Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В результате первого этапа проекта создана модель распространения терапевтического агента (ТА) в системе артериального кровообращения. Модель учитывает возможный суперпарамагнитный характер ТА (на основе наночастиц) и влияние внешнего магнитного поля. Модель реализована в двух приближениях. В приближении 1-мерной гемодинамики и в 3-мерной постановке на основе приближения эффективной сжимаемости. Одномерная модель построена на описании поля средней (по сечению артерии) концентрации вещества и поля параметра неравномерности концентрации в сечении артерии, которая предполагается осесимметричной. Для учета влияния магнитного поля на частицы, имеющие ненулевой магнитный момент, в модель был добавлен параметр, отвечающий за несимметричность распределения вещества в сечении артерии. В модели также учитываются коллоидные силы, описывающее электростатическое взаимодействие (обычно отталкивающее) между частицами и между частицами и стенками артерии при перекрытии диффузных частей двойного электрического слоя (ДВС), образующегося вблизи поверхностей. Модель развилки для одномерной постановки задачи является наиболее спорной из-за своего феноменологического характера. Она должна учитывать несимметричность распределения вещества в сечении артерии и угол, образуемый артериями при ветвлении. Коллективом авторов была предложена оригинальная модель распространения вещества на развилке, обеспечивающая преимущественное распространение вещества в одну из дочерних артерий при наличии несимметричного распределения вещества в сечении родительской артерии. Верификация одномерной модели на основе 3-мерного моделирования, показала среднюю относительную погрешность 18% для количеств вещества, попадающего в терминальные сосуды системы артерий (исследовался церебральный отдел). 3-х мерная постановка задачи основана на приближении эффективной сжимаемости. Приближение эффективной сжимаемости жидкости представляет собой приближение, в котором эластичность стенок артерий моделируется на основе дополнительной сжимаемости крови (намного превышающей физическую сжимаемость). Это приближение является оригинальной разработкой коллектива исполнителей, оно позволяет достоверно промоделировать распространение пульсовых волн в артериальной сети при этом требует существенно меньших вычислительных затрат по сравнению с решением полноценной FSI (fluid-structure interaction) задачи. Особенно важно, что модель позволяет естественным образом промоделировать распространение вещества в трехмерной постановке. 3-мерная модель была реализована на основе библиотеки OpenFOAM. Модификации подвергся солвер icoFoam, предназначенный для моделирования ламинарного течения несжимаемой жидкости. Анализ производительности модели на основе церебрального отдела артериальной системы показал, что в таком приближении возможно даже моделирование полной детальной артериальной системы (вычисление 1 секунды модельного займет примерно 20 часов при параллельности 32). Реализована гибридная модель распространения вещества, основанная на 3-мерном моделировании развилок артерий и 1-мерном подходе для линейных участков. Выполнено моделирование распространения ТА в полной артериальной системе на основе 1-мерной модели распространения вещества для двух сценариев: т.н. активного тергетированя (на основе особого взаимодействия вещества с патологической тканью) и таргетирования с использованием магнитных наночастиц. Оба сценария демонстрируют длительное время жизни ТА в системе кровообращения (десятки часов). Моделирование динамики ТА в течение такого длительного времени требует разработки дополнительной модели по отношению к 1-мерному и 3-мерному приближениям. Соответствующий пункт добавлен в план исследований на следующий этап. Сценарий с использованием магнитных наночастиц показал большую эффективность доставки при введении ТА вблизи локализации пораженной ткани. 3% введенного вещества против 0.5% прошло через патологическую ткань за 1 час модельного времени. Для создания магнитного поля при этом использовался постоянный магнит прямоугольной формы с максимальной индукцией 1 Тл. Описание проекта, снабженное графическими и видео-материалами доступно в иллюстрированной версии отчета на репозитории Университета ИТМО по ссылке https://rnf.escience.ifmo.ru/20-71-10108 (доступ свободный).

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
На втором этапе проекта была продолжена разработка модели распространения терапевтического агента (ТА) и сопутствующих модулей. В начале был проведен анализ публикаций по экспериментальным исследованиям и моделированию жизненного цикла терапевтического агента в организме, захвата и всасывания ТА и вывода из организма. Далее, была разработана и реализована 0-мерная модель капиллярного и венозного кровотока для воспроизведения динамики ТА при его поступлении в ткани и возвращении в артериальное дерево. В разработанной модели каждому терминальному узлу артериального дерева может быть приписана случайная величина (СВ), имеющая смысл времени возврата. Случайная составляющая времени возврата возникает при прохождении ТА сети капиллярных сосудов. Дополнительно время задержки возникает при прохождении вен, геометрия которых известна. Также известно соответствие терминальных узлов артериального дерева и входных точек венозного отдела. Для вычисления времени возврата предполагается течение Пуазейля в венах с постоянным расходом, равным расходу течения через вены. Для капилляров предполагается, что орган снабжается ветвящейся структурой сосудов, где каждый сосуд разделяется на два меньших, пока они не достигнут размера эритроцита (7-8 мкм), а длина всех сосудов на каждом уровне одинакова. Показано, что плотность распределения СВ имеет вид распределения Райса. Кроме того, для более быстрого расчета долговременной динамики распространения ТА была разработана упрощенная модель долговременной динамики ТА в организме. Моделирование показывает, что концентрация ТА в крови выравнивается за 10-20 полных циклов кровообращения, длительность которого не превышает 60 секунд. После выравнивания концентрации, ожидаемое количество ТА, которое дополнительно осядет в различных тканях (органах) оценивается на основе данных испытания о концентрация агента в тканях после внутривенного введения. Для ускорения моделирования разработана процедура автоматического упрощения артериального дерева. Для первого цикла кровообращения используется полная трехмерную модель для части артериального дерева, дистальной по отношению к месту введения. Для последующих циклов может быть использована 1-мерная модель, дополнительно упрощаемая с течением времени за счет отсечения артерий с радиусом меньше порогового. Проведено исследование изменения динамики потока при упрощении артериальной системы, которое показало, что упрощение модели с порогом более 1 мм не рекомендуется из-за разрыва множества артериальных циклов. С другой стороны, отсечение с порогом 1 мм может производиться уже на 3-4 цикле кровообращения без потери качества моделирования. Было проведено исследование эффективности использования магнитных полей для увеличения эффективности доставки ТА на основе наночастиц с суперпарамагнитными ядрами. Рассматривались поле постоянного магнита, расположенного снаружи тела, а также поля, создаваемые внутри МР томографа. Для исследования влияния данных магнитных полей использовалась 3-мерная модель артериального кровообращения человека в приближении эффективной сжимаемости. В качестве примера рассматривалась таргетированная терапия при раке предстательной железы. Применение поля постоянного магнита имеет ограниченную эффективность. При введении непосредственно вблизи мишени не эффективно, т.к. не влияет на траекторию распространения ТА. При введении вдали от мишени позволяет увеличить эффективность на 3-7%, т.е. малоэффективно из-за ограниченной зоны действия магнита. Основное поле томографа с индукцией 3Тл позволяет существенно (на 80%) снизить распространение ТА в краниальном направлении от аорты после прохождения 1-го цикла кровообращения. Была проведена верификация разработанной модели на основе данных о введении немагнитного ТА в венозный и артериальный кровоток и сравнении дозы, поглощенной разными тканями в том и другом случае. Верификация показала, что модель, как и исследование предсказывает увеличение поглощения ТА в областях-мишенях в 1.3-1.8 раза. На основе исследований, проведенных относительно возможности управления распространения ТА на основе магнитных наночастиц, была разработана концепция выбора оптимальной стратегии фармакотерапии на основе имитационного моделирования. Так как исследования показали ограниченную эффективность такого подхода при использовании “стандартных” магнитных полей, получение которых возможно без специальных технических решений, методика в большей части касается применения немагнитного ТА, однако, дополнительно содержит концепцию эффективного управления ТА при помощи специального магнитного поля.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В ходе третьего года продолжилось развитие и верификация моделей, разработанных в ходе проекта. На основе полученных ранее результатов была разработана модель перфузии тканей. Модель включает в себя детальную модель распространения терапевтического агента (ТА) в кровотоке и его абсорбции в тканях. Модель применена для исследования распространения ТА, вводимых перорально и внутривенно. Модель кровообращения дополнена моделью малого круга и имитационной моделью перфузии ткани на основе уравнения Дарси для пористой среды с учетом реальной геометрии и кровоснабжения органа. Проведены расчеты для оптимизации таргетированной фармакотерапии на основе созданной модели, в том числе для ТА Кроме того, модель кровообращения дополнена моделью учета гравитации. Для коррекции граничных условий с учетом гравитации был разработан метод расчета артериального сопротивления терминальных артерий при гравитационных изменениях. Модификация модели была протестирована для расчетов тока крови в различных положениях тела. Проведен анализ литературы с целью выбора ТА, относительно которых доступна наиболее полная информация о клинических испытаниях: накопление в тканях различного типа, в почках, печени, в ткани-мишени при внутривенном введении. В результате проведённого анализа литературы были выбраны следующие терапевтические агенты, которые используются при адресной доставке и которые проходили наибольшее число клинических испытаний: бевацизумаб, паклитаксел, доксорубицин. Были смоделированы различные сценарии введения ТА: внутривенное, внутриартериальное в различном удалении от предполагаемого нахождения мишени, а также исследовано поведение ТА с реалистичными суперпарамагнитными свойствами в присутствии поля постоянного магнита вблизи мишени. Также проведено моделирование распространения ТА на основе магнитных наночастиц в однородном управляемом магнитном поле (МП), оценка эффективности динамического управления распространением ТА. Изучена эффективность управления распространением ТА за счет изменения направления МП в плоскости бифуркаций для выбора направления движения и изучена возможность управления распространением ТА во 2-м и последующих цикла кровообращения за счет дополнительно локализации ТА встречным магнитным полем.