Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Гиппокамп - это структура мозга, играющая ключевую роль в процессах внимания, пространственной и эпизодической памяти. В электрографической активности гиппокампа выделяют тета-ритм (4-12 Гц), медленный (30-55 Гц), средний (55-70 Гц), быстрый (70-120 Гц) гамма-ритм и риппл осцилляций (120-250 Гц). Каждый тип ритмов связан с когнитивными задачами, выполняемыми в гиппокампе. В литературе представлено большое число исследований ритмов, которые раскрывают разные аспекты их формирования. На первом году выполнения проекта мы сконцентрировались на поле СА1 гиппокампа, поскольку оно наиболее изучено в контексте ритмов. Мы поставили цель разработать вычислительную модель, объясняющую механизмы генерации ритмов в поле СА1. В нашей модели присутствовали пирамидные нейроны, а также 8 типов интернейронов: ССК и PV корзинчатые, аксо-аксональные, дендритные, OLM, нейроглиаформные, Ivy, ассоциированные с коллатералями Шаффера нейроны. Все нейроны описывались многокомпартментными моделями. В качестве внешних входов мы симулировали вход от поля СА3, энторинальной коры, ГАМКергического и холинергического входа от медиальной септальной области. Параметры входов были выбраны на основе экспериментальных данных. Входы от поля СА3 были разделены на пространственно модулируемые и пространственно не модулируемые. Первые имитировали активность клеток места в поле СА3, имея пик разрядов в во времени, эти генераторы проявляли модуляцию тета-ритмом, медленным гамма-ритмом. Пространственно немоделируемые генераторы поля СА3 имитировали фоновую активность нейронов этого поля, проявляя модуляцию только тета-ритмом. Аналогичную активность проявляли и генераторы, имитирующие вход от медиальной септальной области. Входы от энторинальной коры моделировались как клетки решетки, с периодической активностью. Они также модулировались тета-ритмом и средним гамма-ритмом. В ходе работы мы смогли построить модель, описывающую данные о ритмах гиппокампа, полученные на животных в свободном поведении: привязка нейронов к фазе ритмов, межритмовые ритмовые фазово-фазовые и фазово-амплитудные отношения. С помощью вычислительных экспериментов мы обосновали гипотезу, что нисходящую фазу тета-ритма в поле СА1 формирует вход из поля СА3, а восходящую фазу тета-ритма формируют тормозные постсинаптические потенциалы CCK корзинчатых нейронов. Медленный гамма-ритм проявляет привязку к нисходящей фазе тета-ритма, поскольку он также зависит от прихода сигнала из поля СА3. Средний гамма-ритм в нашей модели формируется возбуждающими постсинаптическими потенциалами принципиальных нейронов третьего слоя энторинальной коры, что соответствует экспериментальным данным. Быстрый гамма-ритм в модели возникает в результате возникновения потенциалов действия в пирамидных нейронов, это объясняет максимальную мощность этого ритма в пирамидном слое, а также привязку к на минимуму тета-цикла, т.е. в этот момент, когда пирамидные нейроны максимально возбудимы. Наша модель воспроизводит эффект фазовой прецессии клеток места - при пробегании поля места разряды клеток места происходят ранее фазы предыдущего цикла локального тета-ритма. В литературе уже было предложено несколько моделей, основанных на идее, что начало разрядов клеток места в поле СА1 определяется приходов сигнала от энторинальной коры, а продолжение обеспечивается входом от поля СА3. Мы включили эту идею в нашу модель и согласовали параметры, чтобы модель проявляла эффект фазовой прецессии и сохраняла свойства ритмов. На заключительном этапе мы исследовали поведение модели при отсутствии тета-ритма. Для моделирования режима без тета-ритма мы убирали из модели вход от энторинальной коры, пространственно немодулируемые входы из поля СА3 и холинергический вход от медиальной септальной области. ГАМКергические нейроны медиальной септальной области переходили в режим постоянных разрядов. Пространственно модулируемые входы от поля СА3 модулировались медленным гамма-ритмом (35 Гц) и риппл осцилляциями (170 Гц). Все параметры входов в поле СА1 в отсутствие тета-ритма также основываются на анализе литературы. Мы показали, что наша модель при указанном изменении параметров воспроизводит риппл осцилляции и медленный гамма-ритм. Таким образом, мы смогли согласовать в единой математической модели теоретические идеи о механизмах ритмических процессов в поле СА1 гиппокампа высказанные в литературе и предложенные нами, в результате мы получили самую детальную модель ритмов гиппокампа на сегодняшний день. Наша модель дает множество теоретических предсказаний. Например, мы предполагаем, что ССК интернейроны играют важную роль в формировании тета-ритма, их торможение или возбуждение с помощью методов оптогенетики должно критически нарушать тета-ритм. Работа была оформлена в статью "A model of the CA1 field rhythms", препринт доступен по ссылке https://t.co/eWCRebC2v0. Код модели доступен на Github https://github.com/ivanmysin/CA1_rhythms_model

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Гиппокамп - это структура мозга, играющая ключевую роль в процессах внимания, пространственной и эпизодической памяти. В электрографической активности гиппокампа выделяют тета-ритм (4-12 Гц), медленный (30-55 Гц), средний (55-70 Гц), быстрый (70-120 Гц) гамма-ритм и риппл осцилляций (120-250 Гц). Каждый тип ритмов связан с когнитивными задачами, выполняемыми в гиппокампе. Ритмы необходимы для координации работы нейронов в больших нейронных ансамблях. В литературе описано большое число экспериментальных феноменов о ритмах. Описано корреляции нейронной активности при генерации каждого ритма, корреляции параметров ритмов между собой, а также имеется множество данных о когерентности ритмов между областями гиппокампа. Отдельные аспекты ритмической активности гиппокампа хорошо исследованы в теоретических работах, однако не предложено единого объяснения всех основных характеристик ритмов. Цель нашего проекта - построить математическую модель, объясняющую генерацию ритмов в гиппокампе. Мы продвигаемся к цели путем объединения представлений о генерации каждого ритма в единую модель. Элементы для единой модели ритмов мы берем из литературы или самостоятельно строим небольшие модели отдельных аспектов генерации ритмов. В текущем году реализации проекта мы исследовали несколько частных случаев. Мы исследовали механизмы стабилизации разрядов тормозных нейронов гиппокампа относительно друг друга. Например, PV и CCK корзинчатые нейроны тормозят друг друга и разряжаются на противоположных фазах тета-ритма. Однако существует небольшой диапазон параметров связей и входов на эти нейроны, когда они формируют устойчивую противофазную активность. В большом числе случаев одна из популяций полностью подавляет вторую. При рассмотрении большего числа популяций интернейронов из разных областей гиппокампа задача многократно усложняется. Мы показали, что включение в модель кратковременной синаптической депрессия стабилизирует структуру активности интернейронов. Синаптическая депрессия осуществляет функцию обратной отрицательной связи. Если нейроны первой популяции разряжаются очень долго, их синапсы депрессируются. Это дает возможность второй популяции выйти из-под тормозного влияния и начать разряжаться. В другой части работы мы рассмотрели участие тормозных нейронов гиппокампа в фазовой прецессии клеток места. Клетки места - это принципиальные нейроны гиппокампа, кодирующие пространство у млекопитающих, они увеличивают частоту своих разрядов, когда животное находится в определенном места пространства (поле места). В поле места меняется и характер привязки активности клеток места к фазе тета-ритма. Во время пробегания животным поля места фаза разрядов клеток места смещается с восходящей фазы тета-ритма через минимум на нисходящую фазу, т.е. межимпульсный интервал немного меньше периода тета-цикла. Это явление получило название фазовой прецессии. Мы применили модельный подход, чтобы найти ответ на вопрос: какая структура возбуждения и торможения пирамидных нейронов оптимальна для возникновения фазовой прецессии исходя из данных фазовых отношений между внешними входами (поле СА3 и энторинальная кора) и локальными интернейронами поля СА1? С математической точки зрения мы решили задачу оптимизации. Мы подобрали оптимальные параметры входов для наилучшего совпадения модели с экспериментальными данными по фазовой прецессии. Результаты оптимизации показывают, что фазовая прецессия возникает в результате сложения двух возбуждающих входов, при этом торможение распределено равномерно по полю места. Несмотря на равномерность входа от всех интернейронов, их веса существенно отличаются. Наибольший вес в торможение вносят аксо-аксональные клетки. Это связано с тем, что аксо-аксональные активны на пике тета-ритма, когда вероятность разрядов пирамидных нейронов минимальна. Следующая часть работы была посвящена моделированию сети нейроглиаформных интернейронов. Эти клетки обладают рядом нетипичных свойств: они связаны как щелевыми, так и тормозными контактами. При этом тормозные синапсы имеют большие характерные времена. Вычислительные эксперименты показали, что сеть из нейроглиаформных нейронов очень устойчиво синхронизуется на тета-частоте в широком диапазоне силы связей химических и электрических контактов. Далее мы исследовали резонансные свойства сети. При получении внешнего сигнала модулированного по частоте, сеть синхронизовалась преимущественно с внешним входом на тета-частоте. На основе полученных результатов в текущем году мы пришли к выводу, что нейронные сети областей гиппокампа обладают склонностью к синхронизации на тета-частоте. Это свойство обеспечивается тормозными связями интернейронов с кратковременной депрессией и сетью нейроглиаформных нейронов. Установление фазовых отношений среди интернейронов приводит к возникновению привязки принципиальных нейронов к фазе тета-ритма. Это в свою очередь синхронизует области гиппокампа друг с другом. Синхронизация областей гиппокампа создает возможность для формирования фазовой прецессии. Гамма-ритмы - это более быстрые процессы, которые генерируются внутри тета-ритма. Распределение активностей нейронов по фазам тета-ритма приводит к формированию эффекта сопряжения тета- и гамма-ритмов.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Современная нейронаука накопила большой объем данных о функционировании мозга при обработке информации. Известно много паттернах разрядов нейронов в при решении когнитивных задач, однако обобщить объем современных данных в виде математических моделей не удалось. Большие проекты, такие как проекты "Blue brain" или "Human brain project", не дали ожидаемых результатов, хотя значительно продвинули наше понимание мозга. Таким образом проблема построения моделей нейронных сетей, имитирующих работу мозга, является актуальной задачей. Мы предлагаем решение этой задачи на основе объединения двух уже известных подходов. Первый подход - это популяционные модели. В такого типа моделях воспроизводится поведение не одного нейрона, а частота разрядов большой популяции нейронов. Наиболее известен популяционный подход на основе уравнения Фоккера-Планка, позволяющий описать частоту разрядов бесконечно большой популяции однородных пороговых интеграторов (LIF), получающих индивидуальный шум. В нашей работе мы использовали метод моделирования распределения рефрактерной плотности (РПП). Данный метод также рассматривает бесконечно большую популяцию однородных нейронов, получающих индивидуальный шум. Как и в случае моделей отдельных нейронов, популяционный подход позволяет соединять элементы и моделировать нейронные сети. Второй подход — это метод автоматическое дифференцирование, реализованное в программных пакетах tensorflow и torch. Данный метод позволяет оценить градиент решения системы дифференциальных уравнений, по параметрам симуляции. Оценка градиента в свою очередь дает две возможности. Во-первых, это позволяет оценивать чувствительность результатов симуляции по отношению к параметрам. Если модуль частной производной по некоторому параметру большой, то это означает высокую чувствительность к данному параметру. Во-вторых, оценка градиента позволяет использовать методы градиентного спуска для нахождения оптимальных параметров. Мы применили наш подход к задаче моделирования фазовых отношений между тормозными нейронами поля СА1 гиппокампа при генерации тета-ритма. С помощью градиентного спуска мы нашли параметры сети тормозных нейронов наилучшим образом описывающие экспериментальные данные о фазовых отношениях разрядов нейронов и тета-ритма. Модель содержала семь типов тормозных нейронов поля СА1: аксо-аксональные, дендритные, нейроглиаформные, иви, парвальбумин-содержащие, холецистокинин-содержащие корзинчатые и OLM нейроны. Рассматриваемая модель может приблизить целевую активность для всех популяций интернейронов с хорошей точностью. Модель описывает все требуемые характеристики экспериментальных данных: среднюю частоту разрядов, среднюю фазу тета-ритма и разброс относительно средней фазы. Главное предсказание модели: возбуждающие, и тормозные проводимости имеют унимодальное распределение по тета-циклу для всех популяций нейронов за исключением нейроглиаформных клеток. Пиков возбуждающих и тормозных проводимостей совпадают. Возбуждающие токи больше тормозных и они контролируют активность нейронов каждой популяции. Решение этой задачи показывает принципиальную применимость нашего подхода. Мы убеждены, что наш подход к построению моделей может быть масштабирован для применения к задачам с большим числом оптимизируемых переменных и описанию большего числа экспериментальных данных.