладов Международной конференции «Физическая мезомеханика. Материалы с многоуровневой иерархически организованной структурой и интеллектуальные производственные технологии», 11-14 сентября 2023 года, Томск, Россия., Страницы 470-471 (год публикации - 2023)

9. Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Лугинин Н.А., Уваркин П.В., Толкачева Т.В. Electrochemical and Mechanical Properties of the Composite "PLGA/CaP/Ti" Scaffolds for Targeted Drug Delivery ASAM-8. The 8th Asian Symposium on Advanced Materials: Book of Abstracts, July 03 – 07, 2023. – Novosibirsk: Boreskov Institute of Catalysis Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2023., Страницы 75-76 (год публикации - 2023) https://doi.org/https://drive.google.com/file/d/1mDlSvpphKINHKJ-KYennGFWnGT3ibCby/view

10. Просолов К.А., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Ложкомоев А.С., Казанцев С.О., Сенькина Е.И. Vancomycin-Loaded Porous Calcium Phosphate Coatings with PLGA Fabricated by Ultrasound-Assisted Micro-Arc Oxidation and Dip-Coating for Drug Delivery The 8th Asian Symposium on Advanced Materials: Book of Abstracts, July 03 – 07, 2023. – Novosibirsk: Boreskov Institute of Catalysis Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2023., Страницы 171-172 (год публикации - 2023)

11. Сенькина Е.И., Комарова Е.Г., Казанцева Е.А., Просолов К.А., Казанцев С.О., Ложкомоев А.С. Изучение биологических свойств биокомпозита «титан/кальций-фосфатное покрытие/полимер» с иммобилизованным ванкомицином Тезисы докладов Международной конференции «Физическая мезомеханика. Материалы с многоуровневой иерархически организованной структурой и интеллектуальные производственные технологии», 11-14 сентября 2023 года, Томск, Россия., Страницы 595-596 (год публикации - 2023)

12. Сенькина Е.И., Комарова Е.Г., Ложкомоев А.С., Казанцева Е.А., Просолов К.А. Импрегнация кальций-фосфатных покрытий системой PLGA/5-ФУ для пролонгированного высвобождения препарата Тезисы докладов II Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств – традиции и перспективы», 04-06 октября 2023 года, Томск, Россия. Изд-во СибГМУ., Страницы 107-110 (год публикации - 2023)

13. - Биоактивный полимер улучшил свойства костных имплантатов и позволил управлять скоростью высвобождения лекарств Новости РНФ, 17.04.2024 (год публикации - )

14. - Российский научный фонд Группа Вконтакте РНФ, 17.04.24 (год публикации - )

15. - РНФ Телеграм-канал РНФ, 17.04.24 (год публикации - )

16. - Российский научный фонд Блог Дзен РНФ, 17.04.24 (год публикации - )

17. - Биоразлагаемое покрытие защитит костные имплантаты Сайт Наука.рф, 18.04.2024 (год публикации - )

18. - Создано биоразлагаемое защитное покрытие для титановых имплантатов ИА ТАСС/ Наука, 17.04.2024 (год публикации - )

19. - Биосовместимый полимер улучшил механические свойства костных имплантатов и позволил управлять скоростью высвобождения лекарств Сайт Indicator.ru, 17.04.2024 (год публикации - )

20. - Биосовместимый полимер улучшил механические свойства костных имплантатов Портал InScience, 17.04.2024 (год публикации - )

21. - Биосовместимый полимер улучшил механические свойства костных имплантатов Портал Рамблер/доктор, 17.04.2024 (год публикации - )

22. - Новый полимер для костных имплантатов с содержанием лекарств ускорит восстановление Портал Научная Россия, 17.04.2024 (год публикации - )

23. - Новый полимер для костных имплантатов с содержанием лекарств ускорит восстановление Группа Вконтакте Научная Россия / Scientific Russia, 17.04.2024 (год публикации - )

24. - Новый полимер для костных имплантатов с содержанием лекарств ускорит восстановление Группа ОК Научная Россия Scientific Russia, 17.04.2024 (год публикации - )

25. - Улучшенные механические свойства и коррозионная стойкость композиционных скаффолдов системы «полимер/кальцийфосфат/титан» Сайт ИФПМ СО РАН, 02.04.2024 (год публикации - )

26. - Ученые разрабатывают покрытия, способные улучшить прочность металлических имплантатов Телеканал Россия 1. Вести. Томск., Выпуск 09:40 от 01.05.2024 (год публикации - )

27. - Ученые разрабатывают покрытия, способные улучшить прочность металлических имплантатов Телеканал Россия 1. Вести. Томск., Выпуск 21:05 от 01.05.2024 (год публикации - )

28. - Воскресенье Телеканал Россия 1. Вести. Томск., Выпуск от 05.05.2024 (год публикации - )


Возможность практического использования результатов
В рамках текущего гранта разработаны уникальные многофункциональные биоактивные покрытия для костных титановых имплантатов, которые не только способствуют лучшему приживлению материала, но и содержат важные для регенерации естественной кости элементы. Также покрытия призваны выполнять еще одну полезную функцию — доставку лекарственных препаратов в месте имплантации. Созданная в покрытиях объемно-пористая структура с системой взаимосвязанных пор позволила эффективно загрузить в поры различные фармпрепараты противоопухолевого, антибактериального или противовирусного иммуномодулирующего действия, что впоследствии позволит снизить риски развития послеоперационных осложнений и сократить сроки заживления. Также в проекте предложена уникальная технология включения в кальций-фосфатные покрытия биоразлагаемого сополимера молочной и гликолевой кислот, чтобы управлять скоростью высвобождения лекарственных препаратов из имплантатов и вместе с тем улучшить функциональные свойства изделий. Выбранный сополимер является безопасным для человека и в течение определенного времени — обычно от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от соотношения исходных кислот в соединении — распадается на входящие в его состав кислоты. В результате, при помещении в кальций-фосфатное покрытие лекарственного средства и «запечатывании» его сверху саморазлагающимся полимером, удалось добиться того, что препарат постепенно, небольшими порциями выделялся в окружающую физиологическую среду вплоть до 14 дней. К настоящему времени аттестованы структура, состав, физико-химические и механические свойства разрабатываемых носителей лекарственных препаратов, которые удовлетворяют условиям их эксплуатации в качестве медицинских костных имплантатов. На этапе биологических исследований на культурах естественных тканей и лабораторных животных имплантаты-носители лекарств показали хорошую биосовместимость (отсутствие цитотоксического действия) за счет пролонгированного постепенного высвобождения препаратов. Вместе с тем, носители противоопухолевого препарата 5-фторурацила показали высокую противораковую активность в отношении клеток рака молочной железы MCF-7 и рака шейки матки HeLa, а носители антибиотика ванкомицина продемонстрировало высокую антимикробную активность против штамма золотистого стафилококка — одного из наиболее частых возбудителей внутрибольничных инфекций. Результаты выполненной работы показывают принципиальную возможность получения нового класса костных имплантатов с множественным положительным действием. Разработанные многофункциональные имплантаты перспективны для применения в остеоонкологии, стоматологии, ортопедии и травматологии, например, при лечении переломов или замене пораженных участков костной ткани, в том числе осложненных патологией (например, бактериальная инфекция, вызывающая остеомиелит, остеосаркома, остеопороз, остеоартрит и др.).