КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 17-13-01411

НазваниеАцилирование нитроалканов и О-производных нитроновых кислот как способ С-Н функционализации их углеродного скелета. Разработка методологии и применение в полном синтезе.

РуководительСухоруков Алексей Юрьевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2020 г. - 2021 г. 

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (18).

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаС-Н функционализация, ацилирование, нитроалканы, нитроновые кислоты, нитронаты, редокс-процессы, сигматропные перегруппировки, инверсия полярности, направленный синтез

Код ГРНТИ31.21.00

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В современном синтезе, стремящемся к максимальной экологичности и атомной эффективности, все большую актуальность приобретает создание процессов направленной С-Н функционализации. Такие превращения позволяют осуществлять требуемое усложнение углеродного скелета стартовых соединений наиболее эффективным образом, без многостадийных трансформаций функциональных групп. По этой причине, поиск новых превращений органических соединений, приводящих к замене атомов водорода С-Н связей на гетероатомы, в настоящее время является одним из ключевых и наиболее актуальных направлений в органической химии. Несмотря на существенный прогресс в этой области в последние годы, создание эффективных и селективных методов функционализации многих типов органических соединений все еще остается весьма трудной задачей. Одними из таких соединений являются нитроалканы. Благодаря высокому окислительному потенциалу нитро-группы, в самой структуре нитроалканов заложены возможности для осуществления С-Н функционализации углеродного скелета. В таких реакциях, теоретически, не требуется использование внешних окислителей и медиаторов на основе переходных металлов, поскольку активация углеродного скелета может происходить путем внутримолекулярных редокс-процессов. Богатые возможности такого подхода только сейчас начинают осознаваться исследователями, и именно их изучению и посвящен заявляемый проект. В проекте 2017 года разработана методология С-Н функционализации углеродного скелета в нитроалканах и их производных – О-эфирах нитроновых кислот (нитронатах) – с использованием процессов электрофильной активации под действием сильных ацилирующих реагентов. Этот подход оказался весьма плодотворным и привел к созданию новых методов оксигенирования и галогенирования альфа-, бета- и гамма-положений в алифатических нитро-производных с образованием функционализированных производных оксимов – ценных интермедиатов в синтезе биоактивных продуктов. В основе этих методов лежат оригинальные превращения О-ацилированных производных нитроновых кислот, включающие обращение традиционной реакционной способности нитроалканов, новые редокс-процессы и перициклические реакции. В то же время, прямое создание новых связей углерод-азот, углерод-сера и углерод-углерод с помощью этой методологии пока реализовать не удалось, что делает актуальным дальнейшие исследования в области тематики проекта. Помимо фундаментальных аспектов рассматриваемых превращений будет изучаться и их синтетический потенциал, в частности применение для оптимизации синтеза некоторых важных фармакологически активных соединений. Результаты этих исследований внесут существенный вклад как в понимание фундаментальных аспектов реакционной способности нитро-фрагмента, так и в расширение синтетического потенциала неароматических нитро-производных для направленного органического синтеза.

Ожидаемые результаты
Ввиду высокой научной новизны заявленных в проекте исследований, их точный результат в настоящее время предсказать трудно. Тем не менее, учитывая результаты, полученные в проекте 2017 года, а также проведенные предварительные исследования можно ожидать, что будут созданы новые методы образования связей С-С, С-O, С-N и C-S с участием альфа-, бета- и гамма-положений алифатических нитросоединений и нитронатов. Как результат, будут разработаны новые пути получения разнообразных функционализированных производных оксимов, а также их циклических эфиров (изоксазолинов и 1,2-оксазинов). Эти продукты интересны как сами по себе (с точки зрения потенциальной физиологической активности), так и как предшественники фармакофорных функционально-замещенных аминов. Предложенные методы функционализации нитро-производных в условия ацилирования будут использованы для разработки стереоселективных подходов к синтезу замещенных пролинолов – важного класса физиологически активных соединений и органокатализаторов. Для иллюстрация эффективности этих подходов планируется реализовать асимметрический синтез известного высокоактивного ингибитора фосфодиэстеразы 4 CMPO, являющегося производным 3-арил-замещенного пролинола. Таким образом, результаты проекта, несомненно, внесут весомый вклад в расширение синтетического потенциала нитроалканов для направленного органического синтеза. Ожидаемые результаты проекта могут иметь несколько направлений дальнейшего использования. Во-первых, это расширение теоретических представлений о реакционной способности азот-кислородных систем, которое в дальнейшем может привести к созданию новых синтетических методов. Во-вторых, предлагаемые подходы имеют очевидные преимущества для использования в стерео- и энантиоселективном синтезе фармакологически активных азот-содержащих соединений, в частности в оптимизации методов получения ряда стереохимически сложных лекарственных препаратов.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Реализуемый коллективом проект направлен на решение фундаментальной проблемы органической химии – создание эффективных методов функционализации углеродного скелета. Решение этой проблемы позволит в будущем сделать “конструирование” важных в прикладном отношении органических продуктов (например, фармсубстанций) проще, экономичнее и экологичнее. В проекте предложена новая стратегия активации углеродного скелета в доступных алифатических нитро-производных (нитроалканах и нитронатах) под действием сильных ацилирующих агентов. В этих условиях становится возможным использовать высокий окислительный потенциал нитро-фрагмента для функционализации С-Н связей внутри молекулы через каскад редокс-превращений. В результате работы 2020 года развиваемая коллективом методология была дополнена новыми процессами образования связей углерод-кислород, углерод-азот и углерод-галоген с участием альфа-, бета- и гамма-положений углеродного скелета нитро-производных. Важнейшим результатом работы 2020 года стала демонстрация высокого синтетического потенциала развиваемой методологии для создания эффективных схем синтеза фармакологически активных соединений со стереохимически сложной структурой. С использованием этой методологии коллективом был осуществлен асимметрический полный синтез селективного антагониста нейрокининовых hNK1 рецепторов Merck12-a2-2, который был ранее предложен компанией Merck в качестве потенциального препарата для лечения побочных эффектов при химиотерапии рака. Разработанная схема синтеза была эффективнее использованной компанией Merck как по числу стадий, так и по регио- и стереоселективности. Кроме того, реализованный коллективом синтетический подход позволил синтезировать три ранее не описанных стереоизомера Merck12-a2-2, которые, как ожидается, могут обладать большей способностью связываться с активным сайтом рецептора hNK1. Эта работа была оценена научным сообществом, получив статус Feature article в ведущем журнале Journal of Organic Chemistry (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.0c01322), а также была отмечена престижным изданием Synfacts среди важных достижений органического синтеза 2020 года (https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0040-1706386). Пресс-релиз о работе опубликован на сайте ИОХ РАН: https://zioc.ru/events/news-announcements/2020/scientists-from-zelinsky-institute-developed-an-effective-method-for-the-synthesis-of-an-antagonist-of-hnk1-receptors-a-promising-agent-for-the-treatment-of-gastrointestinal-disorders-associated-with-cancer-chemotherapy.

 

Публикации

1. Дорохов В. С., Нелюбина Ю. В., Иоффе С.Л., Сухоруков А.Ю. Asymmetric Synthesis of Merck’s Potent hNK1 Antagonist and Its Stereoisomers via Tandem Acylation/[3,3]-Rearrangement of 1,2-Oxazine-N-oxides Journal of Organic Chemistry, 2020, 85, 11060−11071 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01322

2. Поспелов Е. В., Голованов И. С., Иоффе С. Л., Сухоруков А. Ю. The Cyclic Nitronate Route to Pharmaceutical Molecules: Synthesis of GSK’s Potent PDE4 Inhibitor as a Case Study Molecules, Molecules 2020, 25(16), 3613 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/molecules25163613

3. Сухоруков А. Ю. Recent Advances in the Stereoselective Synthesis of Pyrrolizidin‐3‐ones Synthetic Approaches to Nonaromatic Nitrogen Heterocycles, Ed. Ana Maria M. M. Faisca Phillips, Wiley, Hoboken, Recent Advances in the Stereoselective Synthesis of Pyrrolizidin‐3‐ones in Synthetic Approaches to Nonaromatic Nitrogen Heterocycles, Ed. Ana Maria M. M. Faisca Phillips, Wiley, Hoboken, pp. 179-223. (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1002/9781119708841

4. Сухоруков А. Ю. Strategic applications of nitro compounds in organic synthesis: recent progress 107th Indian Science Congress, book of abstracts, 107th Indian Science Congress, India, Bangalore, 3-7th January, 2020, book of abstracts, p. 88 (plenary talk) (год публикации - 2020)

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В результате выполнения программы исследований 2021 года был обнаружен и исследован ряд совершенно новых трансформаций нитро-производных под действием ацилирующих агентов. К ним относятся образование оксазолидинонов в реакции нитронатов с кетенами, циклизация гамма-нитроалкилмалонатов в изоксазолины под действием пивалоилхлорида, мягкое дезоксигенирование 1,2-оксазин- и изоксазолин-N-оксидов в присутствии кислот Льюиса. Исследования механизмов этих превращений позволили расширить современные представления о реакционной способности нитро-фрагмента. На их основе были разработаны новые методы синтеза ценных гетероциклических соединений – полизамещенных изоксазолинов, оксазолидин-5-онов и 1,2-оксазинов. Наконец, были показаны возможности использования полученных продуктов в синтезе фармакофорных производных пирролидинов. Полученные результаты позволяют заключить об успешном завершении последнего этапа плана и выполнении всех поставленных в нем задач.

 

Публикации

1. Антонова Ю.А., Иоффе С.Л., Сухоруков А.Ю., Таболин А.А. Sequential Acylation/Silylation/Hetero-Claisen Rearrangement of Nitroalkanes for the Synthesis of Protected Hydroxyoxime Derivatives European Journal of Organic Chemistry, Eur. J. Org. Chem. 2021, 3197–3213 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/ejoc.202100469

2. Малыхин Р.С., Голованов И.С., Нелюбина Ю.В., Иоффе С.Л., Сухоруков А.Ю. Construction of Saturated Oxazolo[3,2-b][1,2]oxazines via Tandem [3+2]-Cycloaddition/[1,3]-Rearrangement of Cyclic Nitronates and Ketenes Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem., 2021, 86, 16337–16348 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01744

3. Сухоруков А.Ю., Малыхин Р.С. Nucleophilic Halogenation of Heterocyclic N-Oxides: Recent Progress and a Practical Guide Advanced Synthesis & Catalysis, Adv. Synth. Catal., 2021, 363, 3170– 3188 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/adsc.202100284

4. Сухоруков А.Ю. С-Н Фунционализация N-оксидов неароматических гетероциклических соединений Всероссийский Конгресс «КOST-2021» по химии гетероциклических соединений, тезисы докладов, 2021, 62 (приглашенный доклад) (год публикации - 2021)

Возможность практического использования результатов
Синтетическая методология, разработанная в проекте, может найти применение для получения как известных физиологически активных субстанций, так и новых биоактивных соединений. Соответственно, конечной продукцией может быть новая технология синтеза востребованной фармсубстанции или прототип лекарственного препарата.