КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 21-13-00023

НазваниеРеакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к производным 2-халькоген-имидазол-4-онов как общая стратегия получения полиспиросочлененных гетероциклов

РуководительБелоглазкина Елена Кимовна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова», г Москва

Годы выполнения при поддержке РНФ 2021 - 2023 

КонкурсКонкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словагетероциклическая система, направленный синтез, структурное разнообразие, циклоприсоединение, стереохимия, молекулярная сложность, атомарная точность

Код ГРНТИ31.21.19


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Предлагаемый проект посвящен разработке универсального метода синтеза полиспиросочлененных гетероциклов, содержащих от 2-х до 5-и последовательно спиро-сочлененных фрагментов, на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диполей различного типа к производным 2-халькоген-5-метилензамещенных пятичленных азотсодержащих гетероциклов. Разрабатываемая синтетическая методология: (1) универсальна: дает возможность, незначительно варьируя набор используемых реагентов и/или порядок стадий, получать различные типы полиспирогетероциклов с высокой стереоселективностью и атомарной точностью; (2) атом-экономична: в реакциях циклоприсоединения все атомы исходных соединений входят в состав продукта; (3) позволяет за одну синтетическую синтетическую стадию существенно усложнить молекулярную сложность; (4) перспективна с точки зрения использования в синтезе биологически активных соединений: имидазолоны, индолиноны и их аналоги представляют собой известные фармакофорные фрагменты; жесткость спиросочлененного каркаса позволяет зафиксировать требуемое пространственное расположение важных с точки зрения взаимодействия с биологическим мишенями заместителей.

Ожидаемые результаты
Ожидаемым результатом проекта является разработка универсального метода синтеза полиспиросочлененных гетероциклов, содержащих от 2-х до 4-х последовательных спиро-сочленений, на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диполей различного типа к производным 2-халькоген-5-метилензамещенных пятичленных азотсодержащих гетероциклов, позволяющего варьировать получаемые типы целевых полигетероциклов путем незначительного изменения набора и/или порядка используемых синтетических стадий. Предлагаемая методология может быть использована в качестве синтетической платформы при разработке новых лекарственных препаратов различного типа действия, с учетом того, что ограничение конформационной подвижности синтезируемых молекул путем введения в них спиро-сочленения позволяет зафиксировать требуемое пространственное положение важных с точки зрения взаимодействия с биологическим мишенями заместителей и осуществить тонкую настройку структуры соединений. Постановка задачи разработки общего метода синтеза полиспиросочлененых гетероциклов на основе производных 2-халькоген-5-метиленовых производных пятичленных азотсодержащих гетероциклов полностью оригинальна и на данный момент не имеет аналогов в литературе.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
1. Разработан препаративный общий метод получения 3-арил-5-метилиден-имидазол-2,4-дионов и 3-арил-5-метилиден-2-тиоимидазол-4-онов, содержащих заместители различной природы в ароматическом фрагменте и дизамещенную экзоциклическую двойную С=С связь исходя из 3-морфолиноаланина и изоцианата или изотиоцианата. 2. Предложены два альтернативных метода получения 5-метилиден-тиогидантоинов из серина и изотиоцианатов. 3. Синтезирована серия новых диспиро-индолинон-пиррилидин-имидазолонов реакциями циклоприсоединения к 5-метилиден-3-арил-2-халькогенимидазолонам азометинилидов на основе N-замещенных α-аминокислот в оптимизированных условиях. Впервые введены в данные реакции α-аминокислоты, содержащие при атоме азота заместители, отличные от метильной группы. 4. Синтезирована серия новых S-, O- и Se-содержащие диспирооксиндолов на основе реакций азометинилидов, генерируемых из саркозина и параформа, к производным соответствующих 2-халькогенимидазолонов. 5. Показана возможность диастереоселективного циклоприсоединения изатиназометинилидов к хиральным 3-R*-5-арилиден-2-тиогидантоинам; выявлено, что максимальная диастереоселективность (dr = 5:1) наблюдается для 5-бензилиден-2-тиогидантоина с 1,2-дифенилэтильной группой. 6. Разработана методика получения спиро-оксазолин-2-халькогенимидазолонов в реакциях 1,3-диполей, генерируемых из арилгидроксамоилхлоридов как предшественников нитрилоксидов под действием Et3N как основания, с 5-метилиден-3-фенилгидантоином и 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоином. 7. Показано, что нитрилимины легко вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с 5-метилиден-3-фенилгидантоином с образованием продукта циклоприсоединения по кратной связи углерод-углерод. Аналогичные реакции нитрилиминов с 5-арилметилен-2-тиогидантоинами приводит к образованию вначале аддуктов [3+2]-циклоприсоединения по связи сера-углерод, и далее – по связи углерод-углерод. Реакции 5-индолиденгидантоинов в аналогичных условиях дали серию продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения по связи С=С в виде смеси региоизомеров. 8. Обнаружено, что реакция азометинимина с 5-метилиден-3-фенилгидантоином протекает с образованием аддукта, не имеющего в составе спиросочлененных фрагментов. Напротив, реакции 5-метилиден-3-фенилгидантоина с нитрилилидами региоселективно дают продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения с высокими выходами (вплоть до количественного). 9. Разработаны способы получения триспиро- и тетраспиропроизводных тиогидантоинов последовательным присоединений 1,3-диполей различного типа. Полученные результаты по реализации альтернативных синтетических схем с использованием двух последовательных реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и азометинилидами показывают возможность получения новых полиспиросочлененных молекул с использованием метода, где в качестве 1,3-диполя выступает нитрилимин, который эффективно присоединяется по связи сера-углерод первоначально полученных продуктов циклоприсоединения азометинилидов к двойной С=С связи индолидентиогидантоинов.

 

Публикации

1. Барашкин А.А., Поляков В.С., Шикуть Н.Л., Путилова А.Д., Горовой А.Р., Дегтярев А.Д., Тафеенко В.А., Тарасевич Б.Н., Зык Н.В., Белоглазкина Е.К. Diastereoselective cycloaddition of isatin azomethine ylides to chiral 3-R*-5-aryliden-2-thiohydantoins Mendeleev Communications, - (год публикации - 2022).

2. Кукушкин М.Е., Новоторцев В.К., Филатов В.Е., Иваненков Я.А., Скворцов Д.А., Веселов М.С., Шафиков Р.Р., Моисеева А.А., Зык Н.В., Мажуга А.Г., Белоглзакина Е.К. Synthesis and biological evaluation of S-, O- and Se-containing dispirooxindoles with anticancer activity Molecules, - (год публикации - 2021).