Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В ходе первого этапа проекта были изучены структура и свойства незамещенных клозо-боратных анионов общего вида [BnHn]2– n=5-12. Были проанализированы основные факторы, влияющие на способность данных анионов образовывать комплексы с органическими донорами протонов. В ходе выполнения работы были проанализированы атомные заряды клозо-боратных анионах общего вида [BnHn]2− (n = 5–12). Для оценки атомных зарядов были использованы методы Хиршфилда, Бэйдера и NBO. Полученные данные различаются между собой в абсолютных величинах, однако общие тренды одинаковы. В настоящей работе наиболее реалистичные данные были получены с помощью метода Хиршфилда. На основе данного метода атомы бора и водорода несут частичный отрицательный заряд, что позволяет донору протонов в зависимости от его строения координироваться как по атомам бора, так и по атомам водорода. Средний отрицательный заряд на атомах бора снижается с увеличением размеров кластера. Та же тенденция характерна и для экзо-полиэдрических атомов водорода. Наибольший отрицательный заряд сосредоточен на атомах бора, находящихся в апикальных позициях. С помощью индексов Фукуи можно легко найти наиболее вероятные центры направления электрофильной атаки в кластерных анионах бора. В данном случае индексы Фукуи также хорошо коррелируют с атомными зарядами по Хиршфилду. Таким образом, апикальные атомы бора являются наиболее вероятным центром координации протонов или протононогенных молекул в образующихся комплексах. Нами были оценены индексы электрофильности ω. Данный дескриптор реакционной способности уменьшается с увеличением размеров кластеров. Что свидетельствует о том, что высшие анионы [B10H10]2- и [B12H12]2- являются наиболее слабыми электрофилами и предпочтительнее будут вступать в реакции образования молекулярных комплексов с протонами и протононогенными молекулами. На первом этапе проекта был изучен процесс протонирования кластерных анионов бора и производных на их основе. Было выяснено, что данное взаимодействие имеет ступенчатый механизм. На первой стадии данного процесса образуются молекулярные комплексы между кластерными анионами бора и молекулами донорами протонов. Нами были изучены комплексы кластерных анионов бора [BnHn]2– n=10,12 и их производных с карбоновыми кислотами RCOOH, R=H, CH3, CF3. В случае клозо-декаборатного аниона и гидрокси-производного [B10H9OH]2– в присутствии трифторуксусной кислоты CF3COOH происходит полное протонирование клозо-декаборатного аниона с образованием аниона [B10H11]–. В случае аниона [B12H12]2– происходит образование замещенных производных общего вида [B12H12-n(OC(O)CF3)n]2– n=1-3 На основе процесса протонирования клозо-декаборатного аниона трифторуксусной кислотой нами был исследован механизм образования аниона [B10H10*Hfac]–. Как говорилось ранее, на первой стадии образуется молекулярный комплекс общего вида [B10H10]2–*CF3COOH. Последующая миграция протона происходит через образование переходного состояния. Использование спиртов и аминов не приводит к образованию протонированных зарядопониженных комплексов, однако диводородные контакты между данными молекулами и кластерными анионами бора присутствуют, что подтверждается данными ИК-спектроскопии и результатами теоретического моделирования. Ранее в нескольких работах теоретически и экспериментально изучались структура и свойства моно- и дипротонированных комплексов клозо-декаборатного аниона [B10H10*Hfac]– и [B10H10*2Hfac]0. В данной работе мы модифицировали подход к получению [B10H12], используя в качестве стартового синтона цезиевую соль клозо-декаборатного аниона Cs2[B10H10]. Ранее однозначно не было установлено как именно происходит координация протонов к борному остову. В данной работе нами был проведен комплексный анализ структуры протонированных комплексов. Были проанализированы длины связей B-Hfac, кратности связей и основные дескрипторы электронной плотности. Анализируя геометрические параметры данных взаимодействий, было установлено, что для обоих типов анионов связи между дополнительными атомами водорода и атомами бора, находящимися в апикальных позициях короче по сравнению с аналогичными контактами между дополнительными протонами и атомами бора в экваториальных позициях. На основе полученных данных можно установить, что для анионов [B10H10Hfac]– и [B10H102Hfac]0 протон в большей степени локализован на апикальном атоме бора, что хорошо согласуется с данными, полученными при расчете индексов Фукуи. При этом более сильный контакт между Hfac и апикальным атомом бора возникает в случае монопротонированного аниона [B10H10*Hfac]–. Нами был изучен процесс протонирования гидрокси-производных клозо-боратного аниона [BnHn-1OH]2– n=10,12. Данные процессы характеризуется образованием сложной смеси продуктов. Помимо протонирования кластерного остова происходят процессы ацилирования экзо-полиэдрического атома кислорода, а также частичного раскрытия клозо-остова. При этом на основе квантово-химического моделирования было установлено, что протонироваие происходит по кластерному остову, а не по атомам кислорода гидроксильного заместителя. Протонированный комплекс аммонийного производного клозо-декаборатного аниона [B10H9NH3]– не устойчив в дихлорметане. Попытка протонировать аммонийные производные клозо-боратных анионов в тетрагидрофуране приводит к процессам замещения с образованием бифункциональных производных. Оксониевые производные клозо-декаборатного аниона также способны образовывать протонированные комплексы в присутствии трифторметансульфониевой кислоты CF3SO3H. Так при добавлении двух эквивалентов трифторметансульфониевой кислоты к [B10H9(OEt2)]- образуется протонированный комплекс, что подтверждается данными 11B-{1H} ЯМР спектроскопии. В данном случае дополнительный протон локализован на грани борного остова, противолежащей к экзо-полэидрическому заместителю. В данной работе был изучен протонированный комплекс карбоксониевого производного [B10H8O2CCH3*Hfac]0. Для протонирования карбоксониевого производного в качестве электрофильного индуктора использовали трифторметансульфониевую кислоту CF3SO3OH. Протонирование проводили в среде дихлорметана при комнатной температуре. Также нами было проведено квантово-химическое моделирование аниона [B10H8O2CCH3]- и его протонированного аналога [B10H8O2CCH3*H]0. Для аниона [B10H8O2CCH3]- были проанализированы индексы Фукуи. Было установлено, что наибольшее значения индекса Фукуи имеют апикальные атома бора. Расчеты для [B10H8O2CCH3*H]0 показали, что из всех возможных изомеров наиболее энергетически выгодным является изомер, в котором протон локализован на одной из граней, содержащих апикальную вершину. При этом длина связи Bap–H короче, чем Beq–H. На основе данных QTAIM анализа было установлено, что наиболее прочный контакт у дополнительного протона возникает с апикальным атомом бора. В ходе работы был предложен подход к получению протонированного комплекса моно-карбонильного производного клозо-декаборатного [B10H9CO*Hfac]0. Данный подход основывается на протонировании [B10H9CO]– избытком трифторметансульфониевой кислотой CF3SO3OH. При этом борный кластер протонируется количественно. Процесс протонирования носит обратимый характер, добавление в реакционную массу основания приводит к образованию исходного моно-карбонильного производного. На основе теоретического моделирования была предположена равновесная геометрия [B10H9CO*Hfac]0. В данном случае протон локализован на противоположной к заместителю грани полиэдрического кластера. В ходе выполнения проекта был разработан подход к получению солей клозо-боратных анионов [BnHn]2- n=10,12 с азотсодержащими катионами. Для получения производных клозо-боратных анионов с азотсодержащими катионами была использована методика, основанная на взаимодействии бариевой соли клозо-декаборатного аниона с сульфатом соответствующего азотсодержащего катиона. Для получения бариевой соли использовалась обменная реакция, в ходе которой катион тетрабутиламмония менялся на катион бария. Также был использован альтернативный подход к получению клозо-боратных солей с азот-содержащими лигандами, основанный на предварительном получении клозо-боратных анионов в общем виде (H3O)2[BnHn], где n=10,12, с последующей реакцией с нейтральными азотсодержащими гетероциклами. Контроль за ходом реакции и определение состава образующихся продуктов осуществляли методами мультиядерной ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, элементным анализом. В ИК-спектре наблюдается расщепление полосы валентных колебаний связей B-H, что связано с наличием диводродной связи между атомами водорода катиона и кластерного аниона бора. На основе данных квантово-топологического анализа распределения электронной плотности было установлено, что аммноиевые катионы также образуют невалентные диводородные контакты с клозо-боратными анионами. Таким образом, в ходе выполнения работы были достигнуты все планируемые результаты. Подробно исследован процесс протонирования клозо-дека- и додекаборатных анионов и их производных. Было установлено, что процесс протонирования проходит через образование промежуточных молекулярных комплексов с молекулами-донорами протонов. Далее происходит локализация дополнительного протона на одной из граней кластерного остова. В ходе работы были проанализированы основные особенности строения протонированных комплексов, в том числе и с помощью методов квантоёвой химии. Были изучены соли кластерных анионов бора с азотсодержащими катионами. Были предложены подходы к их получению, а также проанализированы диводродные контакты между катионами и кластерными анионами.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
На втором этапе проекта, используя комбинированный арсенал подходов теоретической и экспериментальной химии были изучены нековалентные взаимодействия клозо-боратных анионов и их производных с ароматическими молекулами В ходе работы были изучены нековалентные взаимодействия в органических растворителях с помощью мультиядерной ЯМР-спектроскопии В случае клозо-декаборатного аниона смещение было наиболее заметным, что позволяет сделать вывод, что для данного аниона нековалентные взаимодействия с ароматическими молекулами является наиболее сильным. Образование молекулярных комплексов было оценено с помощью спектров флуоресценции. Судя по спектрам флуоресценции, наиболее сильное взаимодействие наблюдается также для незамещенного кластера [B10H10]2–. Был проведен расчет энергии образования комплексов кластерных анионов бора и их производных с ароматическими молекулами. Используя значения энергий Гиббса, можно получить данные о константах устойчивости супрамолеклярных комплексов. Значения констант устойчивости прямо коррелируют с соответствующими значениями ΔG. Так для аниона [B10H10]2– K=3.24, а для аниона [B12H12]2– K=2.87. В ходе работы были изучены комплексы кластерных анионов бора с каликсаренами. Как и в случае с ароматическими молекулами в спектре 1H-ЯМР наблюдалось смещение сигналов ароматических колец в более сильное поле. Наибольшее смещение наблюдалось для клозо-додекаборатного аниона [B12H12]2-. Был проведен расчет энергии образования комплексов кластерных анионов бора и их производных с каликсареном. Значения свободных энергий Гиббса образования данных комплексов колеблется от 4 до -7 кДж/моль. Наибольшие значения энергии получены в случае незамещенных анионов [B10H10]2– и [B12H12]2–. Производные клозо-боратных анионов, содержащие положительные экзо-полиэдрические группы со связями B-O и B-N, характеризуются положительными значения энергии Гиббса. Как и в случае с комплексами на основе ароматических молекул, были вычислены константы устойчивости супрамолеклярных комплексов на основе каликсаренов. Так для аниона [B10H10]2– K= 7.88, а для аниона [B12H12]2– K=1.62*10. Была изучена структура протонированного комплекса на основе [2-B10H9OH]2–.При кристаллизации подкисляли раствор с добавлением соляной кислоты HCl. В результате была получена кристаллическая структура, в которой кластерный анион содержится в виде смешанной соли с тетрабутиламмониевым и тетрафенилфосфониевым катионом. Целевой продукт находился как в форме аниона [2-B10H9OH]2– так и в протонированной форме с образованием [2-B10H9(OH2)]–. Как видно при анализе данной структуры длины диводородных контактов между атомами водорода кластерного остова и тетрафенилфосфониевого катиона BH-HC лежат в интервале 2.4-3.0 Å. При этом невалентное взаимодействие осуществляется именно за счет диводородных контактов, а не взаимодействия водорода кластера с π-системой бензольного кольца. Методом РСА была установлена структура целевой соли ((Ph)4P)2[B10Br9COOH]. Анализ данной структуры показал наличие большого количества нековалнтных контактов BBr·· HC. Длина данных контактов колеблется от 2.9 до 3.1 Å. Как видно из молекулярного графа распределения электронной плотности основные нековалентные контакты возникают за счет взаимодействия экваториальных атомов брома с атомами водорода фенильных колец. В ходе работы были также изучены комплексы кластерных анионов бора с циклическими олигомерами глюкозы циклодекстринами. Наиболее эффективным методом анализа оказался метод масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле (ESI). Анализ полученных масс-спектров показал, что наиболее прочные комплексы образуются с анионами клозо-декаборатного аниона, содержащий экзо-полиэдрический амидиновый фрагмент. Как видно из масс-спектров полученных продуктов наиболее прочные комплексы образуются с α-циклодекстрином. В данном случае комплексование происходит практически количественно. Пик с 1190.57 а.е.м. отвечает комплексу циклодекстрина с [B10H9NCC(NH2)(tret-Bu)]-. Тогда как менее интенсивный пик с 1212.55 а.е.м. отвечает данному комплексу в виде ассоциата с катионом натрия. Было проведено молекулярное моделирование супрамолекулярных комплексов амидиновых производных клозо-дека и додекаборатного аниона с циклодекстринами. Свободная энергия образования данных комплексов лежит в диапазоне от -3 до -8 кдж/моль. Были вычислены константы устойчивости супрамолеклярных комплексов на основе циклодекстринов. Так для аниона [B10H9NC(NH2)CH3]– K=24.80*10, а для аниона [B12H11NC(NH2)CH3]– K=13.08. Общая цитотоксичность супрамолекулярных комплексов на основе клозо-боратных анионов была определена in vitro методом МТТ теста на линии клеток НЕК293Т. В качестве основных объектов для исследования были выбраны как исходные производные клозо-декаборатного аниона: Na2[B10H9OH]*H2O, Na[B10H9NC(NH2)С(CH3)3]*H2O, Na[B12H11NC(NH2)С(CH3)3]*H2O, так и их комплексы с циклодекстрином. Было обнаружено, что полученные производные обладают достаточно низкой цитотоксичностью. При этом наиболее гидрофильная молекула обладала наименьшей токсичностью. Образование комплексов с циклодекстрином оказывает незначительное влияние на цитоксичность исследуемых веществ. На примере бычьего сывороточного альбумина БСА с помощью флуоресцентной спектроскопии была исследована способность полученных производных к образованию конъюгатов с транспортными белками. Было найдено, что полученные замещенные клозо-декаборатные производные довольно хорошо связываются с триптофан-содержащими сайтами альбумина. При этом наблюдается тушение флуоресценции триптофановых фрагментов. Связывание кластерных аноинов бора с альбумином осуществляется за счет гидрофобных нековалентных контактов с триптофановыми сайтами, в связи с этим эффективность связывания будет зависеть от баланса гидрофильности/гидрофобности исследуемого соединения. Если в структуре кластера имеются гидрофобные заместители, то наблюдается значительное связывание с транспортными белками. Образование комплексов с циклодекстринами снижают константы связывания с альбумином в случае гидрофильных частиц и увеличивают в случае гидрофобных. С целью определения антимикробной активности действие кластерных соединений было протестировано в отношении ряда условно-патогенных грамотрицательных (Escherichia coli C600, Pseudomonas aeruginosa PAO1) и грамположительных (Staphylococcus aureus 209P) бактерий. Результаты исследований свидетельствует о бактерицидном, а не бактериостатическом действии кластерных соединений. При этом наибольшим бактерицидным действием обладало кристаллогидрат соли амидинового производного Na[B10H9NC(NH2)С(CH3)3]*H2O. Использование комплексов с циклодекстринами в большинстве случае приводили к увеличению противомикробной активности. Таким образом, в ходе выполнения проекта на втором году были изучены супрамолекулярные комплексы кластерных анионов бора [B10H10]2– и [B12H12]2– и их производных с ароматическими молекулами, каликсаренами и циклодекстринами. Методами мультиядерной ЯМР-спектроскопии были изучены особенности поведения целевых супрамолекулярных комплексов в растворе. Методами рентгено-структурного анализа для ряда солей производных кластерных анионов бора были изучены нековалентные взаимодействия в кристаллической фазе. С помощью методов квантово-химического моделирования были изучены основные особенности распределения электронной плотности в исследуемых нековалентных контактах. Были оценены константы устойчивости для ряда борных анионов. Были проведены первичные биологические исследования, включающих оценку цитотоксичности, противомикробной активности и связывания с транспортными белками. Таким образом, было проведено комплексное исследование супрамолекулярных комплексов кластерных анионов бора [B10H10]2–, [B12H12]2– и их производных. Все запланированные результаты для второго года проекта были достигнуты.