КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 20-73-00010

НазваниеАктиваторы реакции восстановительного аминирования

РуководительАфанасьев Олег Ильич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2020 - 06.2022 

Конкурс№49 - Конкурс 2020 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словавосстановление, монооксид углерода, восстановительное аминирование, экономия атомов

Код ГРНТИ31.21.00; 31.21.19

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Реакция восстановительного аминирования – это очень востребованный процесс, широко применяемый в синтетической органической химии. Такая стадия содержится в синтезе примерно 25% азот-содержащих лекарственных субстанций (Afanasyev et al, Chemical Reviews, 2019, 119, 23, 11857-11911). Согласно данному литературному исследованию к наиболее часто используемым восстановителям в рассматриваемой реакции относятся тетраборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, трисацетоксиборгидрид натрия и водород на палладии. Сравнительно недавно в нашей группе была предложена концепция восстановительного присоединения без внешнего источника водорода. Применяя данную концепцию, нами была предложена реакция восстановительного аминирования с использованием монооксида углерода как восстановителя, которая продемонстрировала очень высокую эффективность в синтезе стерически затрудненных субстратов и селективность по отношению к лабильным в восстановительных условиях функциональным группам (Afanasyev et al., ACS Catal., 2016, 6, 3, 2043–2046; Synthesis, 2019, 51, 13, 2667-2677). На настоящий момент данная реакция описана при использовании катализаторов на основе родия, рутения и иридия. Как правило, для достижения препаративного выхода необходимо использовать загрузку катализатора около 1% по металлу. Было разработано несколько металлокомплексных катализаторов на основе родия, иридия и рутения, которые проявляют более высокую активность по сравнению с коммерчески доступными соединениями этих металлов. Однако они требуют предварительного синтеза, часто в несколько стадий. Данный проект направлен на разработку подходов к повышению эффективности реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Это будет достигнуто двумя путями: во-первых, это разработка путей активации широкодоступных производных родия, иридия, рутения и других активных в данной реакции металлов (хлориды, ацетаты, коммерчески доступные ареновые и карбонильные комплексы) для повышения их каталитической активности за счет введения в реакционную смесь различных сокатализаторов. Решение данной задачи позволит снизить загрузки по катализатору в реакции восстановительного аминирования и достигнуть значения числа оборотов катализатора (TON) в несколько тысяч. Во-вторых, это разработка способов активации субстратов за счет добавок кислот или оснований Льюиса. Это позволит эффективно использовать разрабатываемые методики для аминирования очень инертных кетонов типа бензофенона. В сочетании с высокой эффективностью и уникальной селективностью реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода решение этих задач заметно удешевит синтез аминов сложной структуры и позволит масштабировать разрабатываемые процессы.

Ожидаемые результаты
В результате данного проекта будут разработаны подходы к снижению загрузки катализатора в реакциях восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Данный проект позволит найти способы активации катализаторов и субстратов, которые обеспечат возможность снижения количества металла до сотен миллионных долей. Таким образом, будут достигнуты значения числа оборотов катализатора (TON), сопоставимые или превышающие все опубликованные на данный момент для восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Это позволит снизить себестоимость синтеза важных для промышленности соединений, например, лекарственных субстанций и фунгицидных агентов. Другим ожидаемым результатом является возможность за счет активации катализаторов введения в реакцию инертных субстратов, восстановительное аминирование которых другим способом практически невозможно, например, бензофенона. Разработка таких подходов позволит упростить синтез многих лекарственных субстанций, например, циклизина и хлорциклизина до одной стадии вместо трех, используемых в настоящий момент.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В рамках выполнения работ по проекту РНФ 20-73-00010 были проведены исследования по активации рутениевых катализаторов добавками фосфинов и галогенидов в реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Показано, что добавка йодида повышает эффективность катализа вплоть до 15 раз, добавки триарилфосфинов - вплоть до 6 раз. Влияние данных добавок было проверено на субстратах разного типа, показана применимость разработанных методов на широком наборе субстратов, необходимые загрузки катализатора снижены с 1-2 мольных процентов до 150 ppm металла. https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2021.121806

 

Публикации

1. Макарова М.В., Афанасьев О.И., Клюев Ф.С., Нелюбина Ю.В., Годовикова М.И., Чусов Д.А. Phosphine ligands in the ruthenium-catalyzed reductive amination without an external hydrogen source Journal of Organometallic Chemistry, Volume 941, 7, 121806 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.jorganchem.2021.121806

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В рамках выполнения работ по проекту РНФ 20-73-00010 были исследованы подходы к активации металлоорганических катализаторов в реакции восстановительного аминирования. Показано, что добавка йодида позволяет снизить загрузку катализатора до 40 ppm и достичь числа оборотов катализатора 9000. Кроме того, исследовано влияние различных лигандов L-типа. В частности, разработана методика осмий-катализируемого восстановительного аминирования, протекающего в экологически-безопасном растворителе – воде. С помощью разработанных подходов открываются простые пути синтеза фармацевтических субстанций. В частности, разработанный подход был применен их для синтеза антигистаминной субстанции хлорциклизина и труднодоступного иным способом камфориламина. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021951721005261?via%3Dihub https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/CY/D1CY00695A

 

Публикации

1. Бирюков К.О., Виноградов М.В., Афанасьев О.И., Васильев Д.В., Цыганков А.А., Годовикова М.В., Нелюбина Ю.В., Логинов Д.А., Чусов Д.А. Carbon monoxide-driven osmium catalyzed reductive amination harvesting WGSR power Catalysis Science & Technology, 2021,11, 4922-4930 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1039/D1CY00695A

2. Фаткулин А.Р., Афанасьев О.И., Цыганков А.А., Чусов Д.А. Enhancing the efficiency of the ruthenium catalysts in the reductive amination without an external hydrogen source Journal of Catalysis, Volume 405, January 2022, Pages 404-409 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.jcat.2021.12.018

3. Афанасьев О.И., Фаткулин А.Р., Бирюков К.О., Цыганков А.А., Островский В.С., Чусов Д.А. REDUCTIVE ADDITION WITHOUT AN EXTERNAL HYDROGEN SOURCE VI NORTH CAUCASUS ORGANIC CHEMISTRY SYMPOSIUM, сборник тезисов, Сборник тезисов, с. 61 (год публикации - 2022)

Возможность практического использования результатов
Результаты данного проекта позволяют заметно снизить загрузки катализатора в реакции восстановительного аминирования. Так как этот процесс является очень востребованным в производстве лекарств, у полученных результатов есть огромные перспективы по внедрению. В частности, в реакции восстановительного аминирования камфоры за счет йодидной активации рутения можно перейти от необходимости использования 0.7 мольн% Rh2(OAc)4 к 0.125% [(cymene)RuI2]2. С учетом разной стоимости родия и рутения такая замена каталитической системы приводит к снижению стоимости килограмма камфориламина с, примерно, 16000 USD до 170 USD.