Аннотация результатов, полученных в 2021 году
При функциональной разгрузке скелетных мышц (гипокинезия, длительный постельный режим, иммобилизация конечности, космический полёт) происходит атрофия скелетных мышц и снижение работоспособности. Это сопровождается снижением активности анаболических сигнальных путей и услилением протеолиза. Физиологические механизмы, активизирующие эти процессы, не полностью понятны. Известно, что при функциональной разгрузке мышц происходит накопление макроэргических фосфатов (АТФ, PCr) и ионов Ca2+ в мышечных волокнах (Ohira Y et al., 1994, Ingalls et al., 1999, Shenkman BS, Nemirovskaya TL, 2008). Известно, что кальций играет критическую роль не только в процессах электро-механического сопряжения, но и как ключевой вторичный мессенджер, активирующий кальций-зависимые транскрипционные факторы в процессе, называемом сцеплением возбуждения и транскрипции. Мы предположили, что АТФ и «медленный» Са2+ могут стимулировать запуск внутриклеточных сигнальных путей и атрофических процессов при разгрузке мышц. Под термином «медленный» кальций здесь понимается тот кальций, повышенная концентрация которого в течении длительного времени находится в цитоплазме (из-за изменений в активности фермента SERCA и рианодиновых рецепторов, и затруднения его обратного транспорта в саркоплазматический ретикулум). В 2021 г мы впервые проверяли гипотезу о возможности через управление фосфорилированием AMPK регулировать кальций-зависимые сигнальные пути в скелетной мышце при её функциональной разгрузке. AMPK- важнейший датчик энергии, который поддерживает энергетический баланс, регулируя скорость метаболических процессов. Инактивация АМПК происходит уже после 12 часов функциональной разгрузки и продолжается до третьих суток [Chibalin A. V.,et al., 2018, Vilchinskaya N. A. et al., 2017]. Интересно отметить, что именно к третьим суткам разгрузки мышц экспрессия атрогенов в них также достигает своего максимума [Shenkman B.S., 2021]. Хорошо известно негативное влияние пониженного уровня фосфорилирования AMPK на метаболические процессы в мышце (именно на это звено направлено применение метформина при развитии диабета). Однако оставался мало замеченным тот факт, что аналогичное снижение pAMPK наблюдается сразу после начала функциональной разгрузки мышц. Известно, что AMPK имеет аллостерическую регуляцию и для её активации необходимо как присутствие АМФ, так и фосфорилирование кальций-зависимыми киназами (CaMKK и CaMK). Вызвать ранние нарушения кальциевого обмена (и деполяризацию) может как резкое снижение электромиографической (ЭМГ) активности камбаловидной мышцы при её разгрузке [De-Doncker L., et. Al., 2005], так и метаболические изменения из-за прекращения активности мышцы, например, изменение соотношение АТФ/АМФ [Shenkman B.S., 2021, Kravtsova V. V., et al., 2021]. В отличие от быстрой деполяризации, вызванной изменением потенциала действия, которая вызывает сокращение волокон, концентрация «медленного» кальция в миоплазме при функциональной разгрузке мышц существенно ниже, однако эта повышенная концентрация кальция сохраняется длительное время, что может вносить изменения в ход сигнальных процессов в скелетной мышце [Georgiev T. Et al., 2015, Arias-Calderon M., et al., 2016]. Мы предположили, что фосфорилирование AMPK может иметь существенное влияние на регуляцию уровня кальция в миоплазме и активность транскрипционных факторов, контролирующих экспрессию основных мышечных Е3-лигаз MuRF1 и MAFbx при функциональной разгрузке мышц. Для проверки гипотезы мы использовали введение метформина при 3 и 7-дневном вывешивании крыс. 1. Так как метформин используется для повышения статуса фосфорилирования AMPK, мы проверили уровень pAMPK после введения препарата при вывешивании крыс. Обнаружено снижение уровня pAMPK в soleus вывешенных крыс (p<0,05) относительно группы контроля. Введение метформина при вывешивании предотвратило эти изменения. Это свидетельствует об адекватном действии препарата на регуляцию фосфорилирования AMPK. Содержание pAMPK в soleus обеих вывешенных группах находится в реципроктных отношениях с содержанием в этих мышцах ATP. Мы обнаружили повышенный уровень ATP в m.soleus крыс после 3 дней вывешивания (по-сравнению с группами контроля, p<0,05). У вывешенных с введением метформина крыс такого увеличения не наблюдалось. Известно, что при функциональной разгрузке мышц происходит накопление макроэргических фосфатов в неработающей мышце в первые несколько дней вывешивания (АТФ, PCr) (Zaripova K.A. et al., 2021) и снижение уровня pAMPK (Vilchinskaya N. A. et al., 2017; Zaripova K.A. et al., 2021). Введение метформина предотвратило оба изменения. Для проверки эффективности действия метформина мы также определили фосфорилирование ацетил-кофермент A (CoA) карбоксилазу (ACC). AMPK фосфорилирует и ингибирует ацетил-кофермент A (CoA) карбоксилазу (ACC) и усиливает транслокацию GLUT-4 (D. Vavvas et al., 1997, E J Kurth-Kraczek et al., 1999). В группе вывешивания (H), где уровень pAMPK был существенно снижен, был также снижен и уровень pACC. Введение препарата предотвратило эти изменения, что свидетельствует об адекватности применяемой дозы метформина. 2. Мы обнаружили влияние введения метформина при функциональной разгрузке мышц на кальций зависимые сигнальные пути. Уровень фосфорилированной кальций кальмодулин киназы II (CaMK), кальцинейрина, SERCA2a при введении препарата при вывешивании был существенно ниже, чем чем у вывешенных без метформина животных. CaMK активируется увеличением концентрации внутриклеточного Са, повышение которого было отмечено ранее при функциональной разгрузке мышц (Ingalls et al., 1999, Shenkman BS, Nemirovskaya TL, 2008). Фермент участвует в фосфорилировании различных белков, в том числе факторов транскрипции. Т.к. CaMK и кальцинейрин – кальцийзависимые ферменты, можно предположить, что метформин влияет на содержание кальция в мышце. В то же время, его введение при разгрузке мышц нормализует уровень ATP и предотвращает снижение pAMPK. 3. Мы также исследовали влияние введения метформина при функциональной разгрузке мышц на сигнальные пути, вызывающие белковую деградацию. Обнаружено, что введение метформина при вывешивании крыс снижает экспрессию миостатина, кальпаина-1, HDAC4, IL-6, а также маркёров убиквитин-протеасомной системы (атрогенов MuRF1 и MAFbx, а также экспрессию убиквитина). 4. Влияние введения метформина при функциональной разгрузке мышц на сигнальные пути, регулирующие процессы синтеза белка. Мы не обнаружили отличий между группами в содержании фосфорилированых p70S6k и 4E-BP (анаболических mTORС1 зависимых маркёров мышц). Однако содержание фосфорилированного рибосомального белка S6(Ser240/244) - мишень p70S6k - в группе H было снижено в 3 раза по-сравнению с уровнем контроля (С), (p<0,05), в то время, как введение метформина при вывешивании приводит к двукратному повышению его содержания (относительно группы вывешивания без препарата (H), p<0,05). Фосфорилирование рибосомного белка S6 коррелирует с увеличением трансляции транскриптов мРНК, которые кодируют рибосомные белки и факторы элонгации, необходимые для трансляции. Белок pS6 может быть фосфорилирован как Akt/mTORC1 сигнальным путём, так и ERK1/2 - p90RSK. Итак, активирование AMPK при функциональной разгрузке мышц в меньшей степени принимает участие в регуляции анаболического сигналлинга (чем протеолитического) замедляя снижение фосфорилирования одного из них - рибосомального белка S6. Описание эксперимента с 7-суточным введение метформина. Следующей задачей наших исследований было определить влияние уровня pAMPK при функциональной разгрузке soleus на экспрессию миозинов. Более длительный срок вывешивания животных был использован, т.к. известно, что изменение соотношения типов мышечных волокон (от медленных к быстрым) происходит к 7 суткам функциональной разгрузки. Мы впервые показали, что введение метформина при 7-дневной функциональной разгрузке крыс способствует 1) сохранению «медленного» окислительного фенотипа волокон камбаловидной мышцы крыс путем активации экспрессии мРНК «медленных» ТЦМ I (тяжёлых цепей миозина) и «быстрых окислительных» ТЦМ IIa, и предотвращая снижение экспрессии мРНК ключевого регулятора биогенеза митохондрий PGC1α; 2) этот эффект может реализовываться через подавление экспрессии репрессора его транскрипции SOX6, а также MEF-2D и его коактиватора p300; 3) предотвращению активации кальций-зависимых сигнальных путей в волокнах камбаловидной мышцы.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
При гипокинезии, гравитационной разгрузке, иммобилизации конечности, а также при длительном лишении человека обычной двигательной активности скелетные мышцы подвергаются атрофии в результате нарушающегося баланса между синтезом и деградацией белка. Мы предположили, что АТФ и «медленный» Са2+ могут стимулировать запуск внутриклеточных сигнальных путей и атрофических процессов при функциональной разгрузке (ФР) скелетных мышц. Под термином «медленный» кальций понимается тот Са, повышенная концентрация которого в течении длительного времени находится в цитоплазме (из-за изменений в активности фермента SERCA и рианодиновых рецепторов, и затруднения обратного транспорта ионов Са в SR ретикулум). В отличие от быстрой деполяризации, вызванной изменением потенциала действия, которая вызывает сокращение волокон, концентрация «медленного» кальция в миоплазме при ФР мышц существенно ниже, но она сохраняется длительное время, что может вносить изменения в ход сигнальных процессов [Arias-Calderon M., и др., 2016]. Вероятно, при функциональной разгрузке SERCA инактивируется, из-за чего кальций может накапливаться в цитоплазме и активировать катаболические сигнальные пути. В 2022 г мы проверяли гипотезу о роли снижения активности SERCA при ограничении функциональной активности мышц в развитие атрофии и активизации протеолитических сигнальных путей. Мы предположили, что кальций при функциональной разгрузке мышц выполняет роль ключевого вторичного мессенджера, активирующего кальций-зависимые транскрипционные факторы. Оставался невыясненным вопрос, каким способом этот кальций перераспределяется внутри МВ. Для проверки гипотезы был применён CDN1163 (активатор насоса SERCA) в модели ФР. Мы провели 2 серии экспериментов с активированием работы SERCA при ФР soleus (3 и 7 суток) в связи с тем, что ранние изменения клеточного сигналлинга наблюдаются уже через 3 суток ФР мышц, тогда как достоверные изменения изоформ сократительных белков и сократительные свойства мышц можно обнаружить на более позднем этапе - ближе к 7 суткам ФР. Обнаружено, что после 3 суток функциональной разгрузки m.soleus введении CDN затормозило скорость развития атрофии мышцы, т.к. вес soleus в группе 3CDN был достоверно выше, чем в вывешенной без препарата группе 3HS (p<0,05). Однако к 7 суткам вывешивания вес m.soleus обеих вывешенных групп (7HS и 7CDN) не различался между собой и был достоверно ниже, чем в группе контроля (рис. 1Б). Таким образом результат, наблюдаемый при 3х-дневном вывешивании, к 7 суткам был нивелирован. Мы впервые обнаружили, что активирование SERCA при 3-дневной ФР soleus влияет на энергетический статус мышцы: нормализует в ней уровень АТФ и предотвращает снижение уровня pAMPK. Так как SERCA регулирует содержание ионов Са в миоплазме, мы определили содержание ведущих маркёров кальций-зависимых сигнальных путей: кальций-кальмодулинкиназы (CaMKII) и кальцинейрина (CaN). Был также определён уровень ещё одного кальций-зависимого маркёра в миоплазме - IP3R (инозитол-3-фосфатный рецептор). IP3R находятся как в мембране саркоплазматического ретикулума, так и ядра и активируются IP3, и Ca2+ [T. Georgiev и др, 2015; F. Hohendanner и др., 2015]. IP3R-зависимые медленные сигналы Ca+2 могут участвовать в активации специфических транскрипционных программ фенотипа медленных и быстрых мышечных волокон [M. Casas, и др., 2014]. Активность SERCA в мышцах выполняет двойную функцию: 1.поддержание концентрации Ca2+ в покое; 2 загрузка в SR Ca2+, необходимого для сокращения мышц. В МВ имеется SERCA1 (в «быстрых») и SERCA2а (в «медленных»). Введение CDN привело к увеличению экспрессии мРНК SERCA2a, содержащейся в МВI, в m.soleus к 7 суткам её функциональной разгрузки. Активность SERCA регулируется не только уровнем её экспрессии, но и посттрансляционными модификациями и связыванием эндогенных ингибиторов (например, сарколипином SLN), (Aguayo-Ortiz R, and Espinoza-Fonseca LM., 2020). Сарколипин (SLN) ингибирует помпу Са2+-АТФазы ретикулума (SERCA), когда не фосфорилирован (Paige J. Chambers и др., 2022). Повышенная экспрессия SLN защищает мышцу от утомления (Sopariwala D.H. et al., 2015; Sana A. Shaikh и др., 2016) и может выполнять защитную функцию (Fajardo V. A. И др., 2018). В группе 3CDN экспрессия SLN была существенно выше, чем в группе, вывешенной без введения препарата, что может быть компенсаторным ответом на активацию работы SERCA. Введение CDN способно модулировать Са-зависимые сигнальные пути: фосфорилирование CaMKII, уровень IP3R, а также экспрессию мРНК CaN и сарколипина (SLN) к третьим суткам вывешивания, а также способствует повышению экспрессии мРНК SERCA2a к 7 суткам ФР soleus. Результат этого влияния может косвенно свидетельствовать о снижении содержания ионов кальция в миоплазме при введении CDN при ФР soleus. Влияние CDN на маркеры белковой деградации в m.soleus после трех дней разгрузки. Как и в более раннем исследовании (Reiko Nakao и др., 2009; Zaripova KA и др., 2021; Belova SP. и др., 2022), мы обнаружили значительное увеличение экспрессии мРНК основных мышечных E3 лигаз MurF1 и MAFbx во время разгрузки soleus в группах 3х и 7-дневного вывешивания крыс по сравнению с группой контроля. Эти Е3 лигазы участвуют в деградации сократительных и цитоскелетных белков скелетных мышц. Введение препарата при 3 и 7-дневном вывешивании предотвратило увеличение экспрессии мРНК MurF1 (но не MAFbx). Обнаружено также, что введение активатора SERCA CDN при вывешивании снижает экспрессию IL-6 и миогенина, что может влиять на снижение экспрессии в soleus мРНК Е3 лигазы MuRF1. Влияние активатора SERCA CDN на маркеры путей синтеза белка в m.soleus при трехдневной разгрузке. При 3-дневной функциональной разгрузке soleus введение активатора SERCA, регулирующей кальциевый обмен в миоплазме, не влияло на маркёры mTORC1-зависимого сигнального пути, но предотвращало снижение фосфорилирования анаболических маркёров - GSK3b (фактор инициации трансляции 2B), eEF2(элонгации трансляции) и белка S6 малой субъединицы рибосомы, что в совокупности могло способствовать улучшению эффективности трансляции. Влияние введения активатора SERCA при 7-дневной функциональной разгрузке m.soleus на сократительные свойства мышцы, сократительные и регуляторные белки. Мы не обнаружили предотвращения атрофии при 7-дневной разгрузке m.soleus при введении препарата при сравнении с группой контроля. Однако при исследовании сократительных свойств изолированной soleus мы обнаружили существенные различия между группами. В группе 7-ми суточного вывешивания (7HS) мы наблюдали значительное снижение механических свойств изолированной камбаловидной мышцы по сравнению с группой контроля (табл. 1 и 2). Хроническое введение активатора SERCA CDN1163 позволило предотвратить снижение утомляемости мышцы и ряда пассивных механических свойств в группе 7CDN. Эти результаты можно объяснить влиянием нескольких факторов. 1. Снижение экспрессии кальпаина-1 при введении препарата вывешенным крысам (группа 7CDN). Активность кальпаина зависит от концентрации ионов кальция. Кальпаин разрушает цитоскелетные белки, что могло быть предотвращено в этой группе. 2. Предотвращение снижения экспрессии мРНК маркеров биогенеза митохондрий (PGC-1α и COXII) в группе 7CDN, что также может иметь отношение к предотвращению падения выносливости мышцы.3. Предотвращение снижения % медленных мышечных волокон в soleus животных, вывешенных с препаратом. % медленных мышечных волокон в этой группе не отличался от контрольной группы, что также могло вести к предотвращению утомляемости мышцы. Итак, можно заключить, что введение активатора SERCA при вывешивании не ведёт к заметному снижению атрофии медленной m.soleus, но предотвращает падение утомляемости мышцы и ряда пассивных механических свойств. Эти улучшения сократительных свойств происходят на фоне снижения экспрессии в ней Е3 лигазы MuRF1, интерлейкина 6 (Il6) и улучшения эффективности трансляции. Можно предположить, что эти изменения произошли из-за изменения кальциевого обмена в миоплазме, т.к. мы обнаружили соответствующие изменения основных маркёров кальций-завасимого сигналлинга.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Для разработки способа предотвращения развития атрофического процесса в мышцах (возникающего при гипокинезии, иммобилизации конечности и т.д.) необходимо выявить фундаментальные механизмы его инициирования. Известно, что изменения внутриклеточных сигнальных путей происходят в первые дни, и даже часы функциональной разгрузки мышц (Mirzoev TM, Shenkman BS, 2018). Обнаружено, что при функциональной разгрузке мышц происходит накопление ионов Ca2+ в мышечных волокнах (МВ) (Ingalls et al., 1999, Shenkman BS, Nemirovskaya TL, 2008). Ca2+ играет критическую роль не только в процессах электро-механического сопряжения, но и как ключевой вторичный мессенджер, активирующий Ca2+-зависимые транскрипционные факторы (Carafoli E.; Krebs J., 2016), которые способны активировать гены, участвующие в атрофии. Высвобождение Ca2+ из саркоплазматического ретикулума (СР) может происходить через рианодиновые и инозитол-1,4,5-трифосфатные рецепторы (IP3R). IP3R находятся в большом количестве в СР, митохондриях и ядре. Активация IP3R может вызывать слабый сигнал высвобождения Ca2+, как цитозольный, так и нуклеоплазматический, который способствует (возможно, с другими сигнальными каскадами) активации транскрипционных факторов, стимулирует запуск атрофических процессов при разгрузке мышц. К настоящему времени не было изучено, какую роль играют IP3R при функциональной разгрузке мышц в контроле атрофических процессов. Для проверки этой гипотезы в 2023 г мы провели эксперименты с ингибированием IP3R при функциональной разгрузке m.soleus крыс (3 и 7 дней). Если наша гипотеза верна, то ингибирование IP3R при функциональной разгрузке должно снизить развитие протеолитических процессов и предотвратить усиление распада белка в мышце. Функциональная разгрузка моделировалась вывешиванием задних конечностей по стандартной методике Ильина-Новикова в модификации Morey-Holton. Вывешивание проводилось так, что задние конечности крыс не касались пола, а передние свободно опирались на пол и животные свободно передвигались. Крысы были подвешены на специальных мягких шинках. В каждом эксперименте 32 самца крыс (всего 64) были распределены на 4 группы – виварный контроль с введением плацебо (3С, n=8 и 7С, n=8), виварный контроль с введением препарата 2-APB (3СA, n=8 и 7СA, n=8), группа вывешивания с введением плацебо (3НS, n=8 и 7НS, n=8) и группа вывешивания с введением препарата 2-APB (3НSA, n=8 и 7НSA, n=8). Препарат вводился внутрибрюшинно в дозе 10 мг/мг в 5% ДМСО ежедневно. Мы обнаружили, что состояние IP3R влияет на развитие атрофических процессов постуральной m.soleus при вывешивании крыс. Так, при 3-суточном вывешивании крыс ингибирование IP3R приводит к торможению снижения индекса массы m.soleus/вес тела крысы по сравнению с группой животных, вывешенной без введения препарата. А при 7-суточном вывешивании крыс введение блокатора IP3R 2-APB животным успешно предотвращало снижение площади поперечного сечения (ППС) m.soleus как быстрых, так и медленных МВ. Изменение белка тяжёлых цепей миозина происходит обычно к 7 суткам функциональной разгрузки мышц. Поэтому этот параметр мы исследовали только после 7 суток вывешивания крыс. Мы обнаружили достоверный рост процента мышечных волокон «быстрого» типа при отсутствии достоверных изменений волокон медленного типа в обеих вывешенных группах. Это согласуется с ранними экспериментальными данными: отсутствие изменения процента медленных волокон при увеличении числа быстрых в камбаловидной мышце при вывешивании за счёт увеличения числа гибридных волокон ранее наблюдалось даже на более длительных сроках вывешивания (3 недели) (Chopard, Pons et al. 2001). Каковы могут быть причины снижения степени атрофии m.soleus при её 3 и 7-дневной функциональной разгрузке? Гипокинезия приводит к атрофии скелетных мышц из-за нарушения баланса между синтезом белка и его деградацией (Baldwin&Haddad,2002). Мы обнаружили, что ингибирование IP3R при вывешивании ведёт к поддержанию трансляционной способности (биогенезу рибосом) из-за предотвращения снижения уровня рРНК18 и 28S при 7-суточной разгрузке, а также к предотвращению повышения фосфорилирования p-eEF2 при 3-суточной функциональной разгрузке. Все эти маркёры регулируют синтез белка на рибосоме. Можно предположить, что торможение снижения индекса веса m.soleus при 3-суточном вывешивании, а также предотвращение снижения ППС МВ I и II типов m.soleus у животных, вывешенных 7 суток с ингибированием IP3R, могли быть связаны с улучшениями в работе рибосом. Маркёры, сигналлинга белковой деградации. Мы не обнаружили взаимосвязи между частичным снижением атрофии m.soleus в группе HSA при 3 и 7-суточном вывешивании крыс и содержанием маркёров убиквитин-протеасомной системы – Е3 лигаз MuRF1 и MAFbx/Atrogin-1. Однако, кроме убиквитин-протеасомной системы, деградацию белка контролирует лизосомально-протеасомная система. Поэтому мы определили экспрессию маркёра ULK-1 (это серин-пролиновая киназа, участвующая в аутофагии) после 3 и 7 суток функциональной разгрузки мышц. Ингибирование IP3R на фоне вывешивания привело к частичному предотвращению роста экспрессии мРНК ULK-1 на 7 сутки функциональной разгрузки. Эти результаты согласуются с ранними исследованиями, где обнаружена роль IP3R как активатора экспрессии ULK-1 (Kania, Roest et al. 2017). Не исключено, что наблюдаемое частичное предотвращение роста экспрессии мРНК ULK-1 вносит вклад в предотвращение снижения ППС волокон камбаловидной мышцы в группе 7HSA, наряду с уже упоминавшимся предотвращением снижения содержания рибосомальных РНК. Аналогичные результаты были получены и для экспрессии мРНК IL-6 (интерлейкина 6) на 7 сутки вывешивания и рецепторов IL-6 (IL6R) на 3 сутки вывешивания крыс. Мы обнаружили предотвращение увеличения экспрессии мРНК IL-6 в группе 7HSA при введении ингибитора IP3R во время вывешивания крыс относительно группы контроля. Известно, что содержание IL-6, миокина, увеличивается при функциональной разгрузке мышц (Zaripova K.A. и др., 2023, Yakabe M. и др., 2018). IL-6 способен влиять на генную экспрессию через эпигеномную модификацию (Hodge DR, и др., 2007). Блокирование IL6R предотвращает развитие атрофии m.soleus (Yakabe M. и др., 2018), а введение IL-6 в мышцу, напротив, ведёт к её атрофии (Sun H. и др., 2021). Интересно отметить, что на 3 сутки вывешивания крыс уровень экспрессии мРНК IL-6 в m.soleus достоверно не различался между группами крыс, но экспрессия его рецепторов была снижена. Итак, можно заключить, что к снижению степени атрофии m.soleus при 3-суточном вывешивании крыс и введении ингибитора IP3R могло привести предотвращение повышения уровня экспрессии рецепторов IL-6, а при 7-суточном вывешивании крыс предотвращение повышения уровня экспрессии маркёра аутофагии ULK-1, а также IL-6. Ингибирование IP3R при 3-дневной функциональной разгрузке m.soleus приводит к снижению экспрессии маркёров кальций-зависимых сигнальных путей: CaN (является одним из сенсоров кальция, способен к конформационным изменениям при связывании с кальцием (Johnson C.K.; Harms G.S., 2016, Krebs J. И др., 2015)) и IP3R. Известно, что IP3R регулируют содержание внутриядерного кальция (Zima, Bare et al. 2007), за счет чего способны регулировать экспрессию генов. Таким образом, эффекты 2-APB на содержание рибосомальной РНК и экспрессию ULK-1 вероятнее всего связаны с IP3-зависимой регуляцией внутриядерного Ca2+. Вывод. Итак, можно заключить, что снижение степени атрофии m.soleus при введении ингибитора IP3R на фоне 3 и 7-суточной функциональной разгрузки связано с предотвращением снижения рибосомального биогенеза и уровня трансляции белка. К 7 суткам функциональной разгрузки m.soleus к этому фактору добавилось также предотвращение повышения уровня экспрессии маркёра аутофагии ULK-1, а также и IL-6. В результате проведённого в 2023 г исследования мы обнаружили, что IP3R, находящиеся в значительном количестве в МВ в СР, ядре и митохондриях, принимают участие в процессах, способствующих развитию атрофии при функциональной разгрузке скелетных мышц. Применяя ингибиторы IP3R, можно затормозить развитие этого процесса.