КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 21-73-00155
НазваниеРедокс-активные комплексы кобальта для адресной доставки лекарственных препаратов
РуководительХакина Екатерина Александровна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2021 - 06.2023 |
Конкурс№60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-203 - Химия координационных соединений
Ключевые словаАдресная доставка, комплексы кобальта, корреляции «структура-свойство», молекулярный дизайн, противораковые лекарственные препараты, редокс-активация, спектроскопия ядерного магнитного резонанса
Код ГРНТИ31.17.29
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Настоящий проект направлен на решение актуальной научной проблемы создания новых эффективных методов терапии социально-значимых заболеваний, в первую очередь – онкологических, заключающейся в разработке универсальной молекулярной платформы для адресной доставки противоопухолевых лекарственных препаратов. В качестве такой платформы в настоящем проекте будут рассмотрены редокс-активные гетеролептические комплексы кобальта, содержащие в качестве органических лигандов производные бипиридина или аналогичные пиридил-содержащие гетероциклы с гидрофильными функциональными группами, обеспечивающими растворимость в водной среде, и лекарственные препараты, применяющиеся в химиотерапии раковых заболеваний, или их предшественники. Основным методом решения указанной задачи будет выступать спектроскопия ядерного магнитного резонанса, в первую очередь – парамагнитных соединений, для изучения реакционной способности полученных редокс-активных комплексов по отношению к биогенным восстановителям, а также кинетики их восстановления и высвобождения лекарственного препарата в зависимости от природы пиридил-содержащих со-лигандов. Корреляции «структура-свойство», которые предлагается выявить в ходе подобного систематического исследования, позволят определить оптимальный дизайн таких со-лигандов и предложить рекомендации по их дальнейшей оптимизации для создания на их основе комплексов биогенных металлов с улучшенными характеристиками для редокс-активированной адресной доставки противоопухолевых лекарственных препаратов. Сформулированные таким образом рекомендации по направленному дизайну подобной молекулярной платформы будут способствовать внедрению в клиническую практику стратегии редокс-активированной адресной доставки противоопухолевых лекарств, которая может привести к прогрессу в области персонализированной медицины – повышению эффективности химиотерапии раковых заболеваний.
Ожидаемые результаты
В качестве одного из способов уменьшения негативного воздействия противораковых лекарственных препаратов на организм человека в последнее время активно рассматриваются «молекулярные платформы», позволяющие осуществлять их адресную доставку в клетки опухолей. Среди различных вариантов подобных платформ особый интерес представляют редокс-активные соединения биогенных металлов, например, кобальта. Ион кобальта(III) способен координировать и инактивировать цитотоксичные лиганды с образованием инертных комплексов, которые могут циркулировать в организме человека по кровеносным сосудам без повреждения здоровых тканей. В условиях гипоксии в тканях опухолей повышается концентрация биогенных восстановителей, что приводит к активации таких комплексов при восстановлении иона кобальта(III) до иона кобальта(II). Это сопровождается диссоциацией комплексов, в результате которой происходит высвобождение лекарственного препарата, выполнявшего роль органического лиганда. Селективность действия данного препарата в тканях с низким уровнем кислорода обеспечивается быстрым обратным окислением иона кобальта(II) до иона кобальта(III) в здоровых тканях с нормальной концентрацией кислорода.
Несмотря на полученные к настоящему моменту обнадеживающие результаты на примере ряда комплексов кобальта(III), продемонстрировавших высокий потенциал в качестве молекулярной платформы для селективной доставки противоопухолевых лекарственных препаратов, для перехода разработанной стратегии редокс-активации в стадию клинических испытаний необходимо преодолеть множество ограничений, что подразумевает как улучшение электрохимических свойств таких комплексов и их способности к обмену лигандами, так и обеспечение баланса между их устойчивостью в здоровых тканях и их диссоциацией с образованием активного лекарства в условиях гипоксии.
Для этих целей в рамках настоящего проекта предполагается получить серию комплексов кобальта(III), содержащих в качестве органических лигандов производные бипиридина или аналогичные пиридил-содержащие гетероциклы с различными функциональными группами, обеспечивающими растворимость в водной среде, и противораковые лекарственные препараты или их предшественники. Анализ редокс-характеристик полученных комплексов, их реакционной способности к биогенным восстановителям, кинетики их восстановления и высвобождения лекарственного препарата при помощи широкого набора физических методов исследования жидких веществ, в первую очередь – спектроскопии ядерного магнитного резонанса, позволит получить неоценимую информацию о взаимосвязи перечисленных свойств с природой органических лигандов и входящих в их состав функциональных групп. Обнаруженные таким образом корреляции «структура-свойство» лягут в основу принципов молекулярного дизайна комплексов кобальта, оптимизированных для редокс-активированной адресной доставки противоопухолевых лекарственных препаратов.
Научная и общественная значимость ожидаемых результатов определяется тем, что создание подобной «молекулярной платформы» на основе водорастворимых комплексов биогенного металла и, в перспективе, ее дальнейшее внедрение в клиническую практику позволит снизить побочные эффекты противоопухолевых лекарственных препаратов на организм человека и, как следствие, повысить эффективность химиотерапии раковых заболеваний.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Получена серия гетеролептических комплексов кобальта (III), содержащих бипиридиновые лиганды с различными функциональными заместителями и 6,7-дигидроксикумарин в качестве модельного лекарственного препарата. С помощью циклической вольтамперометрии определён потенциал восстановления синтезированных комплексов. Показано, что введение заместителей в ароматические кольца бипиридина приводит к увеличению потенциала восстановления соответствующих комплексов, причём заместители, проявляющие положительный мезомерный эффект, больше смещают потенциал восстановления в анодную область по сравнению с заместителями с отрицательным мезомерным эффектом.
Разработан подход, позволяющий отслеживать процесс редокс-активации лекарственных препаратов в комплексах кобальта(III) in situ с помощью спектроскопии ЯМР. С использованием разработанного подхода исследовано восстановление синтезированных комплексов кобальта (III) аскорбиновой кислотой на воздухе и в инертной атмосфере. В противоположность данным циклической вольтамперометрии показано, что наиболее быстрому восстановлению аскорбиновой кислотой подвергается комплекс, содержащий диметиловый эфир 2,2’-бипиридин-4,4’-дикарбоновой кислоты, что, возможно, связано с низким активационным барьером реакции восстановления данного соединения. В то же время наблюдалось восстановление данного комплекса на воздухе, что может повлиять на токсичность комплекса по отношению к здоровым клеткам. Для комплекса кобальта (III), содержащего нефункционализированный бипиридин в качестве лигандов, наблюдался наибольший процент конверсии при восстановление аскорбиновой кислотой в инертной атмосфере спустя двое суток. При этом процент конверсии данного комплекса при проведении реакции на воздухе составил всего 5%. Такая разность в степени конверсии на воздухе и в инертной атмосфере может обеспечить отсутствие токсичности для здоровых тканей с одновременной активностью по отношению к клеткам опухолей.
На основе полученных данных сделан вывод о возможности использования полученных комплексов кобальта(III) в качестве молекулярных платформ для адресной редокс-активируемой доставки лекарственных препаратов. Наиболее оптимальными лигандами для дизайна таких платформ по данным проведённых исследований являются бипиридин и диметиловый эфир 2,2’-бипиридин-4,4’-дикарбоновой кислоты.
Публикации
1. Хакина Е.А., Никовский И.А., Бабакина Д.А., Денисов Г.Л., Нелюбина Ю.В. Изучение восстановления комплексов кобальта(III) in situ c помощью спектроскопии ЯМР журнал "Координационная химия", - (год публикации - 2022)
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Получена серия новых гетеролептических комплексов кобальта (III), содержащих молекулы лекарственных препаратов или их предшественников и бипиридиновые лиганды, отличающиеся природой заместителя в ароматическом ядре. Исследованы электрохимические свойства полученных комплексов. Показано, что потенциал восстановления значительно зависит от структуры молекулы лекарственного препарата и природы функционального заместителя, входящего в состав лиганда.
С помощью спектроскопии ЯМР in situ было исследовано восстановление полученных гетеролептических комплексов кобальта (III) различными биогенными восстановителями – аскорбиновой кислотой, цистеином и глутатионом. Продемонстрировано, что наиболее эффективным восстановителем для исследованных комплексов кобальта является аскорбиновая кислота. Также показано, что повышение температуры и снижение рН раствора приводит к значительному ускорению процесса высвобождения молекулы лекарственного препарата.
Установлено, что структура элиминируемого лиганда оказывает значительно влияние на скорость редокс-активации комплексов кобальта: замена дианиона 6,7-дигидроксикумаринана дианион пирокатехина в комплексе кобальта с незамещённым бипиридином привела к увеличению константы скорости восстановления практически в два раза. Влияние структуры элиминируемых лекарственных препаратов на скорость их высвобождения указывает на необходимость дизайна комплекса кобальта для оптимальной доставки конкретного лекарственного препарата.
С помощью систематических исследований электрохимических свойств и кинетики процесса восстановления комплексов кобальта, содержащих различные заместители в ароматическом ядре бипиридинового лиганда, обнаружено, что, изменяя природу заместителя, можно эффективно «управлять» константой скорости процесса восстановления комплексов кобальта и их потенциалом восстановления. Увеличение электроноакцепторного эффекта заместителя приводит к увеличению константы скорости восстановления. Для комплексов кобальта, содержащих дианион 6,7-дигидроксикумарина и бипиридиновые лиганды с различными заместителями, построена корреляция «структура-свойства» на основе линейной зависимости констант скорости и потенциалов восстановления от электронных эффектов заместителей, выражаемых константой Гаммета σp. Эта корреляция может быть использована для оценки свойств других изоструктурных комплексов кобальта (III).
Исследована ингибирующая способность комплексов кобальта (III), содержащих дианион 6,7-дигидроксикумарина, in vitro по отношению к опухолевым клеткам L929 в условиях гипоксии и нормоксии. Комплексы кобальта, содержащие бипиридиновые лиганды с заместителями OMe и СOOMe, проявили более высокую противоопухолевую активность в сравнении с 6,7-дигидроксикумарином как в условиях гипоксии, так и в условиях нормоксии. Однако оказалось, что полученные данные не коррелируют с константами скоростей восстановления комплексов кобальта. Причём активность комплексов с заместителями OMe и СOOMe в условиях нормоксии практически в два раза выше по сравнению с активностью при гипоксии. Это указывает на сложность моделирования процесса редокс-активации лекарственных препаратов вне биологической системы и необходимость исследования путей метаболизма комплексов кобальта in vitro.
Публикации
1. Никовский И.А., Спиридонов К.А., Даньшина А.А., Хакина Е.А., Нелюбина Ю.В. Изучение влияния структуры элиминируемого лиганда на скорость восстановления комплексов кобальта(III) Координационная химия, - (год публикации - 2023)
2. Спиридонов К.А., Никовский И.А., Антошкина Е.П., Хакина Е.А., Нелюбина Ю.В. Синтез нового редокс-активного комплекса кобальта с дигидроксикумарином и исследование кинетики его восстановления Координационная химия, - (год публикации - 2023)
Возможность практического использования результатов
не указано