Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В рамках первого этапа выполнения Проекта разработаны эффективные подходы к синтезу аналогов фталоцианинов, обладающих расширенной π-системой: (1) 2,3-нафталоцианинов, содержащих по периферии макроколец карбоксильные и сложноэфирные группы, (2) новых планарных биядерных фталоцианинов, сочлененных жестким карбазольным линкером и (3) N-замещенных карбазолоцианинов. Проведена оптимизация методов синтеза исходных соединений. Оптимизирована 6-стадийная схема синтеза линкера N-бензил-2,3,6,7-тетрацианокарбазола. В частности, на последней стадии удалось увеличить выход целевого соединения до 67% относительно 29%, полученных в литературе. Это позволило получить целевой тетранитрил в количестве достаточном для получения на его основе биядерных фталоцианиновых комплексов. Оптимизирован трехстадийный метод синтеза N-(2-этилгексил)-замещенного карбазол-2,3-дикарбонитрила. Карбазольное кольцо было сформировано в результате последовательно проведенных реакций кросс-сочетания по Сузуки и восстановительной циклизации по Кадогану. Удалось повысить выход на стадии кросс-сочетания по Сузуки за счет замены катализатора до 76% относительно 46%, полученных в литературе. Все полученные соединения обладают интенсивным поглощением в ближней ИК области (карбазолоцианины, 2,3-нафталоцианины, вплоть до 770-780 нм) или на границе видимой и ближней ИК области (планарные биядерные фталоцианины с общим карбазольным мостиком, вплоть до 730 нм), где особенно высока проницаемость биологических тканей. Показано, что полученные соединения способны к генерации активных форм кислорода (синглетный кислород, супероксид анион-радикал). Полученное значение выхода генерации синглетного кислорода для трет-бутил-замещенного биядерного комплекса (ΦΔ=0.15) сопоставимо с полученным для одобренного для использования в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ препарата Фотосенс (ΦΔ=0.19). Ещё более высокого выхода генерации синглетного кислорода удалось достичь для менее склонного к агрегации нафталоцианинового комплекса цинка, содержащего по периферии макрокольца сложноэфирные группы (ΦΔ=0.29). Таким образом, показано, что трет-бутил-замещенный планарный биядерный фталоцианин и нафталоцианиновый комплекс, содержащий по периферии макрокольца сложноэфирные группы, являются наиболее перспективными кандидатами для использования в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ. На основе биядерного и мононафталоцианинового комплексов получены водорастворимые формы, солюбилизированные в мицеллах из неионогенного ПАВ Cremophor EL. Снижение степени агрегации демонстрировалось с привлечением методов электронной спектроскопии поглощения и флуоресцентной спектроскопии. Для дезагрегированных форм, внедрённых в мицеллы, наблюдалось увеличение интенсивности максимума поглощения, а также разгорание флуоресценции. Часть проведённых исследований (синтез и исследование свойств карбазолоцианиновых комплексов), принято к публикации в журнале Макрогетероциклы/Macroheterocycles. Результаты по синтезу и фотохимическим свойствам биядерных фталоцианиновых комплексов с общим карбазольным линкером доложены в виде устного и стендового докладов на IX Молодежной конференции ИОХ РАН и Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов 2022 исполнителем проекта М.С. Белоусовым. По результатам полученным для биядерных комплексов готовится к публикации статья. Ссылка на страницу, посвященную Проекту: https://istina.msu.ru/projects/388798459/

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Разработан эффективный метод синтеза неописанных ранее планарных биядерных нафталоцианиновых комплексов, сочленённых карбазольным линкером. По периферии макроколец полученные соединения содержат трет-бутильные, фенил и фенокси группы, атом азота содержит в качестве заместителя бензильную защитную группу. Для получения целевых соединений использовали метод направленной смешанной циклизации, в которую мостиковый 9-бензилкарбазол-2,3,6,7-тетранитрил вводился в виде высокореакционоспособного бис(дииминоизоиндолина), с целью увеличения вероятности образования биядерных комплексов. Наибольший выход (52%) и меньшая склонность к агрегации наблюдались для трет-бутил-замещенного комплекса. Полученные соединения охарактеризованы данными масс-спектрометрии MALDI TOF, ЯМР и ИК спектроскопии. Зарегистрированы спектры поглощения целевых соединений. Показано, что в отличие от фталоцианиновых аналогов расщепление Q полосы уменьшается. Показано, что максимум поглощения планарных биядерных нафталоцианинов смещен батохромно на 53 нм в ближнюю ИК область относительно соответствующих планарных биядерных фталоцианинов. В случае трет-бутил-замещенного нафталоцианина максимум поглощения находится при 769 нм, в случае раствора в ДМФА. Таким образом, максимум поглощения биядерных нафталоцианиновых комплексов расположен в области «окна прозрачности» биологических тканей. Синтезирован новый бром-замещенный карбазолоцианиновый комплекс цинка. По атому азота в качестве заместителя был введен 2-этилгексильный фрагмент, который способствует снижению агрегации и улучшению растворимости целевого соединения в органических растворителях. С этой целью осуществили селективное бромирование дицианокарбазола по шестому положению карбазольного гетероцикла. Показано, что введение брома в периферические положения карбазолоцианинового макрокольца не изменяет положение максимума поглощения в электронном спектре поглощения целевого соединения относительно незамещенных аналогов. Максимум поглощения всех синтезированных карбазолоцианиновых комплексов (на первом и втором этапах Проекта) в растворе в ДМФА наблюдается при 747нм, то есть находится в диапазоне высокой прозрачности биологических тканей. Для карбазолоцианиновых комплексов получены водорастворимые формы, путем внедрения фотосенсибилизаторов в мицеллы и микроэмульсии. Образование мономерных форм карбазолоцианинов контролировали с использованием электронной спектроскопии поглощения и флуоресцентной спектроскопии. При внедрении в мицеллы наилучшего результата удалось достичь при использовании Cremophor EL в количестве 2.5 масс.%. Однако с использованием данного метода не удается подавить образование агрегатов J типа. Для подавления образования агрегатов J типа использовали метод внедрения целевых карбазолоцианинов в микроэмульсии на основе Cremophor EL и касторового масла. Данный метод использовался ранее для солюбилизации фталоцианинов, однако для порфиразинов используется впервые. Удалось добиться высокой степени мономеризации и полного подавления образования J агрегатов. Показано, что карбазолоцианиновые комплексы, в отличие от моноядерных нафталоцианиновых комплексов, исследованных на первом этапе выполнения Проекта, не склонны к генерации активных форм кислорода по первому механизму, в частности не наблюдается выраженного образования супероксид анион-радикала. Однако карбазолоцианиновые комплексы оказались эффективны в генерации синглетного кислорода. Наблюдались следующие закономерности. Для магниевого комплекса выход генерации синглетного кислорода существенно ниже, чем в случае цинкового комплекса. Введение атомов брома по периферии макрокольца привело к увеличению выхода генерации синглетного кислорода до ΦΔ=0.57 относительно незамещенного аналога. Это обусловлено влиянием эффекта «тяжелого» атома. По сравнению с планарными биядерными комплексами с карбазольным линкером, полученными на первом этапе выполнения Проекта, для карбазол-аннелированных по периферии порфиразинов цинка наблюдалось выраженное увеличение выходов генерации синглетного кислорода. Это связано, в частности, с меньшей склонностью к агрегации для карбазолоцианинов относительно биядерных фталоцианинов. По результатам второго этапа выполнения Проекта опубликована статья в Bulletin of the Chemical Society of Japan (Q1) (DOI:10.1246/bcsj.20220319). Кроме того, результаты доложены Дубининой Т.В. на международной конференции по фталоцианинам и их аналогам ICPP (http://www.icpp-spp.org/) в виде приглашенного устного доклада. Доклад Белоусова М.С. по теме Проекта был отмечен дипломом 3 степени на международной молодежной конференции Ломоносов 2023. Ссылка на интернет ресурс, посвященный Проекту: https://istina.msu.ru/projects/388798459/