КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 21-43-04417

НазваниеРазработка эффективных ди- и мультикомпонентных реакций для синтеза различных гетероциклических соединений и их гибридов с антипаразитарной, фунгицидной и цитотоксической активностью

РуководительТерентьев Александр Олегович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Года выполнения при поддержке РНФ 2021 - 2023 

КонкурсКонкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (DFG)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаХимия и науки о материалах; биология и науки о жизни; медицина; сельскохозяйственные науки

Код ГРНТИ31.21.27


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект направлен на разработку удобных методов синтеза новых соединений с антипаразитарной, фунгицидной и цитотоксической активностью. Область применения синтезированных соединений не ограничивается терапией общественно значимых онкологических и паразитарных заболеваний, но включает также проблематику защиты растений от фитопатогенных грибков. За последние два десятилетия развитие систем, содержащих пероксидный фрагмент, стало широко распространенным благодаря открытию у них выраженной биологической активности против рака, гельминтозных возбудителей и других заболеваний. В настоящем Проекте планируется сосредоточиться на разработке методов синтеза новых циклических пероксидов и конденсированных гетероциклических соединений, которые будут использоваться в качестве исходных соединений для синтеза новых гибридов. Гетероциклы, в том числе циклические органические пероксиды и хиназолины, являются распространенным фрагментом во множестве биологически активных молекул и синтетических фармацевтических препаратов и всегда играли значимую роль в дизайне лекарств. Эти перспективные каркасы были выбраны в качестве целевых соединений для настоящего Проекта, который направлен на разработку и синтез новых лидерных кандидатов лекарственных веществ с противоопухолевой и антипаразитарной активностью. Эти новые гетероциклы также будут служить основными структурами для синтеза гибридных соединений с улучшенными свойствами. Настоящий проект направлен на решение таких научных проблем как: 1) Синтез стабильных азапероксидов и ацилпероксидов. и других пероксидов. Азапероксиды - циклические соединения, содержащие в геминальном положении сильный окислитель – фрагмент O-O, и восстановитель – аминогруппу. В настоящем Проекте будет предложен синтез стабильных пероксидов для поиска на их основе структур с противораковой, антипаразитарной и фунгицидной активностью (группа Терентьева). 2) Разработка новых экологически чистых многоступенчатых домино-реакций получения беспрецедентных гетероциклических соединений на основе хиназолина с четвертичным атомом углерода и без него, демонстрирующим противораковые и противопаразитарные свойства. Органо-каталитические методы будут разработаны для высоко энантиоселективного образования четвертичных углеродных центров (группа Цогоевой). 3) Синтез гибридных соединений с лидерными азапероксидами, ацилпероксидами, другими пероксидами, производными артемизинина и новых производных хиназолина (группа Цогоевой), а также последующая оценка их антипаразитарной, противораковой и фунгицидной активности (в сотрудничестве с биологами).

Ожидаемые результаты
Проект имеет междисциплинарный характер и будет развиваться в нескольких направлениях. Интенсивное развитие органической пероксидной химии в значительной степени связано с их высокой противомалярийной и антипаразитарной активностью. Это стимулирует нас к открытию новых эффективных методов синтеза различных классов органических пероксидов. Ожидаемые результаты приведены ниже в соответствии с основными направлениями Проекта: 1. Ди- или трех-компонентные реакции для синтеза стабильных азотсодержащих соединений с фрагментом О-О и других классов соединений с О-О фрагментом. В проекте планируется разработать методы синтеза стабильных азотсодержащих соединений с фрагментом О-О и других классов соединений с О-О фрагментом. В качестве модельных соединений могут быть использованы моно-, ди-, и тетракарбонильные соединения, их ацетали и другие производные. В проекте будут развиты как новые подходы к синтезу и модификации карбонильных соединений, так и оригинальные методы радикального пероксидирования, позволяющие получать органические пероксиды, не доступные по главному пути синтеза через пероксидирование кетонов. Карбонильные являются ключевым классом органических соединений в синтези циклических пероксидных структур. Планируется разработка методов электрохимической генерации ацильных радикалов из легко доступных предшественников путем электрохимического прямого или опосредованного окисления. Планируется разработка новых синтетических методов получения карбонильных соединений с использованием электрохимически генерируемых ацильных радикалов. Планируется разработать новые фотохимических методы селективного свободнорадикального окисления и пероксидирования. Будут исследованы процессы окислительной C-H функционализации малонилпероксидами. Планируется синтез азотсодержащих соединений с фрагментом О-О с функциональными группами и разработка на их основе гибридных молекул с противораковой и антипаразитарной активностью. 2. Двух-компонентные трехстадийные домино реакции (группа Цогоевой) В настоящем Проекте будут разработаны новые органокаталитические энантиоселективные домино-преобразования. Мы сосредоточимся на двухкомпонентной трехступенчатой домино реакции: образованием имина / реакции аза-Манниха / циклизации, а также комбинации этого домино-процесса с последующей реакцией дегидратации one-pot. Гетероциклы и, в частности, конденсированные гетероциклические соединения всегда играли ключевую роль в содании лекарств и медицинской химии из-за их биологических свойств. Медицинские химики сосредоточили свое внимание на поиске и синтезе этих типов соединений для борьбы с широким спектром заболеваний. В частности, хиназолины и тиогидантоины представляют собой два семейства гетероциклических соединений, представляющих широкий спектр биологических свойств (например, противораковые, противовирусные, антимутагенные, антиангиогенные и другие виды активности) и имеют важное значение в медицине. Тем не менее, конденсированные хиназолин-тиогидантоиновые гетероциклы ранее не были получены, и биологическая активность этих соединений никогда не исследовалась, насколько нам известно, поскольку требуемый синтетический подход просто не существовал. В настоящем проекте будет разработан домино подход к новому классу биологически активных соединений - конденсированных (тетрагидро) хиназолин-тиогидантоиновых циклических каркасов. One-pot четырехстадийный синтез конденсированных ахиральных хиназолин-тиогидантоиновых гетероциклов (группа Цогоевой) Планируется разработка комбинированного процесса, который объединяет новую трехступенчатую последовательную домино реакцию (реакция образования имина / аза-Манниха реакция / циклизация) с последующей стадией дегидрирования в one-pot процессе. Эта новая четырехступенчатая последовательность без использования металлов в качестве катализатора, открывает путь к новым ахиральным хиназолин-тиогидантоиновым гетероциклам. Разрабатываемый подход устраняет необходимость в этапах обработки и очистки для синтеза сложных соединений-мишеней, что приводит к сокращению затрат и материалов, и делает представленную синтетическую стратегию устойчивой, простой, экономичной и экологически чистой. 3. Синтез гибридных молекул Чтобы улучшить фармакологические свойства новых пероксидов и конденсированных гетероциклов и противодействовать распространению резистентности, особенно к шистосомозу и раку, мы планируем применить молекулярную гибридизацию. В гибридных соединениях планируется объединить по меньшей мере две разные фармакофорные группы, происходящие из разных биологически активных веществ. Будет осуществлен синтез гибридных молекул на основе комбинации Артемизинина или его производных с синтетическими пероксидами, полученными из карбонильных соединений. Для получения гибридных молекул планируется использовать процессы этерификации и/или органокатализируемой клик-реакции. 4. Биологические испытания полученных соединений планируется проводить на базе Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg (Эрланген, Германия) Планируется, что противораковые, антипаразитарные и фунгицидные исследования полученных соединений полученных соединений будут осуществляться партнерами по сотрудничеству (прилагаются письма о сотрудничестве): Prof. Dr. Thomas Efferth, Institute of Pharmacy and Biochemistry, University of Mainz, Germany; Prof. Dr. Jennifer Keiser, Department of Medical Parasitology and Infection Biology, Helminth Drug Development Unit, Swiss TPH, Basel, Switzerland. Prof. Dr. Fabrice Fleury, Responsible of Mechanism and Regulation of DNA Repair team Université de Nantes, Nantes, France Prof. Dr. Susanne Muehlich, Department Chemie und Pharmazie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ