КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 17-74-20146

НазваниеКомплексное исследование мультифункциональных супрамолекулярных систем, контролируемо воздействующих на клетки эукариот, с целью создания эффективных агентов для тераностики

РуководительШипунова Виктория Олеговна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2020 - 06.2022

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-209 - Биотехнология (в том числе бионанотехнология)

Ключевые словаМодификация наночастиц, биоконъюгация, HER2/neu - направленные рекомбинантные белки, магнитотактические бактерии, биоминерализация, биосенсорика, магнитная цитометрия, циркуляция наночастиц, биораспределение наночастиц.

Код ГРНТИ34.15.17

СтатусУспешно завершен

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Данный проект является логическим продолжением комплексного междисциплинарного исследования, начавшегося в рамках проекта РНФ №17-74-20146 (далее – Проект 2017), направленного на разработку надмолекулярных комплексов на основе наноструктур и мультиспецифичных молекул и методов их эффективного использования in vivo с целью создания средств для высокоточной диагностики и эффективной терапии раковых заболеваний. В результате успешного выполнения Проекта в течение предыдущих трёх лет были перевыполнены заявленные индикаторы, в частности опубликовано и принято в печать 12 публикаций в Web of Science из заявленных 8 публикаций, в том числе 5 статей в журналах квартиля Q1 (в том числе, в таких высокорейтинговых изданиях, как Advanced Functional Materials и Nature Biomedical Engineering), суммарный импакт-фактор опубликованных статей составил 51.48, а также опубликован ряд тезисов российских и международных конференций. Полученные в ходе выполнения Проекта 2017 результаты являются важным шагом на пути к созданию эффективных методов терапии и диагностики онкозаболеваний на основе наноструктур различной природы. Так, в частности, был создан ряд уникальных методов модификации наноструктур нацеливающими молекулами, позволяющими реализовывать адресную доставку соединений только к клеткам-мишеням с определённым молекулярным профилем, например, раковым клеткам. Были также синтезированы биосовместимые наноструктуры, способные селективно визуализировать и уничтожать раковые клетки со сверхэкспрессией клинически значимого онкомаркера HER2. Такие структуры являются перспективными средствами тераностики (терапии и диагностики) HER2-позитивного рака человека. Однако существует крайне серьёзная проблема нанобиотехнологии – немалое количество частиц, продемонстрировавших свою эффективность in vitro, оказываются крайне неэффективными in vivo. Одним из ключевых препятствий, с которым сталкиваются наноагенты в живом организме на пути к терапевтической цели, является их активное распознавание и поглощение клетками системы мононуклеарных фагоцитов, в основном макрофагами печени и селезёнки. В результате эффективность доставки наночастиц в опухоль в среднем составляет 0.7% от общей введенной дозы наноагента. В связи с этим, в ходе выполнения Проекта 2017 посредством ингибирования способности макрофагов к фагоцитозу был разработан целый ряд методов, направленных на замедление процесса выведения наночастиц из кровотока путём временной блокировки системы мононуклеарных фагоцитов, что позволило значительно повысить время циркуляции наноагентов в кровотоке. В ходе выполнения настоящего Проекта планируется применить разработанные методы продления циркуляции наночастиц в кровотоке для направленной онкотерапии и онкодиагностики с использованием синтезированных ранее наноагентов направленного действия. Ожидается, что удастся значительно повысить биомедицинский потенциал синтезированных наноагентов. Также с целью увеличения терапевтического индекса разрабатываемых соединений планируется исследовать методы сочетанного воздействия на опухоль соединениями направленного действия. В частности, планируется применить сочетанное действие разработанных ранее полимерных наночастиц, загруженных химиотерапевтическим соединением, в комбинации с иммунотоксином направленного действия. Предварительные in vitro результаты показали, что такая комбинация может понизить концентрацию действующего вещества в 1000 раз для достижения такого же цитотоксического эффекта. Это позволяет нам полагать, что такая сочетанная терапия in vivo позволит значительно повлиять на динамику роста HER2-положительных опухолей и остановить распространение метастазов в ксенографтных опухолевых моделях у иммунодефицитных мышей. Также планируется изучить, как влияет на динамику роста опухолевых клеток in vitro сочетанное действие иммунотоксинов разной специфичности, то есть направленных на разные молекулярные мишени (например, HER2 и EpCAM). Ожидается, что удастся установить закономерности, позволяющие достичь синергии при воздействии соединениями схожего механизма действия, но разной специфичности с точки зрения распознавания мишени на поверхности клеток. Полученные в ходе выполнения Проекта данные позволят значительно увеличить эффективность онкотераностики. Решение поставленных целей и задач может вывести на качественно новый уровень терапию и диагностику социально значимых заболеваний.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта ожидается достижение следующих научных результатов: 1) Будут разработаны методы сочетанного воздействия с использованием химиотерапевтических наноформуляций в комбинации с иммунотерапевтическими препаратами – адресными иммунотоксинами, которые позволят значительно повысить эффективность адресной терапии HER2-положительных опухолей и предотвратить метастазирование данных опухолей. 2) Будут получены фундаментальные знания о том, как сочетанное воздействие адресными иммунотоксинами, направленными на такие молекулярные мишени как HER2 и EpCAM, влияет на жизнеспособность клеток. На основании ряда успешных пилотных экспериментов мы ожидаем, что при различных комбинациях экспрессии рецепторов HER2 и EpCAM на поверхности клеток и при различных комбинациях воздействия HER2 и EpCAM-специфичных иммунотоксинов будут получены сведения, позволяющие разработать новые подходы к онкотерапии. 3) Будут применены разработанные методы продления циркуляции наночастиц в кровотоке для направленной онкотерапии и онкодиагностики с использованием синтезированных ранее наноагентов направленного действия. Ожидается, что удастся значительно повысить биомедицинский потенциал синтезированных наноагентов для терапии и диагностики опухолей. 4) Будут синтезированы наноагенты, позволяющие значительно усилить диагностический потенциал разработанных методов и подходов. В частности, будут получены пластины оксохлората висмута, которые являются гораздо более перспективным контрастным КТ-агентом по сравнению с применяемыми в клинике агентами на основе бария (по результатам ряда наших пилотных экспериментов in vivo). 5) По результатам работы будет сделано не менее 8 публикаций в изданиях, индексируемых в базах данных «Сеть науки» (Web of Science Сore Сollection) или «Скопус» (Scopus). Таким образом, результатом выполнения данного Проекта будет разработка фундаментальных основ получения новых тераностических наноагентов, эффективно воздействующих на клетки in vivo. Такие наноагенты будут представлять собой мультимодальные структуры, собирающиеся по требованию из имеющихся компонентов с разной направленностью и селективностью. Несмотря на то, что сформулированные в Проекте задачи являются вполне чётко определёнными, говоря об их масштабе, стоит отметить следующие моменты. При том, что эффективность наночастиц как перспективных средств для терапии и диагностики заболеваний уже не один десяток лет демонстрируется in vitro на культурах клеток, для тех же задач in vivo ещё предстоит решить массу проблем, связанных с быстрой элиминацией наночастиц из организма, потерей их функциональной активности, неселективным накоплением в нецелевых органах и тканях и так далее. В частности, модель адресной доставки, выбранная для реализации Проекта – а именно, рецептор HER2, является уже апробированной мишенью таргетной терапии, например, для препаратов моноклональных антител Herceptin®, Perjeta®, Kadcyla® при терапии злокачественно протекающего рака молочной железы и объёмы ежегодных продаж данных препаратов оцениваются десятками миллиардов долларов США, что свидетельствует о широком масштабе и социальной значимости данных исследований. Тем не менее, эффективность моноклональных антител не всегда достаточна для эффективной монотерапии и даже у пациентов, хорошо реагирующих на такую терапию, со временем развивается устойчивость к лекарственному воздействию. В связи с этим возникает необходимость разработки персонализированных подходов к лечению и применения сочетанного действия агентов различной природы с различными функциями для более эффективной терапии. По мнению авторов данного Проекта, решение поставленных задач в значительной степени расширит возможности нанобиотехнологий для решения социально значимых биомедицинских задач. Подобные исследования ранее не проводились, и мы полагаем, что такой комплексный подход к изучению иммунологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли позволит достичь существенных успехов в онкотераностике, а также опубликовать не менее восьми статей в ведущих российских (с импакт-фактором 0.3-2) и зарубежных (с импакт-фактором 3-10) научных журналах, индексируемых в системах Web of Science и Scopus.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---