Аннотация результатов, полученных в 2020 году
1. На основании прецизионных рентгенодифракционных данных изучено распределение электронной плотности в ацетате абиратерона (препарат, использующийся при лечении рака простаты). С помощью квантовой теории «Атомы в молекулах» и анализа парных взаимодействий изучена природа межмолекулярных взаимодействий в кристалле и их вклад в общую энергию кристаллической решетки. Основную роль в образовании кристаллов играют дисперсионные взаимодействия C—H…H—C и C—H…pi. Установлено, что вклад гидрофобных и гидрофильных контактов в энергию решеток близок к их парциальной доле в образовании поверхности молекулярного полиэдра Вороного-Дирихле. Анализ комплексов абиратерона с различными белками в рамках разбиения Вороного показал, что вклад взаимодействий C—H…H—C и C—H…pi в поверхность молекулярного полиэдра Вороного несмотря на наличие координационной связи с атомом железа гема и водородных связей с молекулами воды, остается почти неизменным. Поскольку в комплексах с белками абиратерон образует координационную связь Fe-N, изучено комплексообразование данной молекулы с солями других металлов. Впервые получены 6 комплексов ацетата абиратерона с катионами металла (M = Ag, Cu, Co). Показано, что молекула при этом не гидролизуется, и может быть координирована металлом не только через атом азота, но и через атом кислорода и олефиновую связь. 2. Для иматиниба, препарата, использующегося при лечении лейкемии, был проведен анализ межмолекулярных взаимодействий в рамках разбиения Вороного-Дирихле в 8 солях и 22 комплексах с белками. В отличие от жесткой молекулы абиратерона, молекула иматиниба имеет 8 вращательных степеней свободы, и в кристаллах и растворах она реализует одну из двух стабильных конформаций, вытянутую или компактную. Методами теории функционала плотности был проведен расчет барьеров вращения относительно одинарных связей С-С и С-N молекулы иматиниба и ее монопротонированной формы, который показал, что обе конформации протонированной молекулы имеют практически одинаковую общую энергию, а экспериментально наблюдаемые величины торсионных улов относительно одинарных связей хорошо согласуются с минимумами на кривой потенциальной энергии барьера вращения. Установлено, что за счет большего количества функциональных гидрофильных групп, в кристаллах с белками иматиниб образует большее количество водородных связей, а в солях – только наиболее вероятные. Тем не менее, общий вклад гидрофильных взаимодействий в молекулярную поверхность Вороного не зависит ни от конформации молекулы, ни от природы атомов окружения. В то же время удалось установить, что компактная форма молекулы существенно чаще участвует в pi…pi взаимодействиях с окружающими молекулами, чем развернутая. Данный результат хорошо согласуется с экспериментальным наблюдением о том, что в комплексах с MoS2, в котором невозможно образование pi…pi контактов, молекула иматиниба реализует уплощенную вытянутую форму. 3. Было изучено взаимодействие MoS2 с иматинибом, абакавиром и ламивудином. Строение соответствующих соединений включения было изучено методами химического анализа, порошковой дифрактометрии и квантовохимических расчетов. 4. Были изучены особенности поведения противовирусного препарата VMU-2012-05 (структурного аналога АФС этравирина и рилпивирина), и противораковых препаратов нилотиниб и мезилат иматиниба при взаимодействии с различными растворителями и аминокислотами. Растворимость солей VMU-2012-05, иматиниба и нилотиниба в различных растворителях изменяется как ДМФА > CH2Cl 2> ДМСО ~ CH3CN ~ CHCl3 > EtOH ~ i-PrOH ~ i-BuOH >> H2O; H2O > ДМСО ~ ДМФА > EtOH, (CH3)2CO > C6H14 > CH2Cl2 и EtOH~ДМФА > CHCl3~C6H14 > H2O~ДМСО. Из всех растворителей удалось получить только одну фазу VMU-2012-05. Мезилат иматиниба кристаллизуется во всех случаях без сольватных молекул, полиморф зависит от растворителя. Впервые получен монокристалл нилотиниба, пригодный для изучения методом рентгеноструктурного анализа. Для соединения VMU-2012-05 получены данные прецизионного рентгенодифракционного метода. Получить новые полиморфы, сольватоморфы или сокристаллы указанных соединений не удалось. 5. Структурно охарактеризованы два полиморфа эльсульфавирина, препарата для антиретровирусной терапии ВИЧ. Получен и охарактеризован новый полиморф фавипиравира, противовирусного препарата, использующегося при лечении лихорадки Эбола и COVID-19. По результатам проведенных в 2020 г. работ опубликовано три статьи в журналах из списка WOS, в том числе две статьи в журналах Q1 по scimag.org (Acta Crystallogr., Sect. B; Int. J. Mol. Sci.), отправлена в печать еще одна статья.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
1. На основании прецизионных рентгенодифракционных данных изучено распределение электронной плотности в кристалле тетрагонального полиморфа ламивудина (препарат, использующийся в антиретровирусной терапии, активный в отношении ВИЧ и гематита B). Проведена оценка силы межмолекулярных взаимодействий и энергии кристаллической решетки с использованием нескольких подходов. Выявлено, что за устойчивость кристаллической структуры ламивудина ответственны, в основном, сильные водородные связи N-H..O, N-H…N и O-H…N. Другие межмолекулярные взаимодействия включают слабые водородные связи C-H…O, гидрофобные H…H взаимодействия и халькогенные связи S…S. Полученные данные об энергии взаимодействий с окружением сравнены для комплекса ламивудина с дезоксицитидинкиназой. Показано, что использование расчетов QM/MM с силовым полем AMBER и методом/базисом 6-31G(d,p) позволяет описать особенности связывания молекулы ламивудина и подобных ему органических соединений с белковыми рецепторами. Установлено, что энергия связывания ламивудина с рецептором превышает энергию кристаллической решетки на 20-30% за счет образования молекулой-гостем более сильных межмолекулярных взаимодействий. 2. Применимость комбинированных расчетов к комплексам малых молекул с ДНК продемонстрирована на примере полуэмпирических квантовохимических расчетов методом GFN2-xTB модельной системы, содержащей фрагмент ДНК и производное ферроцена и дигидро-1H-пиразола-[1,2-a]-пиразола-4, проявляющее противораковые свойства. Для данной фармсубстанции и ее аналогов предположение о связывании с ДНК было выдвинуто на основе систематических исследований токсичности и противоопухолевой активности. Химический состав молекулы не позволяет образование прочных межмолекулярных взаимодействий, поэтому сравнение нескольких вариантов взаимодействия молекулы с ДНК показывает, что наиболее стабильному из них отвечает максимальная площадь поверхности взаимодействующих фрагментов: когда молекула расположена сбоку от макромолекулы. На примере этой модельной системы показано, что энергия связывания фармсубстанции с ДНК может быть с удовлетворительной точностью определена из данных о распределении электронной плотности в системе, по крайне мере, при условии, что само связывание происходит за счет гидрофобных взаимодействий. 3. Соответствие между энергией взаимодействия конформационно-жестких молекул с белками и их энергией взаимодействия с ближайшими молекулами в кристалле было рассмотрено на примере ряда 8-замещенных 2-амино-1,5-диазаспиро[4.5]дек-1-ен-5-имов – соединений, обладающих противотуберкулезными свойствами. Были исследованы особенности связывания соответствующих катионов с различными белками, регулирующими жизнедеятельность туберкулезных бактерий, определено, что конформация молекул затрудняет образование устойчивых комплексов с белками, и влияет на возможность образования прочных водородных связей. Энергии связывания, определенные из расчетов в рамках силовых полей описывающих межмолекулярные взаимодействия в модели докинга GOLD, изменялись от −35.84 до −42.84 ккал/моль, что близко к значению для энергии межмолекулярного связывания катиона 2-амино-1,5-диазаспиро[4.5]дек-1-ен-5-има в кристалле его хлорид-гидрата (-35.3 ккал/моль), определенного с помощью силового поля UNI. При этом, в величины энергии связывания с активным центром важный вклад вносят взаимодействия C-H…pi. 4. В продолжении работы предыдущего года нами получено несколько новых комплексов ацетата абиратерона, среди которых наиболее интересным является комплекс с железопорфирином(II). Строение данного комплекса близко к таковому для комплексов абиратерона с цитохромом. Квантовохимический расчет позволил с помощью корреляции ЭМЛ оценить энергию координационной связи Fe-N как 161.7 кДж/моль. Кроме связи Fe-N, ацетат абиратерона и железопорфирин образуют еще несколько дополнительных межатомных взаимодействий N…H и C…H, суммарная энергия которых равна примерно 20 кДж/моль. 5. Получен ряд новых твердых форм фармацевтических препаратов. Получены сольваты дарунавира с тетрагидрофураном, изопропанолом, метанолом и ацетоном, которые оказались изоструктурны ранее полученному сольвату с этанолом. Впервые получено свободное основание иматиниба, образующее в кристалле термодинамически стабильную вытянутую конформацию. Определено строение полугидрата фавипиравира, первого сольвата данного соединения. Были получены два сокристалла фавипиравира с такими фармсубстанциями как ламивудин и 5-азацитидин, кристаллические структуры которых были изучены с помощью монокристальной рентгеновской дифракции. В последнем случае структура сокристалла оказалась первой структурой, содержащей молекулу 5-азацитидина. По результатам проведенных в 2021 г. работ опубликовано три статьи в журналах из списка WOS, в том числе две статьи в журналах Q1 по scimag.org (Pharmaceutics; Molecules), отправлена в печать еще одна статья.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1. На основании прецизионных рентгенодифракционных данных изучено распределение электронной плотности в кристаллах пропилацетатного сольвата нирматрелвира (противовирусный препарат, применяемый при терапии COVID-19) и гидрохлорида гемцитабина (препарат, использующийся в антиретровирусной терапии, активный в отношении ВИЧ и гепатита B), сокристалл-гидрата фавипиравира и ламивудина (оба коформера являются антивирусными АФС). Проведена оценка силы межмолекулярных взаимодействий и энергии кристаллической решетки с использованием нескольких подходов. Выявлено, что энергия взаимодействия молекул пропилацетата и нирматрелвира составляет -47.0 кДж/моль, энергии катион-анионных и катион-катионных взаимодействий в гидрохлориде гемцитабина равны -105.6 и -117.36 кДж/моль, соответственно. В сокристалле-гидрате фавипиравира и ламивудина энергия взаимодействия двух последних молекул равна -240.1 кДж/моль. В первой случае доля гидрофобных взаимодействий является преобладающей, тогда как в двух оставшихся ситуация обратная. 2. Были проведены комбинированные квантовохимические расчеты комплекса РНК ВИЧ с его обратной транскриптазой и молекулой VMU201505 (структурного аналога АФС этравирина и рилпивирина). Анализ распределения электронной плотности в данной системе в рамках теории «Атомы в молекулах», показал, что молекула VMU201505 удерживается в активном центре в основном за счет гидрофобных взаимодействий C-H…pi и H…H, чей вклад в энергию взаимодействия «лиганд-рецептор» составляет 60%. Доля слабых водородных связей составила 39%, а суммарная энергия взаимодействия молекулы VMU201505 с окружающими ее аминокислотными фрагментами равна -182.6 кДж/моль. Моделирование связывания между молекул нескольких АФС обладающими противовирусной и противоопухолевой активностью позволило оценить энергии их связывания с белками-рецепторами которые для дарунавира -457.1 кДж/моль (доля гидрофильных взаимодействий – 86%), для иринотекана – -344.2 кДж/моль (68.6%), нилотиниба – -566.5 кДж/моль (79.3%), атазанавира– -712.9 кДж/моль (85.0%). 3. С помощью РСтА установлено строение триптофаната калия полугидрата K2(L-Trp)2(H2O), проанализированы конформации и типы координации L-триптофанат аниона в структуре различных солей. Показано, что относительно свободное вращение гетероциклического фрагмента позволяет реализовывать «свернутую» и «линейную» конформации аминокислоты. При этом в первом случае можно ожидать образования металл···pi взаимодействий, в которых триптофан часто участвует в металл-содержащих биомакромолекулах. Анализ теоретической электронной плотности в структуре K2(L-Trp)2(H2O) показал, что для двух анионов с разной конформацией суммарная энергия взаимодействий, в которых они участвуют (−297.7 и −272.0 кДж/моль), близка. Почти половина этой энергии (47 и 43%) приходится на координационные связи, 34 и 28% – на водородные связи, а 19 и 29% оставшихся – на гидрофобные взаимодействия. 4. В продолжении работы предыдущего года нами получено несколько новых комплексов ацетата абиратерона, среди которых наиболее интересным является комплекс с тетрафенилпорфиринатом цинка(II). Квантовохимический расчет позволил с помощью корреляции ЭМЛ оценить энергию координационной связи Zn-N как 97 кДж/моль. С помощью 1H DOSY, ROESY и ЯМР-спектроскопии показана стабильность данного комплекса в растворах низкополярных растворителях и изменение ее конформации за счет поворота молекулы абиратерона относительно плоскости макроцикла. 5. Получен ряд новых твердых форм фармацевтических препаратов, а именно: свободное основание иматиниб, новый полиморф гидрохлорида гемцитабина, абиратерона гидробромид моногидрат, изоструктурный ранее полученному гидрохлориду. Строение этих соединений установлено методом монокристальной рентгеновской дифракции. С помощью порошковой рентгеновской дифракции определено кристаллическое строение малата нилотиниба монохлороформ сольвата. По результатам проведенных в 2022 г. работ опубликовано три статьи в журналах из списка WOS и глава в коллективной монографии, отправлены в печать еще три статьи.