Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В рамках проекта РНФ-18-13-00308П нами за 2021 год была исследована фотоциклизация диарилэтенов с атомом галогена содержащих при реакционном центре (один из арильных остатков - орто-галогенфенил, а второй - 2-метил-5-фенил-3-оксазолил). Учитывая тот факт, что этот процесс может протекать с отщеплением и миграцией атома галогена, подобные диарилэтены представляют интерес в качестве фотокатализаторов электрофильных реакций и инициаторов радикальных процессов. Для выяснения природы миграции атома галогена нами синтезирован широкий ряд диарилфуранонов с атомами хлора, брома и йода в качестве заместителя при реакционном центре и проведено комплексное исследование фотохимических свойств этих соединений. Было найдено, что при фотоциклизации галогендиарилетенов наблюдаются две конкурирующие тандемные реакции: 6π-электроциклизация по незамещенному или галогенсодержащему атомам углерода с дальнейшей скелетной перегруппировкой и раскрытием оксазольного цикла, а также 6π-электроциклизация по галогензамещенному атому углерода с дальнейшим сигматропным сдвигом атома галогена. Для предотвращения циклизации по незамещенному атому углерода и изучения фотоциклизации диарилетенов с миграцией галогена, мы синтезировали широкий ряд диарилэтенов на основе 2-галогензамещенных тиофена в качестве одного из арильных остатков. Лучшие результаты были достигнуты для тиенильных фуранонов, содержащих в положении 2 тиофеного кольца атомы хлора и брома. Эти диарилэтены были тестированы в CH2Cl2, CDCl3 и THF. В случае хлордиарилэтена в дихлорметане и ТГФ реакция протекала с образованием продукта скелетной перегруппировки с раскрытием оксазольного кольца, тогда как в хлороформе с хорошими выходами был выделен продукт сигматропного сдвига атома хлора. Фотоциклизация бромдиарилэтена в CDCl3 и ТГФ протекала весьма эффективно с близким к количественному выходу продукта скелетной фотоперегруппировки, образование продукта сигматропного сдвига атома брома не наблюдалось. Для более полного понимания механизма миграции галогенов была проведена серия контрольных экспериментов. Первоначально была исследована фотоциклизация бром-диарилэтена в присутствии различных π-избыточных гетероциклов, таких как тиофен, 2-метилтиофен, N-метилпиррол и 2-метилиндол. Во всех реакциях наблюдалось бромирование этих соединений, однако в большинстве случаев наряду с галогенированием протекали и другие побочные процессы. Лучшие результаты были получены для 2-метилиндола: реакция протекает хемиоселективно с образованием 3-бром-2-метилиндола с хорошими выходами. Другим, более надежным примером, подтверждающим что фотоциклизация бромдиарилетена сопровождается генерацией бром-катиона (кислота Льюиса), является катализ двойного присоединения индола к альдегидам по Фриделя-Крафтсу. Конденсацию проводили в ТГФ в анаэробных условиях, причем для завершения реакции потребовалось каталитическое (0,2 экв.) количество бромдиарилэтена. Аналогичные контрольные эксперименты в присутствии хлордиарилэтена не дали желаемых результатов. Конденсация ароматических альдегидов с индолом привела только к частичному осмолению реакционной смеси, а при его фотоциклизации в присутствии индола был выделен продукт с молекулярной массой, соответствующей 3-хлор-2-метилиндолу. Этот эксперимент указывает лишь на то, что фотолиз хлордиарилэтена происходит с элиминированием атома хлора. Таким образом, в рамках проекта РНФ-18-13-00308П за отчетный год впервые было обнаружено, что бром-катион, образующийся при фотолизе орто-бромодиарилэтенов, может быть использован как для бромирования индола, так и для катализа двойного присоединения индола к альдегидам по Фриделю-Крафтсу. (J. Org. Chem. 2021; doi.org/10.1021/acs.joc.1c02033). За отчетный период нами были разработаны методы синтеза терариленов, содержащих фрагмент алломальтола, на основе которых был получен широкий круг производных, содержащих оксазолоновый и пиррольный этеновые линкеры и изучены их фотоиндуцируемая 6π-электроциклизация. Исследования показали, что в независимости от условий процесс протекает весьма не хемоселективно, давая множество побочных продуктов. На основе литературных данных мы предположили, что причиной образования сложной смеси продуктов при фотолизе алломальтольсодержащих терариленов является внутримолекулярный перенос протона с гидрокси- на карбонильную группу в возбужденном состоянии (ESIPT), который блокирует протекание 6π-электроциклизации. С целью предотвращения процесса ESIPT мы провели алкилирование гидроксильной группы в алломальтоловой части этих соединений, приведшее к позитивным результатам. Дальнейшая оптимизация условий фотоциклизации алкокси-замещенных терариленов позволила разработать удобный синтетический протокол получения оксазолон- и пиррол-конденсированных полиароматических соединений с хорошими выходами на основании реакции фотоиндуцируемой 6π-электроциклизацияи терариленов. Принципиально показано, что фотоциклизацию этих терариленов можно использовать для генерации различных спиртов и кислот. Предложенная методология была реализована на примере фотогенерации TsOH, уксусной и бензойной кислоты, (S)-напроксена и холина. (J. Org. Chem., 2021, 21, 15345–15356, DOI: 10.1021/acs.joc.1c01902). В 2021 году разработан метод синтеза конденсированных гетероциклических соединений, содержащих бензофурановый фрагмент. В качестве исходных соединений для их синтеза использовались различные терарилены бензофуранового ряда, полученные из соответствующих уксусных кислот в три стадии с хорошими выходами. Были тестированы различные условия фотоциклизации и лучшие результаты получены при облучении их УФ-светом (365 нм) при комнатной температуре в хлороформе. Эти условия были использованы для синтеза широкого ряда полигетероароматических соединений. За отчетный период в продолжение работ по фотофармакологии мы исследовали фотохимические свойства и антипролиферативную активность хиназолиновых аналогов аналогов комбретастатина А-4 (СА-4) как под действием УФ-, так и солнечного света. Фотохимические исследования показали, что реакция изомеризации не сопровождается побочными процессами ([2+2]-димеризация или 6π-электроциклизации) и фотостационарное состояние устанавливается после 390 минут облучения. Оценка антипролиферативной активности на клетках эпидермоидной карциномы A-431 показала, что девять из исследуемых аналогов СА-4 проявляют высокую активность со значениями IC50 в диапазоне от 3,0 до 11,4 мкМ. Была продемонстрирована зависимость активности от содержания Z-изомера, оказалось, что EZ фотоизомеризация приводит к ее усилению. Для хитового соединения активность в фотостационарном состоянии увеличилась в 8.7 раз. Для усиления действия и снижения дозировки это вещество было тестировано в комбинированных протоколах с различными химиотерапевтическими препаратами: цисплатином, 5-фторурацилом и метформином. Самый сильный синергетический эффект был обнаружен для комбинации 5 мМ метформина с 1 мМ фотопродукта (индекс комбинации <1). Таким образом, разработана новая высокоактивная серия аналогов СА-4. Хитовое вещество является многообещающим светопереключаемым агентом, который индуцирует апоптоз в субмикромолярных концентрациях. Новые хиназолиновые аналоги CA-4 могут использоваться в инновационных терапевтических протоколах лечения эпидермоидной карциномы, включая комбинированные методы лечения (Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 7670–7677; https://doi.org/10.1039/D1OB01362A).

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В рамках проекта РНФ-18-13-00308П за отчетный период (2022 г) для более полного понимания механизма миграции галогенов было проведено комплексное исследование фотоциклизации диарилэтенов, содержащих при реакционном центре атомы галогена (атомы хлора и брома). Исследования показали, что направление и механизм реакции сильно зависят как от природы галогена, так и растворителя. В случае-бром-диарилэтена скелетная фотоперегруппировка, вероятно, протекает с элиминированием бром-радикала с дальнейшим переносом электрона и образованием диарилэтен-катиона, который способен катализировать электрофилные реакции. В случае хлор-диарилэтена вероятно предпочтительным является отщепление хлор-аниона, хотя не исключается и радикальный процесс в зависимости от природы растворителя. За отчетный период были продолжены исследования по катализу электрофильных реакций с помощью нейтральных хлор- и бром-диарилэтенов при облучении УФ-светом. Была изучена реакция двойного присоединения индола к альдегидам по Фриделя-Крафтсу, фотокатализируемая галоген-замещенными диарилэтенами. В случае хлор-диарилэтена получить соответствующие триарилметаны не удалось. Реакция двойного присоединения индола к альдегидам в присутствии бром-диарилэтена протекает весьма активно, более того полная конверсия достигается при использовании 0,3 эквимолей фотокатализатора. Был получен широкий ряд производных триарилметана с хорошими выходами с использованием различных ароматических и гетероароматических карбальдегидов. Кроме того, было найдено, что данный протокол подходит для ферроценового и изатинового электрофилов. Дальнейшие исследования показали, что реакция протекает не только при УФ-облучении, но и под действием солнечного (дневного) света. В этом случае реакция сильно замедляется, однако при этом не наблюдается образование побочных процессов. Исследована реакция Мэллори для биc-арилвиниловых субстратов (аналогов диарилэтенов), содержащих в качестве заместителей при реакционном центре атом хлора и атом водорода. Как известно, соединения с такими заместителями подвергаются фотоциклизации с элиминированием хлористого водорода. Оптимизация условий реакции показало, что фотоциклизация протекает с хорошими выходами практически во всех тестированных растворителях, а лучшие результаты были достигнуты в ДМФА. Оптимизированный протокол позволил синтезировать широкий ряд производных бензо[b]тиено[2,3-g]бензофурана с хорошими выходами. Дальнейшие исследования показали, что данная фотоциклизация носит общий характер и в реакцию вступают гидрокси и алкокси-производные тиенобензофурана. В продолжении работ по разработке препаративных фотохимических методов синтеза полигетероароматических соединений получен широкий ряд алломальтолсодержащих терариленов пиррольного ряда и изучены их фотохимические свойства. Проведенные исследования показали, что наличие гидрокси-группы при реакционном центре затрудняет реакцию фотоциклизации. Несмотря на оптимизацию условий реакции достигнуть хороших результатов не удалось, выходы фотопродуктов не превышали 25-40%. Для синтеза целевых пирролконденсированных гетероциклов был разработан альтернативный подход, включающий метилирование гидроксильной группы с последующей фотоциклизацией метокси-замещенных терариленов. Оптимизированный метод позволил получать полигетероциклические структуры с высокими выходами (80-90%). Кроме того, были тестированы терарилены пиррольного ряда, содержащие вместо гидроксильной группы тозильный фрагмент. Было найдено, что эти соединения аналогично метокси-производным также легко подвергаются фотоциклизации, давая пиррол-конденсированные гетероциклические соединения. Таким образом, был разработан удобный метод синтеза полициклических ароматических продуктов, содержащих пиррольные и хромоновые фрагменты. Исследована фотоциклизация терариленов нафтофуранового ряда, содержащих при реакционном центре амино-группу и пиррольный фрагмент. Было найдено, что наличие аминогруппы при реакционном центре препятствует протеканию фотоиндуцированной 6π-электроциклизации, причиной возможно являются либо пространственные факторы, либо внутримолекулярный перенос энергии. С целью исключения блокирующего действия аминогруппы на фотоциклизацию терариленов были синтезированы новые производные терариленов, содержащих при реакционном центре пиррольный фрагмент, которые, как было найдено, подвергаются фотоциклизации, давая целевые бензофурананнелированные полигетероциклы с хорошими выходами. Таким образом, найдено, что терарилены, содержащие амино-группу не подвергаются 6π-электроциклизации, тогда как пиррольные производные активно вступают в данную реакцию. За отчетный год было изучено влияние природы арильного остатка и заместителя в этеновом линкере, а также акцепторов электронов и протонов в качестве аддитивов на скелетную фотоперегруппировку диарилэтенов. Исследование влияния природы арильного остатка на данный процесс показало, что практически во всех случаях, за исключением диарилэтена, содержащего нитро-группу в пара-положении фенильного остатка, фотоциклизация протекает гладко с выходами от хороших до высоких (73-92%). На примерах некоторых диарилэтенов была показана масштабируемость данного процесса и соответствующие производные бензотиофена и хинолина были получены в граммовых количествах с хорошими выходами. Исследования влияния заместителя в этеновом линкере на фотоциклизацию диарилэтенов циклопентенового ряда, показало, что введение электронно-отрицательной карбонильной группы в геминальное положение к фенильному остатку (производные циклопентенона) приводит к сильному сокращению времени фотореакции и увеличению выходов целевых продуктов, тогда как полное исключение (производное циклопентена) или ослабление электроноотрицательности (оксимные производные циклопентенона) заместителя в этеновом линкере приводит к увеличению времени реакции и снижению выходов целевых продуктов. Таким образом, было найдено, что введение электронно-отрицательного заместителя в геминальное положение к фенильному остатку приводит к ускорению реакции и улучшению выходов целевых фотопродуктов, что подтверждает наше предположение о предпочтительности стадии депротонирования. Для оценки вклада стадии депротонирования в реакцию скелетной фотоперегруппировки, был протестирован широкий спектр растворителей. Исследования показали, что увеличение полярности растворителя приводит к сильному уменьшению времени реакции. Такая зависимость времени реакции от полярности растворителя свидетельствует о том, что после 6π-электроциклизации имеет место ионный процесс (депротонирование), а не согласованная сигматропная перегруппировка или радикальный отрыв, и его вклад в скелетную фотоперегруппировку достаточно высок. Данное предположение было подтверждено экспериментами в присутствии DABCO в различных растворителях, лучшие результаты были получены в толуоле. Экспериментальные результаты были подтверждены с помощью DFT (B3LYP/6-31g(d,p) расчетов. Чтобы подтвердить, что DABCO не уникален и действует как основание, были проведены несколько контрольных экспериментов с другими третичными аминами, такими как DIPEA, DMAP, протонная губка (1,8-бис(диметиламино)нафталин) и DBU в толуоле и ДХМ. Наилучшие результаты были получены с DIPEA в толуоле: время реакции сократилось в три раза, и целевой фотопродукт был получен с количественным выходом (98%). Таким образом, проведенные исследования показали, что последующей стадией после 6π-электроциклизации при фотоциклизации диарилэтенов не содержащих при реакционном центре заместителей является не сигматропный сдвиг, а депротонирование. За отчетный год опубликованы 3 оригинальные статьи, включая 1 статью с квартилем Q1, результаты исследований были представлены на 4 конференциях, а также одним из исполнителей Проекта защищена кандидатская диссертация (аспирант А. В. Ядыков, 05.10.2022, Диссертационный совет Д 24.1.092.01, ИОХ РАН).