КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 21-73-10011
НазваниеРеакции аннелирования эфиров нитроновых кислот с карбеноидами и напряжёнными кратными связями – новые подходы к стереохимически сложным азот-содержащим гетероциклам
РуководительТаболин Андрей Александрович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2021 - 06.2024 |
Конкурс№61 - Конкурс 2021 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаНитросоединения, нитронаты, диазосоединения, циклопропены, напряжённые циклы, азот-содержащие гетероциклы, нитрозоацетали, оксимы, циклоприсоединение, аннелирование.
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направление на создание новых методов стереоселективного синтеза полизамещённых азот-содержащих гетероциклов. Для этого планируется всестороннее исследование реакций циклоприсоединения/аннелирования эфиров нитроновых кислот (нитронатов) с высокореакционноспособными партнёрами, такими как карбеноиды и соединения, содержащие напряжённые кратные связи (напр., циклопропены, циклоалкины). Ранее круг реакций аннелирования нитронатов в основном ограничивался реакциями [3+2]-диполярного циклоприсоединения, а образующиеся продукты – нитрозоацетали, без дополнительных манипуляций подвергались восстановлению для образования аминоспиртового фрагмента. Предполагается, что использование заявленных реакционных партнёров (карбеноиды, напряжённые кратные связи) позволит существенно расширить круг получаемых продуктов. Во-первых, винил-карбены являются формальными 1,3-диполями, что позволит осуществлять не только реакции [3+2]-, но и [3+3]-аннелирования. Во-вторых, использование напряжённых кратных связей должно как ускорять реакции циклоприсоединения, так и приводить к образованию аннелированных структур. Последнее обстоятельство, в свою очередь, допускает проведение перегруппировок, в том числе происходящих в one-pot варианте, без выделения образующихся нитрозоацеталей. Таким образом в минимальное количество стадий из доступных исходных соединений могут быть созданы полизамещённые азот-содержащие гетероциклы, содержащие несколько асимметрических центров. Для контроля хемо-, регио- и стереоселективности возможно использовать как структуру субстратов, так подбор катализатора процесса. Последующие синтетические превращения позволят получать полизамещённые пирролидины, пиперидины и подобные азотистые гетероциклы - аналоги алкалоидов и других биологически активных соединений.
Ожидаемые результаты
Будут созданы новые стереоселективные методы синтеза насыщенных азот-содержащих гетероциклов. В качестве ключевых реакций будут использованы реакции аннелирования эфиров нитроновых кислот с карбеноидами и напряжёнными кратными связями.
Будет исследована реакция циклических нитронатов (1,2-оксазин-N-оксидов, изоксазолин-N-оксидов) с енолдиазоацетатами. Ожидается селективное осуществление двух направлений взаимодействия. В присутствии активных солей переходных металлов должно происходить [3+3]-аннелирование с образованием бициклических нитрозоацеталей, содержащих 6,6- или 6,5-аннелированную структуру. При пониженной активности катализатора ожидается [3+2]-циклоприсоединение с последующей перегруппировкой в производные азиридина.
Будет исследована реакция нитронатов, в том числе силилнитронатов, с винил-диазосоединениями. Ожидается, что в отличие от реакции енолдиазоацетатов, первичное циклоприсоединение будет проходить с другой хемоселективностью и с сохранением карбеноидного фрагмента, что позволит ввести его в дальнейшие взаимодействия, в том числе с функциональными группами (напр, ароматическим кольцом), содержавшимися в структуре исходного нитроната. Таким образом будут получены новые полициклические азот-содержащие соединения.
Будет исследована реакция нитронатов с циклическими алкинами (в т.ч. аринами) и алленами. Последние будут in situ генерироваться из соответствующих циклических β силил-трифлатов и других доступных предшественников. Будет исследование влияние условий реакции и структуры субстратов на региоселективность процесса, что также позволит дополнить знания о реакциях, промотируемых снятием напряжения (strain-release driven reactions).
Будет исследована реакция нитронатов с акцептор-замещёнными циклопропенами, а также влияние заместителей на последующую гомо-перегруппировку Балдвина с образованием азиридинов. Полученные азиридины будут исследованы в дальнейших реакциях [3+2]-циклоприсоединения.
Будет исследована реакция нитронатов с метиленциклопропанами. Ожидаемые продукты, спироциклические нитрозоацетали могут претерпевать перегруппировку с раскрытием циклопропанового кольца, завершающуюся образованием замещённых пиперидинов.
Для полученных бициклических нитрозоацеталей будет исследована возможность селективного раскрытия одного из циклов с разрывом связи N–O в зависимости от структуры субстрата и используемых реагентов (восстановителей, кислот). В том числе такое раскрытие цикла будет совмещено в одну технологическую one-pot стадию с реакциями аннелирования нитронатов.
Ожидаемые продукты, содержащие связь азот-кислород, представляют как самостоятельный интерес (аналоги цитотоксических природных алкалоидов), так и будут использованы в синтезе гидроксилированных азот-содержащих гетероциклов – близких аналогов пирролизидиновых алкалоидов – ингибиторов глюкозидазы.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Показано, что нитроновые эфиры могут вступать во взаимодействие с такими реакционными партнёрами как: енолдиазоацетаты, винилдиазоацетаты, циклоалкины, аллены. В ряде случае первичные аддукты присоединения оказываются нестабильными и вступают в дальнейшие перегруппировки. Таким образом продемонстрирована возможность синтеза производных азиридина, оксазина, изоксазолидина, пирролидона.
Обнаружено, что аннелирование с винилдиазоацетатами происходит по [3+3]-типу приводя к бициклическим нитрозоацеталям, содержащим два аннелированных шестичленных цикла. Взаимодействие с енолдиазоацетатами, в зависимости от используемого катализатора, может происходить как [3+3]-аннелирование, [3+2]-циклоприсоединение/перегруппировка или присоединение по типу реакции Мукаямы-Манниха. Во многих случаях превращения происходят с высокой стереоселективностью, приводя к полизамещённым продуктам в виде единственных диастереомеров.
Детально исследована реакция 3-незамещённых шестичленных циклических нитронатов (5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин-N-оксидов) с аринами, для генерирования которых использовались 2-триметилсилил-фенилтрифлаты. Показано, что первичный [3+2]-аддукт в условиях реакции претерпевает селективное раскрытие изоксазолинового кольца. Таким образом, создан новый метод синтеза 3-(2-гидроксиарил)-замещённых-оксазинов и получена представительная серия продуктов. Синтетический потенциал полученных соединении продемонстрирован их трансформациями в полизамещённые фураны и аминоспирты.
Исследована реакция силил-нитронатов с донорно-акцепторными циклопропенами, Процесс проходит как [3+2]-циклоприсоединение с последующей перегруппировкой промежуточного циклопропан-аннелированного изоксазолидина. Показано, что необходимые циклопропены могут быть генерированы из соответствующих енолдиазоацетатов при загрузках катализатора, октаноата родия, вплоть до 50 ppm. Целевые азиридины получены с высокими выходами и хорошей диастереоселективностью. Предложен метод установления конфигурации атома азота в силоксиазиридинах, основанный на анализе зависимостей химических сдвигов в спектрах 13C ЯМР. Механизм образования азиридинов подтверждён квантовохимическими расчётами.
Публикации
1. Лихтенштейн Я.И., Голованов И.С., Иоффе С.Л., Таболин А.А. Tandem [3+2]-cycloaddition/homo-Baldwin rearrangement of silyl nitronates and donor-acceptor cyclopropenes. A novel approach to polysubstituted aziridines starting from nitro compounds Tetrahedron, Vol. 110, № 132693 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.tet.2022.132693
2. Лукоянов А.А., Таболин А.А., Нелюбина Ю.В., Иоффе С.Л., Сухоруков А.Ю. Deoxygenative Arylation of 5,6-Dihydro-4H-1,2-oxazine-N-oxides with Arynes Journal of Organic Chemistry, том 87 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00515
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Исследована реакция [3+2]-циклоприсоединения 3-замещённых нитронатов, 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин-N-оксидов и изоксазолин-N-оксидов, с аринами. Продемонстрирована общность реакции, с выходами от умеренных до высоких получена серия трициклических нитрозоацеталей, содержащих аннелированные оксазиновый, изоксазолиновый и бензольный циклы. В большинстве случаев циклоприсоединение приводило только к одному диастереомеру продукта, а относительная конфигурация стереоцентров зависела от заместителей и конфигурации исходных нитронатов. Предложена модель, объясняющая наблюдаемую диастереоселективность процесса. Обнаружен новый тандемный процесс, включающий [3+2]-циклоприсоединения, отщепление бромоводорода и [4+2]-циклофрагментацию, приводящий к образованию 3-(α-стирил)-бензизоксазола.
Исследованы химические свойства полученных нитрозоацеталей. Показано, что каталитическое гидрирование водородом на никеле Ренея приводит к разрыву обеих связей N–O и высвобождению спиртового, аминного и фенольного фрагментов. Первой подвергается гидрогенолизу связь N–O в пятичленном изоксазолиновом кольце, что подтверждено выделением соответствующего полупродукта реакции. На основании разработанных методик исходя из нитронатов и 2-силиларилтрифлатов с хорошими выходами и высокой диастереоселективностью получена серия замещённых фенолов, содержащих до 4 стереоцентров в боковой углеродной цепи.
Показано, что при действии кислот происходит фрагментация полученных аннелированных нитрозоацеталей. При наличии связывающей мостиковой углеродной цепи реализуется не фрагментация, а расширение цикла. Совместно с восстановлением это позволило селективно получить продукт, содержащий ранее неописанную гетероциклическую систему бензо[4,5]изоксазоло[2,3-a]азепина.
Разработана методика для проведения тандемного [3+2]-циклоприсоединения-гомо-перегруппировки Болдуина циклических нитронатов с донорноакцепторными циклопропенами, генерируемыми из соответствующих енолдиазоацетатов под действием каталитических количеств октаноата родия. Для процесса наблюдалась высокая эндо-селективность при малой фациальной селективности, что приводило к образованию двух диастереомеров из четырёх возможных.
Исследована реакция [3+3]-аннелирования винилдиазоацетатов с циклическими нитронатами. Оптимизированы условия реакции для синтеза бициклических нитрозоацеталей, содержащих два аннелированных оксазиновых цикла. Показано, что в реакцию могут быть успешно вовлечены диазоацетаты, содержащие незамещённый винильный фрагмент. Реакция проходит с хорошими выходами для нитронатов, содержащих различные заместители в положениях 4-6, в том числе содержащие функциональные группы (ацетальную, сложноэфирную). Во всех исследованных случаях реакция протекала диастереоселективно, приводя к нитрозоацеталям с анти-конфигурацией протонов при C(4a) и C(5).
Исследованы синтетические трансформации нитрозоацеталей, продуктов [3+3]-аннелирования. Показано, что кислотное расщепление селективно приводит к раскрытию ненасыщенного оксазинового кольца. Продемонстрирована возможность восстановления двойной связи и нитрозоацетального фрагмента с образованием оксазин-замещённых лактонов. Обнаружено, что в основных условиях бициклические нитрозоацетали претерпевают сужение ненасыщенного оксазинового кольца до пиррола. На основе найденной трансформации разработана однореакторная методика синтеза пирроло[1,2‑b][1,2]оксазинов из нитронатов и винилдиазоацетатов.
Публикации
1. Антонова Ю.А., Нелюбина Ю.В., Иоффе С.Л., Таболин А.А. [3+3]-Annulation of Cyclic Nitronates with Vinyl Diazoacetates: Diastereoselective Synthesis of Partially Saturated [1,2]Oxazino[2,3-b][1,2]oxazines and Their Base-Promoted Ring Contraction to Pyrrolo[1,2-b][1,2]oxazine Derivatives Molecules, т. 28, н. 7, 3025 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/molecules28073025
2. Лукоянов А.А., Таболин А.А., Нелюбина Ю.В., Аксенова С.А., Сухоруков А.Ю. Nitronate-aryne cycloaddition as a concise route to stereochemically complex fused benzisoxazolines and amino alcohols Organic and Biomolecular Chemistry, т. 21, вып. 18, стр. 3871-3880 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1039/D3OB00235G
3. Таболин А.А. Fluoroheterocycle formation using fluoroalkynes and their synthetic equivalents Advances in Heterocyclic Chemistry, т. 140, стр.125-170 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/bs.aihch.2022.11.002