КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 20-73-00291
НазваниеНовые подходы к конструированию триазолсодержащих полигетероциклических систем
РуководительГрибанов Павел Сергеевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2020 - 06.2022 |
Конкурс№49 - Конкурс 2020 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словааминозамещенные 1,2,3-триазолы, конденсированные полигетероциклы, реакция Бухвальда-Хартвига, перегруппировка Димрота, 1,3-диполярное циклоприсоединение, гомогенный катализ
Код ГРНТИ31.21.27
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направлен на разработку принципиально новых схем конструирования недоступных ранее азотсодержащих полигетероциклических систем, обладающих высоким потенциалом использования в медицинской химии, а также в создании новых материалов с заданными свойствами.
Азотсодержащие гетероциклические соединения широко распространены в качестве ключевого структурного элемента в природных и синтетических биоактивных веществах, и поэтому являются универсальной базовой платформой в создании новых органических молекул с заданными свойствами, прежде всего для нужд медицинской химии и наук о материалах. В течение последних двух десятилетий особое внимание приобрела химия триазолсодержащих гетероциклов из-за их уникальных физико-химических особенностей. Взрывообразное развитие химия 1,2,3-триазола получила после открытия в 2003 году медь(I)-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения органических азидов к ацетиленам. Несмотря на огромное многообразие триазолов, синтезированных с помощью «клик»-реакции, многие производные триазола, такие как полностью 1,4,5-замещенные, остаются малодоступными соединениями. К таким соединениям прежде всего относятся 5-алкил(арил)аминопроизводные 1,2,3-тризола. Наличие аминофункции в положении 5 часто отвечает за проявление максимальной биологической активности. Так, производные 5-аминотриазола используются при лечении фиброза легких, сахарного диабета, заболеваний почек и ряда других болезней.
В рамках настоящего проекта предусматривается разработка эффективных методов синтеза разнообразных производных 5-алкил(арил)амино-1,2,3-триазолов и принципиально новых подходов к конструированию на их основе конденсированных гетероциклических систем, недоступных другими методами. В частности, новизна проекта заключается в комплексном исследовании реакций аминирования 5-гало-1,2,3-триазолов, оригинальные методы которых предварительно разработаны авторами проекта, что позволит синтезировать серию новых функциональных производных 5-амино-1,2,3-триазолов и исследовать их свойства как универсальных предшественников неизвестных ранее полиазагетероциклов, отличающихся скелетным разнообразием. Предполагается разработка высокоэффективных условий для синтеза различных NH-замещенных амино-1,2,3-триазолов функционализацией аминогруппы реакцией алкилирования и арилирования аминов по Бухвальду-Хартвигу, новых методов синтеза N-арилзамещенных амино-1,2,3-триазолов по реакции Димрота практически неописанных ранее N-алкил-замещенных триазолов. Будут исследованы различные внутримолекулярные реакции на основе полученных N-замещенных амино-1,2,3-триазолов с целью получения новых полигетероциклических систем (1,2,3-триазоло[4,5-b]индолов, 1,2,3-триазоло[1,5-a]бензимидазолов и 1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидинов). На полученных полигетероциклических системах будет исследовано применение реакции Димрота с целью получения новых полигетероциклических молекул, недоступных другими способами. Предполагается разработка методов синтеза новых гетероциклических систем на основе металлокатализируемых межмолекулярных циклизаций аминотриазолов.
Ожидаемые результаты
Успешная реализация поставленных в настоящем проекте задач приведет к значительному развитию химии гетероциклических соединений и откроет принципиально новый путь к синтезу целого ряда недоступных ранее гетероциклических систем на основе триазола. Полученные результаты будут способствовать разработке подходов к пониманию и использованию взаимосвязи строения и реакционной способности полифункциональных гетероциклических систем.
В рамках выполнения проекта будут получены следующие результаты, обладающие высокой фундаментальной и практической значимостью:
1. Базируясь на наших предыдущих работах по исследованию реакции Бухвальда-Хартвига, синтезу 5-гало-1,2,3-триазолов и исследованию их реакционной способности в условиях кросс-сочетания по Стилле и Сузуки-Мияуре, впервые планируется провести систематическое исследование реакционной способности 5-галозамещенных 1,2,3-триазолов и 5-амино-1,2,3-триазолов в реакции Бухвальда-Хартвига. Полученные N-аминозамещенные 1,2,3-триазолы будут впервые систематически исследованы в малоисследованной для данных субстратов реакции Димрота. Успех в данной области позволит существенно упростить доступ к разнообразным N-арилзамещенным аминотриазолам. Полученные таким образом новые производные 5-аминотриазола далее будут использоваться в качестве синтетических блоков для конструирования полигетероциклических систем, недоступных другими методами.
2. Впервые на производных 1,2,3-триазола будет изучена возможность применения внутримолекулярной реакции аминирования по Бухвальду-Хартвигу, а также аналогов реакций Кадогана и Сандберга. Успешная реализация данного направления позволит разработать методы синтеза новых ранее не исследованных конденсированных гетероциклических соединений (1,2,3-триазоло[1,5-a]бензимидазолов и 1,2,3-триазоло[4,5-b]индолов). Используя межмолекулярную циклизацию аминозамещенных 1,2,3-триазолов с альдегидами, будут получены новые полигетероциклические системы, исследование на которых перегруппировки Димрота откроет доступ к неизвестным ранее различным 1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидинам.
3. Доступность исходных соединений, эффективность и универсальность предлагаемых синтетических подходов в случае их успешной реализации откроет путь к широкому разнообразию новых полиазагетероциклических соединений, имеющих высокий потенциал применения в качестве биологически активных веществ и компонентов оптоэлектронных устройств. На основании полученных результатов будут предложены новые удобные подходы к конденсированным гетероциклическим системам, содержащим 5-амино-1,2,3-триазольный и 1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидиновый фрагменты, которые с высокой степенью вероятности могут найди применение в синтезе уже известных лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Азотсодержащие гетероциклические соединения широко распространены в качестве ключевого структурного элемента в природных и синтетических биоактивных веществах, и поэтому являются универсальной базовой платформой в создании новых органических молекул с заданными свойствами, прежде всего для нужд медицинской химии и наук о материалах.
В течение последних двух десятилетий особое внимание приобрела химия триазолсодержащих гетероциклов из-за их уникальных физико-химических особенностей. Взрывообразное развитие химия 1,2,3-триазола получила после открытия в 2003 году медь(I)-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения органических азидов к ацетиленам. Несмотря на огромное многообразие триазолов, синтезированных с помощью «клик»-реакции, многие производные триазола, такие как полностью 1,4,5-замещенные, остаются малодоступными соединениями. К таким соединениям прежде всего относятся 5- алкил(арил)аминопроизводные 1,2,3-тризола. Успешная реализация проекта откроет принципиально новый путь к синтезу целого ряда недоступных гетероциклических систем, обладающих высоким потенциалом использования в химии биологически важных соединений, а также в создании новых материалов с заданными свойствами.
В рамках выполнения первого этапа проекта был разработан ряд новых синтетических подходов для получения 5-амино-1,2,3-триазолов и их производных:
1. Разработана простая, высокоэффективная и экологически безопасная методология получения производных 5-амино-1,2,3-триазолов, основанная на комбинации диполярного азид-нитрильного циклоприсоединения и перегруппировки Димрота в условиях без использования растворителей.
2. Разработан простой и высокоэффективный метод синтеза различных полностью замещенных 5-ариламино-производных 1,2,3-триазолов реакцией 5-гало или 5-амино-1,2,3-триазолов по Бухвальду-Хартвигу.
3. Разработан однореакторный (“one-pot”) метод синтеза 1-алкил-5-ариламино- 1,2,3-триазолов, объединяющий стадии аминирования 5-галопроизводных 1,2,3-триазола с реакцией Димрота, характеризующийся отсутствием использования катализаторов на основе комплексов переходных металлов.
Публикации
1. Грибанов П.С., Атоян Э.М., Филиппова А.Н., Топчий М.А., Асаченко А.Ф., Осипов С.Н. One‐Pot Synthesis of 5‐Amino‐1,2,3‐triazole Derivatives via Dipolar Azide−Nitrile Cycloaddition and Dimroth Rearrangement under Solvent‐Free Conditions European Journal of Organic Chemistry, 2021, 9, 1378-1384 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/ejoc.202001620
Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В рамках выполнения второго этапа проекта был разработан ряд новых синтетических подходов для получения 5-ариламино-1,2,3-триазолов, а также новых конденсированных гетероциклических систем на основе амино-1,2,3-триазолов:
1. Исследована область применимости подобранной на первом этапе проекта эффективной каталитической системы (на основе комплекса палладия с N-гетероциклическим карбеном с расширенным циклом (6-Dipp)Pd(Cinn)Cl) кросс-сочетания по Бухвальду-Хартвигу 5-амино-1,2,3-триазолов и 5-гало-1,2,3-триазолов, позволяющая получать разнообразные 5-(гет)ариламино-1,2.3-триазолы с выходами от высоких до близких к количественным. Впервые показана возможность синтеза 5-ариламино-1,2,3-триазолов в условиях реакции кросс-сочетания по Бухвальду-Хартвигу без использования растворителей.
2. Разработан однореакторный (one-pot) метод синтеза 1,2,3-триазоло-[1,2-a]-бензотриазолов, объединяющий стадии медь(I)-катализируемой реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения о-нитроарилазидов с ацетиленами различной природы и внутримолекулярной циклизации о-нитроарилпроизводных по Кадогану, характеризующийся отсутствием использования органических растворителей на первой стадии.
3. Изучена возможность применения внутримолекулярной циклизации по Бухвальду-Хартвигу, а так же аналогов реакций Кадогана и Сандберга для синтеза 1,2,3-триазоло[4,5-b]индолов и 1,2,3-триазоло[1,5-a]бензимидазолов.
4. Впервые разработан метод синтеза неописанных ранее 1,2,3-триазоло-[1,5-a]-хиназолинов на основе внутримолекулярной циклизации 5-амино-1,2,3-триазолов с альдегидами. Показана возможность осуществления реакции Димрота на полученных обьектах с целью получения изомерных полигетероциклических систем.
Публикации
1. Грибанов П.С., Филиппова А.Н., Топчий М.А., Минаева Л.И., Асаченко А.Ф., Осипов С.Н. General Method of Synthesis of 5-(Het)arylamino-1,2,3-triazoles via Buchwald–Hartwig Reaction of 5-Amino- or 5-Halo-1,2,3-triazoles Molecules, 27, 6, 1999 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/molecules27061999
Возможность практического использования результатов
Разработанные методы и подходы могут быть использованы в различных сферах технологического развития: на основе новых методов синтеза гетероциклов могут быть разработаны новые соединения для биомедицинских исследований и производства фармацевтических препаратов, а также в создании новых материалов с заданными свойствами.