Аннотация результатов, полученных в 2021 году
1. Разработан препаративный общий метод получения 3-арил-5-метилиден-имидазол-2,4-дионов и 3-арил-5-метилиден-2-тиоимидазол-4-онов, содержащих заместители различной природы в ароматическом фрагменте и дизамещенную экзоциклическую двойную С=С связь исходя из 3-морфолиноаланина и изоцианата или изотиоцианата. 2. Предложены два альтернативных метода получения 5-метилиден-тиогидантоинов из серина и изотиоцианатов. 3. Синтезирована серия новых диспиро-индолинон-пиррилидин-имидазолонов реакциями циклоприсоединения к 5-метилиден-3-арил-2-халькогенимидазолонам азометинилидов на основе N-замещенных α-аминокислот в оптимизированных условиях. Впервые введены в данные реакции α-аминокислоты, содержащие при атоме азота заместители, отличные от метильной группы. 4. Синтезирована серия новых S-, O- и Se-содержащие диспирооксиндолов на основе реакций азометинилидов, генерируемых из саркозина и параформа, к производным соответствующих 2-халькогенимидазолонов. 5. Показана возможность диастереоселективного циклоприсоединения изатиназометинилидов к хиральным 3-R*-5-арилиден-2-тиогидантоинам; выявлено, что максимальная диастереоселективность (dr = 5:1) наблюдается для 5-бензилиден-2-тиогидантоина с 1,2-дифенилэтильной группой. 6. Разработана методика получения спиро-оксазолин-2-халькогенимидазолонов в реакциях 1,3-диполей, генерируемых из арилгидроксамоилхлоридов как предшественников нитрилоксидов под действием Et3N как основания, с 5-метилиден-3-фенилгидантоином и 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоином. 7. Показано, что нитрилимины легко вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с 5-метилиден-3-фенилгидантоином с образованием продукта циклоприсоединения по кратной связи углерод-углерод. Аналогичные реакции нитрилиминов с 5-арилметилен-2-тиогидантоинами приводит к образованию вначале аддуктов [3+2]-циклоприсоединения по связи сера-углерод, и далее – по связи углерод-углерод. Реакции 5-индолиденгидантоинов в аналогичных условиях дали серию продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения по связи С=С в виде смеси региоизомеров. 8. Обнаружено, что реакция азометинимина с 5-метилиден-3-фенилгидантоином протекает с образованием аддукта, не имеющего в составе спиросочлененных фрагментов. Напротив, реакции 5-метилиден-3-фенилгидантоина с нитрилилидами региоселективно дают продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения с высокими выходами (вплоть до количественного). 9. Разработаны способы получения триспиро- и тетраспиропроизводных тиогидантоинов последовательным присоединений 1,3-диполей различного типа. Полученные результаты по реализации альтернативных синтетических схем с использованием двух последовательных реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и азометинилидами показывают возможность получения новых полиспиросочлененных молекул с использованием метода, где в качестве 1,3-диполя выступает нитрилимин, который эффективно присоединяется по связи сера-углерод первоначально полученных продуктов циклоприсоединения азометинилидов к двойной С=С связи индолидентиогидантоинов.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1. Разработан препаративный метод синтеза 3-арил-5-метилиден- селеногидантоинов однореакторной реакцией арилизоселеноцианатов с L-серином в смеси NaOH-H2O-Py с последующей дегидратацией при комнатной температуре. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S095994362200308X?via%3Dihub 2. Показана возможность диастереоселективного получения диспироиндолинонов в реакциях 1-(1-арилэтил)замещенных изатинов, 5-арилидентиогидантоинов и саркозина. Установлено, что реакция циклоприсоединения протекает с диастереоселектиувностью ~ 70:30 и основной образующийся диастереомер имеет относительную конфигурацию пирролидинового цикла 2’R*,3’S*,4’S* при S*-конфигурации 1-фенилэтильного заместителя. Установлены закономерности изменения диастереоселективности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к 5-арилиден-2-тиогидантоинам в зависимости от структуры хиральных 1-арилалкильных заместителей при атоме N(3) тиоимидазолонового цикла. Максимальное соотношение диастереомеров, составившее 5:1, получено в реакциях c использованием в качестве диполярофила N(3)-[1-(1,2-дифенил)этил]-2-тиогидантоина. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959943622000876?via%3Dihub 3. Разработана препаративная методика получения энантиомерно чистых диспироиндолинонов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, генерируемых из изатинов и саркозина, к хиральным N(3)-(1-арилэтил)-замещенным тиогидантоинам с последующим разделением получающихся диастереомеров и удалением вспомогательной хиральной группировки реакцией ацидолиза. Установлено, что основной образующийся стереоизомер диспиропроизводных, полученных из (S)-(-)-1-(2,4-диметоксифенил)этиламина имеет конфигурацию стереоцентров пирролидинового цикла 2S,3R,4R при S-конфигурацию арилэтильного заместителя, а диспироиндолиноны полученные из (R)-(+)-1-(2,4-диметоксифенил)этиламина имеют конфигурацию пирролидинового цикла 2R, 3S, 4S при R-конфигурации арилэтильного заместителя. Таким образом, введение 1-(2,4-диметоксифенил)-этильного заместителя в N(3) положение 5-арилиден-2-тиогидантоина с последующей реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения и ацидолизом полученного диспиропроизводного позволило с препаративным выходом (до 58% в расчете на 3 стадийный синтез из хирального амина) синтезировать энантиомерно чистые имидазолон-пиррилидин-индолиноны. https://link.springer.com/article/10.1134/S1070428022090251 4. Разработана препаративно удобная и исключительно простая в экспериментальном оформлении методика диффузионного смешивания реагентов с диффузией паров летучих третичных аминов в реакционный раствор с генерацией малостабильных нитрилоксидов и нитрилиминов для последующих реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. Эффективность метода продемонстрирована на примерах реакций 1,3‑диполярного присоединения нитрилоксидов и нитрилиминов по кратным связям C=C, C=S, C=N, C=O. Генерация 1,3-диполей в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов и нитрилоксидов путем диффузии паров третичных аминов в растворы гидроксимоилгалогенидов и гидразоноилгалогенидов позволяет практически полностью подавить процессы димеризации диполей; в результате целевые гетероциклы могут быть получены с хорошими выходами даже в случае нестабилизированных нитрилиминов и нитрилоксидов. https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/NJ/D2NJ03756D 5. Предложена общая методология последовательного диастереоселективного 1,3-диполярного циклоприсоединения к 5-арилиден- и 5-индолиден-2-тиогидантоинам азометинилидов и нитрилиминов или двух различных нитрилиминов. Получены производные имидазолонов, содержащие три или четыре различных последовательно спиросочлененных азотсодержащих гетероцикла.

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
1. Синтезирован и протестирован на цитотоксическую активность in vitro и in vivo ряд новых диспироиндолинонов - производных тиогидантоина. Для некоторых исследованных соединений выявлена высокая цитотоксическая активность. На основании проведенного исследования молекулярного докинга MDM2 можно рассматривать как возможную биологическую мишень для оцениваемых соединений. Однако данные вестерн-блоттинга не подтверждают это предположение и, по-видимому, механизм цитотоксического действия синтезированных соединений отличается от механизма цитотоксического действия нутлина (известного ингибитора p53-MDM2-взаимодействия). Тем не менее, некоторые полученные диспироиндолинины на основе тиогидантоина демонстрируют значительный цитотоксический эффект in vitro и определенные противоопухолевые свойства in vivo, что делает этот класс соединений перспективным для дальнейшей оптимизации и исследований. 2. Разработан универсальный метод синтеза N-монозамещенных и N,N’-дизамещенных имидазолидин-2,4,5-трионов и 2-тиоксоимидазолидин-4,5-дионов. Показана возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов к производным 2-тиоксоимидазолидин-4,5-диона по кратной связи углерод-сера и нитрилоксидов к производными имидазолидинона по кратной связи углерод-азот. 3. На серии примеров продемонстрирована возможность введения арилиден-роданинов, содержащих хиральные 1-(2,4-диметоксифенил)этильные заместители при атоме азота N(3) в реакции спиро-циклизации с получением энантиомерно чистых спиро-производных. Предложена модель, объясняющая диастереоселективность реакции 1,3-диполярного присоединения азометинилидов к 5-арилиденроданинам. 4. Разработаны препаративные методы синтеза каркасных полициклических спиропроизводных гидантоинов и спирогидантоинов, содержащих изоксазолиновые, пиразолиные и триазолиновые фрагменты, взаимодействием продуктов [4+2]-циклоприсоединения 5-метиленимидазолонов с нитрилоксидами, нитрилиминами, азидами и пероксокислотами. 5. Продемонстрирована возможность взаимодействия диполярофилов ряда имидазолонов и индолинонов с азометиниминами как метода получения спиро-сочлененных гетероциклов. 6. Разработана методика диастереоселективного получения селенсодержащих диспироиндолинонов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, образующихся из изатина и саркозина или формальдегида и саркозина, к 5-метилиден-замещенным 2-селеногидантоинам.