КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 20-73-10207

НазваниеПоиск перспективных люминофоров и агентов для противоопухолевой терапии в ряду смешаннолигандных комплексов редкоземельных и эндогенных металлов на основе полипиридиновых, фосфиновых лигандов и производных тетразола

РуководительЛидер Елизавета Викторовна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт неорганической химии им. А.В.Николаева Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2020 - 06.2023

, продлен на 07.2023 - 06.2025. Карточка проекта продления (ссылка)

Конкурс№50 - Конкурс 2020 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые словаТетразол, лантаниды, эндогенные металлы, фенантролин, бипиридин, цитотоксичность, фотолюминесценция, смешаннолигандные комплексы

Код ГРНТИ31.17.29

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время разработано множество способов борьбы с раковыми заболеваниями. Однако до сих пор наиболее эффективным методом для лечения большинства видов опухолей остается химиотерапия. Лекарства на основе платины (цисплатин и его аналоги) по-прежнему являются наиболее эффективными в терапии раковых заболеваний, однако серьезные побочные эффекты и возникновение резистентности к терапии стимулируют поиск новых соединений, обладающих противоопухолевым действием. В последнее время вектор исследований переместился в область комплексов на основе эндогенных металлов, к числу которых относятся медь(II), цинк(II), кобальт(II) и некоторые другие. В частности, интерес к комплексам меди обусловлен тем, что медь является лимитирующим фактором в таких процессах, как рост опухоли, ангиогенез и метастазирование. Кроме того, различие в механизме действия комплексов меди и платиновых препаратов даст возможность обойти проблему возникновения резистентности к терапии. Получение координационных соединений редкоземельных элементов является широко развивающимся направлением из-за привлекательных люминесцентных свойств данных металлов. Комплексы Ln(III) демонстрируют длительные времена жизни возбужденных состояний и большие квантовые выходы, а в спектре эмиссии наблюдаются узкие полосы в видимом и инфракрасном спектральном диапазоне. Благодаря хорошим физическим параметрам, которые являются ключевыми при описании люминесценции соединений, данные комплексы являются люминесцентными материалами для органических светодиодов (OLED) и биовизуализации. Возросший интерес к использованию люминесцентных комплексов для исследования клеточных структур и внутриклеточных процессов свидетельствует об эффективности и огромном потенциале подобных соединений при биовизуализации. На сегодняшний день во флуоресцентной микроскопии для визуализации клеток в основном использовались органические флуорофоры (небольшие флуоресцентные молекулы или флуоресцентно меченные антитела), обладающие определенными ограничениями. Комплексы металлов обладают значительными преимуществами по сравнению с их органическими аналогами, включая длительное время эмиссии, устойчивость к фотообесцвечиванию и возможность легкого модифицирования лигандного окружения для нацеливания на конкретные органеллы, сигнальные пути и отдельные молекулы внутри клеток. Поэтому поиск и разработка новых люминофоров на основе редкоземельных металлов является актуальной задачей. В рамках проекта планируется осуществить синтез новых смешаннолигандных комплексов эндогенных металлов (медь(II), цинк(II), кобальт(II) и другие) и редкоземельных металлов с разными классами органических лигандов (производные тетразола, полипиридина и фенилфосфина) с целью получения цитотоксичных и люминесцентных соединений. Структура, устойчивость в растворе, а также другие физико-химические свойства полученных координационных соединений будут исследованы экспериментально с использованием методов масс-, ЯМР- и ИК-спектроскопии, рентгеноструктурного и рентгенофазового анализа. Для ряда синтезированных соединений планируется исследовать люминесцентные свойства. Кроме того, в рамках проекта будет проведено исследование цитотоксической активности комплексов на 2D и 3D клеточных культурах, изучено влияние соединений на функциональную активность P-гликопротеина, исследовано взаимодействие с основной мишенью противоопухолевых лекарств – ДНК, а также будут проведены исследования in vivo. В соответствии с полученными результатами по люминесценции и биологической активности новые комплексы лантанидов будут рассмотрены как потенциальные материалы для биовизуализации.

Ожидаемые результаты
1) Будут разработаны методики синтеза и выделения серии смешаннолигандных комплексов эндогенных и редкоземельных металлов с производными тетразола, полипиридина и фенилфосфина. В качестве анионов для синтеза предполагается использование галогенид-, ацетат-, нитрат-ионов. 2) Для идентификации и достоверной характеризации полученных соединений в работе будет использована совокупность различных физико-химических методов исследования: элементный анализ (CHNS; анализ на металл методом комплексонометрии), РСА, РФА, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ, электронную (СДО), ИК-, и ЯМР спектроскопию. 3) Будут изучены физико-химические свойства полученных комплексов с перечисленными выше лигандами, в частности растворимость и устойчивость в средах, близких к физиологическим, методами электронной спектроскопии и масс спектрометрии. 4) Для соединений лантанидов и выбранных органических лигандов будут изучены люминесцентные свойства. Для поликристаллических веществ будут получены спектры поглощения, возбуждения люминесценции и эмиссии, а также данные о временах жизни возбужденных состояний и квантовых выходах. Эмиссия соединений лантанидов возникает при непрямом возбуждении ("антенный эффект"), т.е. сначала энергия поглощается молекулами лиганда, после чего происходит перенос энергии на ион металла с последующим излучением, характерным для данного металла. Поэтому исследование люминесцентных свойств органических лигандов является важным пунктом нашей работы так же, как и изучение люминесценции полученных соединений лантанидов. 5) В лабораторных условиях с помощью прибора IN Cell Analyzer 2200 (GE Healthcare, UK), позволяющего проводить высокосодержательный скрининг, будут изучены токсические свойства комплексов по отношению к опухолевым клеточным линиям человека: Hep2 – карцинома гортани, MCF-7 – карцинома молочной железы. Токсичность комплексов, показавших наибольший эффект при исследовании на монослойной двумерной модели in vitro, будет изучена с использованием 3D клеточных моделей. Будет рассчитан параметр полумаксимального ингибирования IC50, представляющий собой концентрацию препарата, при которой погибает 50% клеток. Это позволит сравнить, полученные нами результаты на используемых клеточных линиях, с литературными данными и оценить терапевтический потенциал комплексов, полученных в ходе выполнения данного проекта. 6) Отобранные соединения будут протестированы на принадлежность к субстратам, ингибиторам и индукторам белка транспортера гликопротеина-Р, кодируемого генами MDR (multidrug resistance gene), вовлеченных в механизмы развития лекарственной устойчивости. Для понимания механизма действия для ряда комплексов будет исследовано взаимодействие с основной мишенью противоопухолевых лекарств – ДНК. Для наиболее перспективных соединений будет изучено воздействие на организм лабораторных животных in vivo. 7) По результатам работы будут проанализированы обобщающие закономерности структура-активность и разработаны рекомендации по использованию в дальнейшем перспективных металлокомплексов для разработки новых лекарственных средств и создания OLED-устройств, а также применение их в биовизуализации. 8) По результатам исследований предполагается опубликовать ряд статей в зарубежных журналах и тезисов в материалах российских и международных конференций.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В рамках проекта синтезирована серия смешаннолигандных комплексов меди(II) и марганца(II) с полипиридиновыми лигандами и 5-бензилтетразолом, 5-фенилтетразолом. Состав и строение комплексов установлены с помощью элементного, рентгеноструктурного и рентгенофазового анализа, ЭПР и ИК-спектроскопии, а также методом термогравиметрии. Методом рентгеноструктурного анализа установлены структуры всех полученных комплексов марганца(II) с 5-фенилтетразолом, а также две структуры комплексов меди(II) c 5-бензилтетразолом и 2,2’-бипиридином/2,2’-би-4-пиколином. Показано, что за счет мостиковой функции тетразольного цикла в основном образуются полиядерные структуры, при этом для комплексов марганца с вышеупомянутыми лигандами характерно большее структурное разнообразие, чем для комплексов меди(II): получены моно-, би- и трехъядерные соединения марганца(II), в то время как смешаннолигандные комплексы меди(II) c 5-бензил- и 5-фенилтетразолами в основном образуют биядерные структуры. Устойчивость ряда смешаннолигандных комплексов меди(II), кобальта(II) и марганца(II) с 5-фенилтетразолом в водном растворе и в фосфатном буфере исследована методом оптической спектроскопии. Показано, что комплексы меди(II) более стабильны в физиологических условиях, чем комплексы кобальта(II) и марганца(II). В ходе работы изучена цитотоксичность производных полипиридина, 5-фенилтетразола, 5-бензилтетразола, а также новых и полученных ранее комплексов меди(II), кобальта(II) и марганца(II) по отношению к клеткам Hep2 (карцинома гортани человека), MCF-7 (клетки аденокарциномы молочной железы) и HepG2 (клетки гепатокарциномы). Показано, что цитотоксические свойства наиболее выражены у комплексов меди(II), при этом токсичность сильно зависит от полипиридинового лиганда и усиливается при переходе от бипиридина к фенаyтролину. Среди исследованных соединений наибольшую активность проявляют комплексы меди(II) с 4,7-диметил-фенантролином и фенантролин-5,6-дионом. Так, токсичность комплекса [Cu(фенантролин-5,6-дион)(5-фенилтетразол)2] в 35 раз превышает таковую для цисплатина на клетках карциномы молочной железы MCF-7. Кроме того, для некоторых соединений, эффективных на 2D клеточных моделях, показана эффективность и на 3D культурах (клетки HepG2). Все это свидетельствует о перспективности дальнейших исследований данных комплексов в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов. В рамках проекта синтезированы комплексы лантанидов(III) с азотсодержащими лигандами. Получены монокристаллы некоторых комплексов, и с помощью рентгеноструктурного анализа установлено строение этих соединений – полимерные цепочки, где в окружении иона металла находятся десять атомов кислорода. Органические лиганды координируются двумя разными способами – монодентатно и бидентатно-мостиковым способом. Исследованы фотолюминесцентные свойства лигандов и полученных соединений. Для комплексов европия(III) наблюдается полный перенос энергии с органического лиганда на ион металла, т.е. в спектре эмиссии наблюдаются полосы, относящиеся к излучению европия(III). В спектрах люминесценции соединений самария(III) и тербия(III) наблюдаются как полосы эмиссии лиганда, так и полосы лантанидов(III). Таким образом, для комплексов перечисленных выше элементов наблюдается неполный перенос энергии.

Публикации

1. Еремина Ю.А., Ермакова Е.А., Смирнова К.С., Клюшова Л.С., Березин А.С., Сухих Т.С., Зубенко А.А., Фетисов Л.Н., Кононенко К.Н., Лидер Е.В. Cu(II), Co(II), Mn(II) complexes with 5-phenyltetrazole and polypyridyl ligands: synthesis, characterization and evaluation of the cytotoxicity and antimicrobial activity Polyhedron, - (год публикации - 2021)

2. Еремина Ю.А., Смирнова К.С., Клюшова Л.С., Березин А.С., Лидер Е.В. Synthesis and cytotoxicity evaluation of copper(II) complexes with polypyridines and 5-benzyltetrazole Journal of Molecular Structure, - (год публикации - 2021)

3. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Сухих Т.С., Поздняков И.П., Доценко В.В., Лидер Е.В. Luminescent properties of Ln(III) complexes with 2-[(phenylamino)methylene]-5,5-dimethyl-cyclohexane-1,3-dione as an antenna Inorganica Chimica Acta, - (год публикации - 2021)

4. Ермакова Е.А. Смешаннолигандные комплексы Mn(II) и Zn(II) с производными полипиридинов и 1H-тетразол-5-уксусной кислотой: синтез, структура и цитотоксическая активность Химия: Материалы 59-й Международной научной студенческой конференции, Новосиб. гос. ун-т. - Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2021 (год публикации - 2021)

5. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А. Синтез, характеризация и исследование биологической активности смешаннолигандных комплексов Mn(II) с 1Н-тетразол-5-уксусной кислотой и производными полипиридинов Химия и химическая технология в XXI веке, - (год публикации - 2021)

6. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А. Синтез и характеризация смешаннолигандных комплексов Cu(II), Mn(II) и Co(II) с 5-фенилтетразолом и полипиридиновыми лигандами Материалы XXVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020», секция «Химия»., М.: Издательство «Перо», 2020. С. 567 [Электронное издание] (год публикации - 2020)

7. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А. Комплексы Mn(II) и Zn(II) с 5-(4-хлорфенил)тетразолом и полипиридинами как потенциальные цитостатики: синтез, характеризация и цитотоксичность in vitro Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021. – 1 электрон. опт. диск (DVD-ROM) (год публикации - 2021)

8. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А. Поиск цитотоксических агентов в ряду разнолигандных комплексов Cu(II) и Zn(II) с полипиридинами и 5-(4-хлорфенил)тетразолом ХХIV Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов, Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2021 (год публикации - 2021)

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
За отчетный период синтезирована и охарактеризована серия смешаннолигандных комплексов меди(II), цинка(II), марганца(II) и никеля(II) с 1H-тетразол-5-уксусной кислотой (H2tza) и полипиридинами (2,2’-бипиридин (bipy), 1,10-фенантролин (phen), 2,2’-би-4-пиколин (dmbipy), 4,7-диметил-фенантролин (dmphen), фенантролин-5,6-дион (phendione)). Методом рентгеноструктурного анализа показано, что для смешаннолигандных комплексов цинка(II) и меди(II) с 1H-тетразол-5-уксусной кислотой и полипиридинами характерно образование полимерных цепочечных структур в отличие от полученных на первом этапе выполнения проекта биядерных комплексов меди(II) с 5-фенил- и 5-бензил-тетразолом. Показана устойчивость комплексных соединений меди(II) и цинка(II) в фосфатном буфере и водном растворе методом оптической спектроскопии. Для ряда комплексов марганца(II), цинка(II) и всех комплексов меди(II) выявлена выраженная цитотоксическая активность в отношении клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы HepG-2 и карциномы молочной железы MCF-7. Для некоторых комплексов марганца(II) и цинка(II) выявлена цитостатическая активность в отношении клеток HepG-2. Выявлены перспективные соединения для дальнейших исследований: 1) комплексы [Mn(dmphen)(tza)]·H2O и [Zn(dmphen)(H2O)(tza)], обладающие выраженным цитостатическим эффектом; 2) [Cu(phen)(tza)]n, [Cu(dmbipy)(tza)], [Cu(bipy)(tza)]n, индекс селективности которых по отношению к раковой клеточной линии HepG-2 в несколько раз больше единицы (в сравнении с нераковой линией Hek-293). Показана возможность связывания комплексов [Mn(dmphen)(tza)]·H2O и [Cu(dmbipy)(tza)] с ДНК тимуса теленка, константы связывания оказались сопоставимы для исследованных соединений (Kb ~ 104). Таким образом, токсичность синтезированных комплексов эссенциальных металлов существенно отличается, однако исследованные соединения меди и марганца в одинаковой степени способны взаимодействовать с ДНК, что позволяет предположить, что ДНК может являться потенциальной, но не единственной мишенью. Для соединений, полученных на первом этапе выполнения проекта проведены эксперименты по изучению цитотоксического и цитостатического эффектов в 3D-культурах HepG2. В результате исследования были обнаружены значительные различия цитотоксической активности тестируемых соединений на 2D-модели и сфероидах HepG2. Комплексы меди(II) с 5-фенилтетразолом и bipy/dmbipy оказались в 3 раза менее активны для 3D HepG2, чем для монослойной культуры. Комплексы меди(II) на основе phen одинаково эффективны для обеих моделей. Цитотоксическая активность комплексов марганца(II) оказалась в разы выше для 3D HepG2, что, скорее всего, связано с сильным цитостатическим действием этих комплексов. В рамках проекта за отчетный период синтезирована и охарактеризована серия смешаннолигандных комплексов лантанидов(III) с дифенилфосфиновой кислотой и 1,10-фенантролином, а также серия соединений с 2-{[(4-метоксифенил)амино]метилен}-5,5-диметил-циклогексан-1,3-дионом. Ряд физико-химических методов, такие как элементный, рентгеноструктурный и рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопия и термогравиметрия, использовались для установления состава и структуры полученных соединений. Рентгеноструктурный анализ показал бидентатно-мостиковую координациию лиганда HL, что приводит к образованию полимерной структуры в виде слоя, располагающегося параллельно кристаллографической плоскости ab. Координационный полиэдр центрального атома близок к двушапочной квадратной антипризме. Детально исследованы фотолюминесцентные свойства лигандов и комплексных соединений, в том числе получены спектры возбуждения люминесценции и эмиссии, а также измерены квантовые выходы и времена жизни возбужденных состояний. Координационные соединения европия(III) и тербия(III) с DPPA наряду со смешаннолигандными комплексами на основе DPPA и phen показали интенсивную люминесценцию красного и зеленого цветов, а также высокие квантовые выходы. Эти соединения не проявляют цитотоксическую активность на клеточных линиях MCF-7 и HepG2, что позволяет продолжить их изучение в качестве возможных агентов для биовизуализации.

Публикации

1. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А., Смирнова К.С., Клюшова Л.С., Кальный Д.Б., Сухих Т.С., Зубенко А.А., Фетисов Л.Н., Кононенко К.Н., Лидер Е.В. Mixed-ligand manganese(II) complexes with 5-phenyltetrazole and polypyridine derivatives: Synthesis, crystal structures and biological activity Results in Chemistry, Том 3, January 2021, Номер статьи 100239 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.rechem.2021.100239

2. Смирнова К.С., Голубева Ю.А., Лидер Е.В. Структурные особенности комплекса Cu(II) с 5-фенилтетразолат анионом и 4,4’-диметил-2,2’-бипиридином Кристаллография / Crystallography Reports, том 67, № 4, с. 615–620 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.31857/S0023476122040154

3. Ермакова Е.А. Комплексы Cu(II) с олигопиридинами и 1H-тетразол-5-уксусной кислотой: синтез, структура и цитотоксическая активность Химия: Материалы 60-й Международной научной студенческой конференции, Новосиб. гос. ун-т. - Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2022 (год публикации - 2022)

4. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А. Цитотоксичные комплексы меди(II) с 1Н-тетразол-5-уксусной кислотой и олигопиридинами Химия и химическая технология в XXI веке, Национальный исследовательский Томский политехнический университет (год публикации - 2022)

5. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А., Клюшова Л.С., Лидер Е.В. Особенности координации 1H-тетразол-5-уксусной кислоты в комплексах марганца(II) и цинка(II) с олигопиридиновыми лигандами Сборник тезисов XXVIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии, XVIII Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений», V Молодежной школы-конференции «Физико-химические методы в химии координационных соединений», С. 173 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

6. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А., Лидер Е.В. Комплексные соединения марганца(II) на основе производных полипиридинов и 5-фенилтетразола: синтез и перспективы применения Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», С. 346 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

7. Ермакова Е.А., Еремина Ю.А., Смирнова К.С. Synthesis and crystal structure of cytotoxic mixed ligand manganese(II) complexes with 5-phenyltetrazole and polypyridine derivaties Mendeleev 2021. Book of abstracts XII International Conference on Chemistry for Young Scientists, ООО "Издательство ВВМ", С. 215 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

8. Ермакова Е.А., Лидер Е.В. Поиск потенциальных противомикробных агентов в ряду комплексов Mn(II) и Zn(II) с производными олигопиридинов и 1Н-тетразол-5-уксусной кислотой VI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Химические проблемы современности», Донецкий национальный университет (год публикации - 2022)

9. Иванова Е.А., Лидер Е.В. Синтез, характеризация и люминесцентные свойства комплексов редкоземельных металлов с 1-(1H-бензимидазол-1ил-метил)-1H-бензотриазолом и бис(1,2,4-триазол-1-ил)метаном VI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Химические проблемы современности», Донецкий национальный университет (год публикации - 2022)

10. Иванова Е.А., Смирнова К.С. Synthesis and investigation of photoluminescent complexes of rare earth metals with 1-(1H-benzimidazol-1yl-methyl)-1H-benzotriazole Mendeleev 2021. Book of abstracts XII International Conference on Chemistry for Young Scientists, ООО "Издательство ВВМ", С. 238 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

11. Иванова Е.А., Смирнова К.С. Исследование фотолюминесцентных комплексов редкоземельных металлов с производными 1,2,3- и 1,2,4-триазола Химия и химическая технология в XXI веке, Национальный исследовательский Томский политехнический университет (год публикации - 2022)

12. Иванова Е.А., Смирнова К.С., Лидер Е.В. Квантово-химические расчеты и исследование люминесцентных свойств 1-(1H-бензимидазол-1ил-метил)-1H-бензотриазола и комплексов редкоземельных металлов на его основе Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», С. 208 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

13. Иванова Е.А., Смирнова К.С., Поздняков И.П., Лидер Е.В. Исследование фотолюминесцентных свойств комплексов редкоземельных металлов с 1-(1H-бензимидазол-1ил-метил)-1H-бензотриазолом Сборник тезисов XXVIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии, XVIII Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений», V Молодежной школы-конференции «Физико-химические методы в химии координационных соединений», С. 177 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

14. Иванова Е.А., Смирнова К.С., Поздняков И.П., Лидер Е.В. Синтез, строение и фотолюминесцентные свойства комплексных соединений редкоземельных металлов с производными триазола Тезисы Всероссийской конференции «VII Российский день редких земель», С. 48 (год публикации - 2022)

15. Лидер Е.В. Разнолигандные комплексы редкоземельных и эндогенных металлов на основе азолов и полипиридинов как агенты для биовизуализации и противоопухолевой терапии Сборник тезисов XXVIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии, XVIII Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений», V Молодежной школы-конференции «Физико-химические методы в химии координационных соединений», С. 91 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

16. Лидер Е.В., Еремина Ю.А., Ермакова Е.А., Клюшова Л.С. Влияние полипиридинов на цитотоксические свойства разнолигандных комплексов эндогенных металлов с производными тетразола Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», С. 229 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

17. Смирнова К.С., Еремина Ю.А., Ермакова Е.А., Лидер Е.В. Cпособы координации производных тетразола в комплексах эндогенных металлов Сборник тезисов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», С. 290 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

18. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Поздняков И.П., Доценко В.В., Лидер Е.В. Структурные особенности и люминесцентные свойства комплексов лантанидов(III) с производными β-енаминдиона Сборник тезисов XXVIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии, XVIII Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений», V Молодежной школы-конференции «Физико-химические методы в химии координационных соединений», С. 206 [Электронное издание] (год публикации - 2021)

19. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Поздняков И.П., Доценко В.В., Лидер Е.В. Lanthanide(III) complexes with β-enamindione derivatives: structure and photoluminescent properties Тезисы Всероссийской конференции «VII Российский день редких земель», С. 53-54 (год публикации - 2022)

20. - Соединения с редкоземельными элементам могут светиться и подавлять рост и развитие раковых клеток Наука в Сибири, 26 мая 2021 (печатная версия № 21 от 3 июня 2021 г.) (год публикации - )

21. - Металл, побеждающий болезнь Советская Сибирь, 09.06.2021 (год публикации - )

22. - Новые комплексы соединений для использования в химиотерапии разрабатывают новосибирские ученые Вести Новосибирск, 10 августа 2021 (выпуск новостей) (год публикации - )

23. - Новосибирские ученые разрабатывают новые комплексы соединений для использования в химиотерапии Российский научный фонд, 10 августа 2021 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В отчетном периоде синтезирован ряд смешаннолигандных комплексов меди(II), никеля(II), цинка(II) и марганца(II) с полипиридинами (1,10-фенантролин (phen), 2,2’-би-4-пиколин (dmbipy), 4,7-диметил-фенантролин (dmphen), 5-хлор-1,10-фенантролин (Cl-phen)) и дифенилфосфиновой кислотой (HDPPA) / производными тетразола (1H-тетразол-5-уксусная кислота (H2tza), 5-метилтетразол (МТ), 5-бензилтетразол (БТ)). Соединения охарактеризованы стандартными физико-химическими методами исследования, включая рентгеноструктурный анализ. Установлено, что для смешаннолигандных комплексов никеля(II) с H2tza характерно образование моноядерных структур с общей формулой [Ni(полипиридин)2(tza)]. Комплексы меди(II) с МТ [Cu2(полипиридин)2(МТ)4] являются биядерными соединениями, в которых 5-метилтетразолат анион выполняет мостиковую функцию, а комплекс марганца(II) с МТ в отличие от комплексов меди(II) является моноядерным. Серия комплексов меди(II) с HDPPA также имеет молекулярное строение, которое в зависимости от полипиридина описывается общей формулой [Cu(полипиридин)(H2O)(DPPA)2]·(полипиридин – bipy, dmbipy, dmphen) или [Cu(полипиридин)(H2O)2(DPPA)](DPPA)·(полипиридин – phen, Cl-phen). Методом оптической спектроскопии / ЯМР спектроскопии показана устойчивость в течение 48 часов растворов полипиридиновых комплексных соединений марганца, цинка и меди с HDPPA, БТ, МТ и H2tza в различных растворителях (этанол, фосфатно-солевой буфер, питательная среда IMDM). Для смешаннолигандных комплексов меди(II) с полипиридинами и H2tza на основании данных оптической спектроскопии, кондуктометрии и ЭПР-спектроскопии замороженных растворов был предложен возможный процесс диссоциации комплексов в растворе, который включает перераспределение лигандов с образованием катионных и анионных комплексов. Для полученных комплексов изучена цитотоксическая активность на опухолевых (MCF-7 (аденокарцинома молочной железы), HepG-2 (гепатоцеллюлярная карцинома), Hep-2 (клетки карциномы гортани)) и неопухолевой клеточных линиях человека (MRC-5 (фибробласты легкого)). Среди серии комплексов марганца(II), никеля(II), цинка(II) и меди(II) с полипиридинами и производными тетразола наиболее цитотоксичными по отношению к трем опухолевым клеточным линиям являются комплексы меди(II). Наименее токсичными являются комплексы цинка(II), которые в свою очередь обладают цитостатическим действием. Среди полученной серии комплексов марганца(II), никеля(II) и цинка(II) наибольшей активностью обладают комплексы с 1,10-фенантролин-5,6-дионом (phendione). Для ряда соединений были рассчитаны индексы селективности по отношению к опухолевым клеточным линиям. Максимальные значения (5-19) получены для комплексов меди(II) на основе H2tza на клетках гепатокарциномы HepG2. На основе данных цитотоксической активности, растворимости, устойчивости и селективности к опухолевым клеточным линиям отобраны соединения, перспективные для дальнейших исследований: [Cu2(bipy)2(ФТ)4], [Cu2(bipy)2(БТ)4], [Cu2(bipy)2(МТ)4], [Cu(phendione)(ФТ)2], [Cu(bipy)(H2O)(DPPA)2]·H2O, [Cu(dmbipy)(H2O)(DPPA)2], [Cu(bipy)(tza)]n, [Cu(dmbipy)(tza)]n, [Cu(phen)(tza)]n, [Cu(phendione)(H2O)(tza)]·0,8H2O. Для перечисленных выше соединений-лидеров проведены исследования цитотоксической активности на 3D-культуре HepG2. Показано, что в случае соединений с phendione цитотоксичность на 2D и 3D-культурах сопоставима, в случае HDPPA происходит усиление цитотоксической активности при переходе к 3D-культуре, в случае остальных комплексов наблюдается обратный эффект. Для соединений-лидеров была проведена оценка цитотоксической активности на клеточной линии Hep2C, устойчивой к воздействию цисплатина: при воздействии большинства соединений-лидеров на клетки Hep2C цитотоксический эффект ослабевает в сравнении с их действием на клетки Hep2. В случае [Cu(dmbipy)(H2O)(DPPA)2], [Cu(phendione)(ФТ)2], [Cu(phen)(tza)]n и [Cu(phendione)(H2O)(tza)]·0,8H2O активность сохраняется. Оценена способность соединений-лидеров влиять на транспортную активность P-гликопротеина (оценка поглощения Calcein-AM), одного из ключевых ABC-транспортеров, отвечающих за возникновение множественной лекарственной устойчивости. Показано, что соединения [Cu(phendione)(ФТ)2] и [Cu(phendione)(H2O)(tza)]·0,8H2O проявляют ингибирующее действие на P-гликопротеин. Остальные соединения оказывают менее выраженное влияние на транспортную активность P-гликопротеина. Проведены исследования острой токсичности некоторых соединений-лидеров в условиях in vivo. Для соединения [Cu(phendione)(ФТ)2] определена максимально переносимая доза и ЛД50. Данное соединение обладает более низкой острой токсичностью (ЛД50 = 145 мг/кг) в сравнении с используемым в медицине цисплатином (ЛД50 = 13 мг/кг), а также комплексом серии Casiopeinas Cas III-ia (ЛД50 = 22 мг/кг), который находится на первой стадии клинических испытаний. Для серии соединений на основе tza [Cu(bipy)(tza)]n, [Cu(dmbipy)(tza)]n и [Cu(phen)(tza)]n проведены эксперименты по определению максимально переносимой дозы. По предварительным данным для [Cu(bipy)(tza)]n ЛД50 составит около 0,025 г/кг, остальные два комплекса будут еще более токсичны (ЛД50 < 0,025 г/кг). За отчетный период синтезированы и охарактеризованы три серии координационных соединений лантанидов(III) на основе бис(2-метилфенил)фосфиновой кислоты (HBmPPA), 5-фенилтетразола (ФТ) и 1,10-фенантролина (phen), а также 2-{[(3-метоксифенил)амино]метилен}-5,5-диметил-циклогексан-1,3-диона (L1). Ряд физико-химических методов, такие как элементный, рентгеноструктурный и рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопия и термогравиметрия, использовались для установления состава и структуры полученных соединений. Комплексные соединения редкоземельных металлов с HBmPPA выделены в виде мелкодисперсных осадков [Ln(HBmPPA)(BmPPA)2(NO3)], которые являются изоморфными по данным рентгенофазового анализа. Координационные соединения лантанидов(III) на основе ФТ и phen являются биядерными комплексами [Ln2(phen)2(OAc)6]ꞏ2(ФТ), при этом ФТ не координируется к центральному атому, но выступает в качестве ассоциата. В результате между ароматическими лигандами наблюдается π-π взаимодействие, что приводит к слоистой структуре. Полученные соединения с фосфор- и азотсодержащими лигандами проявляют интенсивную фосфоресценцию красного и зелёного цвета, что характерно для комплексов европия(III) и тербия(III). Координационные соединения лантанидов на основе L1 получены в виде монокристаллов и являются полимерными комплексами с общей формулой [Ln(L1)2(NO3)3]n, где Ln = Eu3+, Sm3+, Tb3+, Dy3+ и Gd3+. Полимеры образуются за счет бидентатно-мостиковой координации органического лиганда атомами кислорода циклогександиона. Перенос энергии от лиганда на ион лантанида(III) наблюдается только для комплексов европия(III) и в меньшей степени для соединения самария(III), о чем свидетельствуют характерные узкие полосы в спектрах эмиссии. Значения эффективности сенсибилизации и внутреннего квантового выхода для комплекса европия(III) составляют ~ 7,5% и 60% соответственно. При исследовании фосфоресценции комплекса гадолиния(III) установлено значение энергии триплетного уровня лиганда равное 18900 см–1. В результате для ионов тербия(III) и диспрозия(III) этой энергии недостаточно для заполнения соответствующего уровня фотолюминесценции центрального иона, а спектры эмиссии аналогичны спектру излучения лиганда. Результаты проекта в отчетном периоде опубликованы в 7 статьях в международных и российских журналах, а также представлены для широкой общественности в материалах СМИ: https://www.sbras.info/articles/nauka-dlya-obschestva/sibirskie-uchenye-razrabotali-novye-soedineniya-dlya-biovizualizacii https://nauka.tass.ru/nauka/17260307

Публикации

1. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Смирнова К.С, Клюшова Л.С., Лидер Е.В. Строение и цитотоксическая активность комплекса марганца(II) c 5-метилтетразолом и 4,7-диметил-1,10-фенантролином Журнал структурной химии, ЖСХ, т.64, №4, 2023, 108300 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.26902/JSC_id108300

2. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Смирнова К.С., Клюшова Л.С., Bioactive mixed-ligand zinc(II) complexes with 1H-tetrazole-5-acetic acid and oligopyridine derivatives Polyhedron, 230, 116213 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.poly.2022.116213

3. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Смирнова К.С., Клюшова Л.С., Березин А.С., Фетисов Л.Н., Святогорова А.Е., Андрос Н.О., Зубенко А.А., Лидер Е.В. Cytotoxic mixed-ligand copper(II) complexes with 1H-tetrazole-5-acetic acid and oligopyridine derivatives New Journal of Chemistry, New J. Chem., 2023, Advance Article (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1039/D3NJ00568B

4. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Смирнова К.С., Клюшова Л.С., Ельцов И.В., Лидер Е.В. Синтез, строение и исследование цитотоксической активности комплекса цинка(II) c 5-бензилтетразолом и 1,10-фенантролином Координационная химия, 2023, Т. 49, № 9 (год публикации - 2023)

5. Клюшова Л.С., Голубева Ю.А., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю. Модулирующее действие комплексов Cu(II) с производными енамина и тетразола на CYP2C и CYP3A и их цитотоксические и антипролиферативные свойства в сфероидах HepG2 Acta Biomedica Scientifica, 7 (5-2): 31-41 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.5-2.4

6. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Ельцов И.В., Поздняков И.П., Русских А.А., Доценко В.В., Лидер Е.В. Polymeric REE coordination compounds based on novel enaminone derivative Polyhedron, 227, 116122 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.poly.2022.116122

7. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Поздняков И.П., Русских А.А., Ельцов И.В., Доценко В.В., Лидер Е.В. 2D polymeric lanthanide(III) compounds based on novel bright green emitting enaminone ligand Inorganica Chimica Acta, 542, 121107 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.ica.2022.121107

8. Голубева Ю.А., Клюшова Л.С., Смирнова К.С., Лидер Е.В. Синтез цитотоксичных комплексов меди(II) на основе производных тетразола и 1,10-фенантролина/2,2'-бипиридина Спектроскопия координационных соединений: сборник научных трудов XIX Международной конференции, С. 148 (год публикации - 2022)

9. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А. Оценка цитотоксической активности разнолигандных комплексов эссенциальных металлов с производными тетразола и пиридина Сборник тезисов докладов Восьмой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С. 42 (год публикации - 2023)

10. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А. Поиск цитотоксических агентов в ряду разнолигандных комплексов Cu(II), Mn(II) и Zn(II) с тетразолсодержащими лигандами и производными 1,10-фенантролина, 2,2´-бипиридина ХХVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов, С. 273 (год публикации - 2023)

11. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Клюшова Л.С. Разнолигандные комплексы никеля(II) с 1Н-тетразол-5-уксусной кислотой и 2,2'-бипиридином, 1,10-фенантролином и их производными Программа и тезисы докладов VI Школы-конференции молодых учёных «Неорганические соединения и функциональные материалы» ICFM-2022, С. 59 (год публикации - 2022)

12. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Лидер Е.В. Цитотоксичные комплексы ряда эссенциальных металлов с 1H-тетразол-5-уксусной кислотой и олигопиридинами Спектроскопия координационных соединений: сборник научных трудов XIX Международной конференции, С. 235 (год публикации - 2022)

13. Ермакова Е.А., Голубева Ю.А., Лидер Е.В. Синтез, характеризация и биологические свойства смешаннолигандных комплексов меди(II), цинка(II) и марганца(II) с 1H-тетразол-5-уксусной кислотой и полипиридиновыми лигандами Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «IV Байкальский материаловедческий форум», С. 73 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.31554-978-5-7925-0619-0-2022-4-689

14. Иванова Е.А., Смирнова К.С., Поздняков И.П. Получение новых фотолюминесцентных комплексных соединений лантанидов(III) с дифенилфосфиновой кислотой Программа и тезисы докладов VI Школы-конференции молодых учёных «Неорганические соединения и функциональные материалы» ICFM-2022, С. 63 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.26902/ICFM_2022_043

15. Иванова Е.А., Смирнова К.С., Поздняков И.П., Лидер Е.В. Синтез фотолюминесцентных комплексных соединений редкоземельных металлов с дифенилфосфиновой кислотой Спектроскопия координационных соединений: сборник научных трудов XIX Международной конференции, С. 65 (год публикации - 2022)

16. Клюшова Л.С., Голубева Ю.А., Ермакова Е.А., Лидер Е.В. Модуляторные эффекты комплексов эндогенных металлов на основе полипиридиновых лигандов и производных тетразола на р-гликопротеин Сборник тезисов докладов Восьмой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С.56 (год публикации - 2023)

17. Лидер Е.В. Современное развитие химии разнолигандных комплексных соединений эндогенных металлов как перспективных кандидатов для противоопухолевой терапии Материалы XXIV Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке», - (год публикации - 2023)

18. Лидер Е.В., Голубева Ю.А., Ермакова Е.А., Клюшова Л.С. Смешаннолигандные комплексы эндогенных металлов с олигопиридинами и производными тетразола как перспективные агенты для противоопухолевой терапии Сборник тезисов докладов Восьмой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С. 75 (год публикации - 2023)

19. Лидер Е.В., Голубева Ю.А., Смирнова К.С., Ермакова Е.А., Иванова Е.А., Клюшова Л.С., Поздняков И.П. Разнолигандные комплексы 3d- и 4f-металлов на основе пиридиновых, фосфиновых лигандов и производных тетразола как перспективные люминофоры и цитостатики Спектроскопия координационных соединений: сборник научных трудов XIX Международной конференции, С. 230 (год публикации - 2022)

20. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Поздняков И.П., Доценко В.В. Координационные соединения лантанидов(III) с производными енаминона: синтез, строение и фотолюминесцентные свойства Программа и тезисы докладов VI Школы-конференции молодых учёных «Неорганические соединения и функциональные материалы» ICFM-2022, С. 99 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.26902/ICFM_2022_079

21. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Поздняков И.П., Доценко В.В., Лидер Е.В. Координационные соединения лантанидов(III) с производными β-енаминдиона: синтез, строение и фотолюминесцентные свойства ХХVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов, С. 390 (год публикации - 2023)

22. Смирнова К.С., Иванова Е.А., Поздняков И.П., Доценко В.В., Лидер Е.В. Строение и фотолюминесцентные свойства комплексов лантанидов(III) с производными енаминона Спектроскопия координационных соединений: сборник научных трудов XIX Международной конференции, С. 73 (год публикации - 2022)

23. - Сибирские ученые разработали новые соединения для биовизуализации Наука в Сибири, 13 марта 2023 (печатная версия № 10 от 9 марта 2023 г.) (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
не указано