КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 21-43-04417

НазваниеРазработка эффективных ди- и мультикомпонентных реакций для синтеза различных гетероциклических соединений и их гибридов с антипаразитарной, фунгицидной и цитотоксической активностью

РуководительТерентьев Александр Олегович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2021 г. - 2023 г. 

Конкурс№43 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (DFG).

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаХимия и науки о материалах; биология и науки о жизни; медицина; сельскохозяйственные науки

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку удобных методов синтеза новых соединений с антипаразитарной, фунгицидной и цитотоксической активностью. Область применения синтезированных соединений не ограничивается терапией общественно значимых онкологических и паразитарных заболеваний, но включает также проблематику защиты растений от фитопатогенных грибков. За последние два десятилетия развитие систем, содержащих пероксидный фрагмент, стало широко распространенным благодаря открытию у них выраженной биологической активности против рака, гельминтозных возбудителей и других заболеваний. В настоящем Проекте планируется сосредоточиться на разработке методов синтеза новых циклических пероксидов и конденсированных гетероциклических соединений, которые будут использоваться в качестве исходных соединений для синтеза новых гибридов. Гетероциклы, в том числе циклические органические пероксиды и хиназолины, являются распространенным фрагментом во множестве биологически активных молекул и синтетических фармацевтических препаратов и всегда играли значимую роль в дизайне лекарств. Эти перспективные каркасы были выбраны в качестве целевых соединений для настоящего Проекта, который направлен на разработку и синтез новых лидерных кандидатов лекарственных веществ с противоопухолевой и антипаразитарной активностью. Эти новые гетероциклы также будут служить основными структурами для синтеза гибридных соединений с улучшенными свойствами. Настоящий проект направлен на решение таких научных проблем как: 1) Синтез стабильных азапероксидов и ацилпероксидов. и других пероксидов. Азапероксиды - циклические соединения, содержащие в геминальном положении сильный окислитель – фрагмент O-O, и восстановитель – аминогруппу. В настоящем Проекте будет предложен синтез стабильных пероксидов для поиска на их основе структур с противораковой, антипаразитарной и фунгицидной активностью (группа Терентьева). 2) Разработка новых экологически чистых многоступенчатых домино-реакций получения беспрецедентных гетероциклических соединений на основе хиназолина с четвертичным атомом углерода и без него, демонстрирующим противораковые и противопаразитарные свойства. Органо-каталитические методы будут разработаны для высоко энантиоселективного образования четвертичных углеродных центров (группа Цогоевой). 3) Синтез гибридных соединений с лидерными азапероксидами, ацилпероксидами, другими пероксидами, производными артемизинина и новых производных хиназолина (группа Цогоевой), а также последующая оценка их антипаразитарной, противораковой и фунгицидной активности (в сотрудничестве с биологами).

Ожидаемые результаты
Проект имеет междисциплинарный характер и будет развиваться в нескольких направлениях. Интенсивное развитие органической пероксидной химии в значительной степени связано с их высокой противомалярийной и антипаразитарной активностью. Это стимулирует нас к открытию новых эффективных методов синтеза различных классов органических пероксидов. Ожидаемые результаты приведены ниже в соответствии с основными направлениями Проекта: 1. Ди- или трех-компонентные реакции для синтеза стабильных азотсодержащих соединений с фрагментом О-О и других классов соединений с О-О фрагментом. В проекте планируется разработать методы синтеза стабильных азотсодержащих соединений с фрагментом О-О и других классов соединений с О-О фрагментом. В качестве модельных соединений могут быть использованы моно-, ди-, и тетракарбонильные соединения, их ацетали и другие производные. В проекте будут развиты как новые подходы к синтезу и модификации карбонильных соединений, так и оригинальные методы радикального пероксидирования, позволяющие получать органические пероксиды, не доступные по главному пути синтеза через пероксидирование кетонов. Карбонильные являются ключевым классом органических соединений в синтези циклических пероксидных структур. Планируется разработка методов электрохимической генерации ацильных радикалов из легко доступных предшественников путем электрохимического прямого или опосредованного окисления. Планируется разработка новых синтетических методов получения карбонильных соединений с использованием электрохимически генерируемых ацильных радикалов. Планируется разработать новые фотохимических методы селективного свободнорадикального окисления и пероксидирования. Будут исследованы процессы окислительной C-H функционализации малонилпероксидами. Планируется синтез азотсодержащих соединений с фрагментом О-О с функциональными группами и разработка на их основе гибридных молекул с противораковой и антипаразитарной активностью. 2. Двух-компонентные трехстадийные домино реакции (группа Цогоевой) В настоящем Проекте будут разработаны новые органокаталитические энантиоселективные домино-преобразования. Мы сосредоточимся на двухкомпонентной трехступенчатой домино реакции: образованием имина / реакции аза-Манниха / циклизации, а также комбинации этого домино-процесса с последующей реакцией дегидратации one-pot. Гетероциклы и, в частности, конденсированные гетероциклические соединения всегда играли ключевую роль в содании лекарств и медицинской химии из-за их биологических свойств. Медицинские химики сосредоточили свое внимание на поиске и синтезе этих типов соединений для борьбы с широким спектром заболеваний. В частности, хиназолины и тиогидантоины представляют собой два семейства гетероциклических соединений, представляющих широкий спектр биологических свойств (например, противораковые, противовирусные, антимутагенные, антиангиогенные и другие виды активности) и имеют важное значение в медицине. Тем не менее, конденсированные хиназолин-тиогидантоиновые гетероциклы ранее не были получены, и биологическая активность этих соединений никогда не исследовалась, насколько нам известно, поскольку требуемый синтетический подход просто не существовал. В настоящем проекте будет разработан домино подход к новому классу биологически активных соединений - конденсированных (тетрагидро) хиназолин-тиогидантоиновых циклических каркасов. One-pot четырехстадийный синтез конденсированных ахиральных хиназолин-тиогидантоиновых гетероциклов (группа Цогоевой) Планируется разработка комбинированного процесса, который объединяет новую трехступенчатую последовательную домино реакцию (реакция образования имина / аза-Манниха реакция / циклизация) с последующей стадией дегидрирования в one-pot процессе. Эта новая четырехступенчатая последовательность без использования металлов в качестве катализатора, открывает путь к новым ахиральным хиназолин-тиогидантоиновым гетероциклам. Разрабатываемый подход устраняет необходимость в этапах обработки и очистки для синтеза сложных соединений-мишеней, что приводит к сокращению затрат и материалов, и делает представленную синтетическую стратегию устойчивой, простой, экономичной и экологически чистой. 3. Синтез гибридных молекул Чтобы улучшить фармакологические свойства новых пероксидов и конденсированных гетероциклов и противодействовать распространению резистентности, особенно к шистосомозу и раку, мы планируем применить молекулярную гибридизацию. В гибридных соединениях планируется объединить по меньшей мере две разные фармакофорные группы, происходящие из разных биологически активных веществ. Будет осуществлен синтез гибридных молекул на основе комбинации Артемизинина или его производных с синтетическими пероксидами, полученными из карбонильных соединений. Для получения гибридных молекул планируется использовать процессы этерификации и/или органокатализируемой клик-реакции. 4. Биологические испытания полученных соединений планируется проводить на базе Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg (Эрланген, Германия) Планируется, что противораковые, антипаразитарные и фунгицидные исследования полученных соединений полученных соединений будут осуществляться партнерами по сотрудничеству (прилагаются письма о сотрудничестве): Prof. Dr. Thomas Efferth, Institute of Pharmacy and Biochemistry, University of Mainz, Germany; Prof. Dr. Jennifer Keiser, Department of Medical Parasitology and Infection Biology, Helminth Drug Development Unit, Swiss TPH, Basel, Switzerland. Prof. Dr. Fabrice Fleury, Responsible of Mechanism and Regulation of DNA Repair team Université de Nantes, Nantes, France Prof. Dr. Susanne Muehlich, Department Chemie und Pharmazie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В результате работ по Проекту было проведено концептуальное аналитическое исследование по изучению влияния стереоэлектронных эффектов на возможность селективного синтеза стабильных соединений с фрагментом О-О. Также изучено влияние размера, напряженности пероксидного цикла, заместителей, наличия мостиков в циклах на стабильность пероксидов. С точки зрения стереоэлектронных взаимодействий пероксиды очень сильно отличаются от других функциональных групп, содержащих в своем составе два атома кислорода (кетали, геминальные диолы, сложные эфиры) в виду слабых аномерных взаимодействий, влияющих на стабилизацию пероксидов. Однако при переходе к циклическим / каркасным пероксидам стереоэлектронные взаимодействия, связанные с аномерным эффектом, усиливаются, что приводит к стабилизации пероксидных циклов. Активация и контроль этих взаимодействий дают ключ к созданию стабильных пероксидов, а понимание аномерного эффекта позволяет влиять на реакционную способность пероксидов. В рамках настоящего проекта проведены исследования селективного, атомэкономичного подхода к N-гетероциклическим мостиковым пероксидам на основе трехкомпонентной конденсации дикарбонильного соединения, пероксида водорода и источника NH-группы. Была изучена стабильность азаозонидов по отношению к 98% H2SO4, KOH, NH3(aq) и NH4OAc. Необычная стабильность мостиковых азаозонидов в основных условиях позволила осуществить модификации азаозонидов с сохранением пероксидного цикла. Важной особенностью осуществленных реакций является то, что они представляют собой первые превращения азапероксидов с сохранением азапероксидного цикла. Исследована открытая нами первая перегруппировка в классе аминопероксидов с сохранением пероксидного фрагмента. Установлены факторы, влияющие на сборку и стабильность азаозонидов. Проведен анализ литературы по фотохимическим методам генерации свободных радикалов из производных оксимов и использованию этих радикалов в окислительной CH-функционализации и функционализации -связей углерод-углерод с целью создания соединений и их гибридов с антипаразитарной, фунгицидной или цитотоксической активностью. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/cs/d1cs00386k https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c02249?ref=pdf& https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adsc.202100058 https://link.springer.com/article/10.1134/S1070428021060014

 

Публикации

1. Ярёменко И.А., Белякова Ю.Ю., Радулов П.С., Новиков Р.А., Медведев М.Г., Кривощапов Н.В., Корлюков А.А., Алабугин И.В., Терентьев А.О. Marriage of Peroxides and Nitrogen Heterocycles: Selective Three-Component Assembly, Peroxide-Preserving Rearrangement, and Stereoelectronic Source of Unusual Stability of Bridged Azaozonides Journal of the American Chemical Society, 143, 17, 6634–6648 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/jacs.1c02249

2. Алабугин И.В., Кун Л., Медведев М.Г., Кривощапов Н.В., Виль В.А.. Ярёменко И.А., Мехафи П., Яри М., Терентьев А.О., Золфигол М.А. Stereoelectronic power of oxygen in control of chemical reactivity: the anomeric effect is not alone Chemical Society Reviews, 50, 18, 10253-10345 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1039/d1cs00386k

3. Битюков О.В., Виль В.А., Терентьев А.О. Synthesis of Acyclic Geminal Bis-peroxides Russian Journal of Organic Chemistry, 57, 6, 853-878 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1134/S1070428021060014

4. Крылов И.Б., Сегида О.О., Будников А.С., Терентьев А.О. Oxime-Derived Iminyl Radicals in Selective Processes of Hydrogen Atom Transfer and Addition to Carbon-Carbon π-Bonds. Advanced Synthesis & Catalysis, 363, 10, 2502-2528 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/adsc.202100058

5. - В ИОХ РАН разработан подход по объединению «несовместимых» азотного и пероксидного циклов в одной молекуле Пресс-служба РНФ, - (год публикации - )

6. - В молекуле для создания лекарств от рака совместили несовместимые циклы ТАСС, - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Разработан подход к селективной сборке N-замещенных аминопероксидов посредством катализируемой кислотой трехкомпонентной конденсации δ-дикетонов с H2O2 и гидразидами. Выход целевых аминопероксидов составил от 27 до 86%. С помощью квантово-химических расчетов показано, что селективность реакции по отношению к источникам азота зависит от их основности, при этом только источники азота, имеющие свободную энергию депротонирования <10 ккал/моль, могут участвовать в реакции. Как ни странно, менее основные амины являются лучшими нуклеофилами в данной реакции конденсации. Полученные результаты будут полезны для открытия новых биологически активных соединений и для общего дизайна кислотно-катализируемых реакций аминов и других азотных нуклеофилов с электрофилами. Разработаны молекулы с высокой активностью по отношению к раковым клеткам легкого линии А549 и хорошей активностью по отношению к хлорохин-устойчивому штамму малярийного плазмодия P.falciparum K1. Разработаны молекулы, проявляющие противовирусную активность против SARS-CoV-2 и цитотоксическую активность против раковых клеток лейкемии линии К562. Проведено концептуальное аналитическое исследование по применению кислот Льюиса и гетеро поликислот в синтезе пероксидов.

 

Публикации

1. Коги П., Ярёменко И.А., Проммана П., Ву Ж.Н., Жанг Р.Л., Нг Ж.П.Л., Белякова Ю.Ю., Кван Лав Б.Ю., Радулов П.С., Утаипибул Ш., Вонг В.К.В., Терентьев А.О. Antimalarial and Anticancer Activity Evaluation of Bridged Ozonides, Aminoperoxides, and Tetraoxanes ChemMedChem, 17, (20), e202200328 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/cmdc.202200328

2. Херман Л., Ярёменко И.А., Капчи А., Струве Ю., Тейлор Д., Дираж А., Ходек Я., Белякова Ю.Ю., Радулов П.С., Вебер Я., Малхотра С.В., Терентьев А.О., Акерманн Л., Цогоева С.Б. Synthesis and in vitro Study of Artemisinin/Synthetic Peroxide-Based Hybrid Compounds against SARS-CoV-2 and Cancer ChemMedChem, 17, (9), e202200005 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1002/cmdc.202200005

3. Ярёменко И.А., Белякова Ю.Ю., Радулов П.С., Новиков Р.А., Медведев М.Г., Кривощапов Н.В., Алабугин И.В., Терентьев А.О. Cascade Assembly of Bridged N-Substituted Azaozonides: The Counterintuitive Role of Nitrogen Source Nucleophilicity Organic Letters, 24, 36, 6582-6587 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c02551

4. Ярёменко И.А., Радулов П.С., Белякова Ю.Ю., Фоменков Д.И., Цогоева С.Б., Терентьев А.О. Lewis Acids and Heteropoly Acids in the Synthesis of Organic Peroxides Pharmaceuticals, 15 (4), 472 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ph15040472

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Установлено, что коммерчески доступный немодифицированный наноразмерный TiO2 может катализировать разложение органических гидропероксидов (например, трет-бутилгидропероксида и кумилгидропероксида) под действием видимого света (длина волны 443 нм). Показано, что фотокаталитическая система t-BuOOH/TiO2 может быть использована для генерации трет-бутилпероксильных радикалов в мягких условиях (комнатная температура, облучение видимым светом). Синтетическое применение системы t-BuOOH/TiO2 продемонстрировано на примере пероксидирования барбитуровых кислот. Данная реакция высокохемоселективна и протекает в присутствии слабых бензильных связей CH или CH-кислотных субстратов, таких как кислоты Мельдрума, β-кетоэфиры, β-дикетоны и малононитрилы. Разработан аминопероксид, ингибирующий проникновение коронавируса SARS-CoV-2 (штамм дельта) в клетку.

 

Публикации

1. Жанг Д., Ма К., Янг М., Белякова Ю.Ю., Янг З., Радулов П.С., Чен Р., Янг Л., Вей Ж., Пенг Ю., Женг В., Ярёменко И.А., Терентьев А.О., Коги П., Вонг В. Peroxide Derivatives as SARS-CoV-2 Entry Inhibitors Virus research, 340, 199295 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.1016/j.virusres.2023.199295

2. Лопатьева Е.Л., Крылов И.Б., Терентьев А.О. t-BuOOH/TiO2 Photocatalytic System as a Convenient Peroxyl Radical Source at Room Temperature under Visible Light and Its Application for the CH-Peroxidation of Barbituric Acids Catalysts, 13(9), 1306 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/catal13091306

3. Ярёменко И.А., Белякова Ю.Ю., Радулов П.С., Терентьев А.О. Способ получения N-замещенных мостиковых 1,2,4-диоксазолидинов -, 2804396 (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
Наноразмерный диоксид титана широко применяется в качестве фотокатализатора для минерализации органических загрязнителей, например, в системах очистки воздуха. Другими перспективными направлениями практического применения диоксида титана является использование в солнечных батареях, для фотодезинфекции, и для инициирования цепных радикальных процессов. Одной из актуальных проблем, в решение которых вносит вклад настоящий проект, является модификация разработка на основе диоксида титана систем, активируемых видимым светом, поскольку немодифицированный диоксид титана возбуждается лишь при УФ-облучении. В настоящем проекте обнаружено, что органические гидропероксиды могут образовывать пероксильные радикалы (относящиеся к так называемым активным формам кислорода, или ROS) в присутствии немодифицированного TiO2 под действием видимого (синего) света. Полученные результаты могут внести существенный вклад в разработку малых молекул с противомалярийной активностью, противовирусной активностью по отношению к SARS-CoV-2, с цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам печени, легкого, крови для решения проблемы лечения социально значимых заболеваний.