Аннотация результатов, полученных в 2020 году
1. Построение корреляционной зависимости «структура–биологическая активность» подразумевала получение рядов комплексов с единым набором лигандов, варьируя при этом металлом-комплексообразователем. Первая группа - моноядерные комплексы состава [М(fur)2(bpy)(H2O)] (M = Cu (1), Zn (2)), [Co(fur)2(bpy)] (3), [Cu(fur)2(phen)] (4), [Zn(fur)2(bpy)] (5). Все полученные соединения были выделены в виде монокристаллов, что позволило определить их строение методом РСА. Комплексы 1 и 2 по данным РСА изоструктурны и кристаллизуются в пространственной группе P21/c. В обоих случаях катион металла координирует два монодентатно связанных fur-аниона, хелатную молекулу bpy и молекулу воды, которые образуют вокруг него координационное окружение (MO3N2), имеющее форму искаженной квадратной пирамиды (τCu = 0.07, τZn = 0.19). Наличие координированных молекул воды в 1 и 2 приводит к образованию системы межмолекулярных водородных связей с формированием 1D-полимерной структуры. При этом дополнительная стабилизация молекул происходит за счет π-π стэкинг взаимодействий между ароматическими циклами. В отличие от предыдущих комплексов ион металла в [Co(fur)2(bpy)] (3) имеет псевдооктаэдрическое координационное окружение (CoO4N2), в котором в качестве бидентатных лигандов выступает как молекула bpy, так и оба аниона 2-фуранкарбоновой кислоты. Вторая группа – комплексы состава [Cu2(fur)4(py)2] (6), [Cu(fur)2(py)2(H2O)] (7), [Zn2(fur)4L2] (L = py (8), phpy (9)), представляющие собой биядерные тетракарбоксилатно связанные мотивы. В этих соединениях каждый атом металла окружен четырьмя атомами O четырех µ-мостиковых карбоксилатных групп и одним атомом N пиридинового фрагмента. Окружение атомов металлов MO4N соответствует квадратной пирамиде с атомами O в основании. Гетероциклы внутри молекулы располагаются попарно во взаимно перпендикулярных плоскостях. Третья группа – трехъядерные комплексы как линейного [Co3(fur)6(phen)2] (10) (получен в инертной атмосфере, чтобы избежать формирование µ3-O металлооксидного мотива), так и треугольного строения [Сo3O(fur)6(H2O)3] (12), [Fe3O(fur)6(THF)3] (13). Проведение синтеза в мягких условиях из [Co(piv)2]n с Hfur (в соотношении M : fur = 1 : 2) в атмосфере воздуха в горячем MeCN (60 оС) в течение 40 минут приводит к формированию комплекса 11, [Co6(piv)8(HPiv)4(fur)2(OH)2] в котором наблюдается частичное замещение piv- на пару fur- анионов. Кроме того, представлялось интересным получить комплекс меди, не содержащий биоактивных анионов fur-, но координированный биологически активный лиганд кофеин (являющийся одновременно лекарственным препаратом). Известное координационное соединение Pt(II) с кофеином проявляет высокую биологическую активность in vivo против раковых клеток [10.1021/ic50222a018]. Взаимодействием эквимольных количеств безводного пивалата меди(II) и кофеина получены кристаллы димерного комплекса [Cu2(Piv)4L2]·2MeCN (14). 2. Спектроскопия Мессбауэра комплекса 13 позволила определить степень окисления и спиновое состояние ионов железа в 13. Спектр Мёссбауэра представляет собой два дублета разной интенсивности, свидетельствующий о структурной неравноценности атомов железа, входящих в состав комплекса (что подтверждается данными РСА). Значения изомерных сдвигов (δ = 0.43 м.д., 0.22 м.д.) и квадрупольных расщеплений (Δ = 0.83, 0.27 мм·с-1) в Мёссбауэровских спектрах комплекса позволяет сделать вывод о наличии исключительно высокоспиновых ионов железа(III) (S = 5/2) в октаэдрическом окружении атомов кислорода. 3. Электрохимическое исследование комплекса 12. Реакции переноса электрона комплексов кобальта, содержащих слабопольные лиганды, часто сопровождаются изменением спинового состояния, что делает интерпретацию результатов вольтамперометрии сложной и неоднозначной. Проблема состоит в том, что наличие спинового обмена снижает скорость переноса электронов, что затрудняет обнаружение окислительно-восстановительного ответа. Вольтамперометрическое исследование 12 проводилось в растворе ацетонитрила с использованием рабочего электрода из платины. Благодаря смешанно-валентному характеру 12 можно было ожидать окислительно-восстановительных реакций как в анодной, так и в катодной областях потенциала, соответствующих переходу Co3+/2+. Однако на вольтамперограмме был обнаружен только один пик необратимого окисления при высоком анодном потенциале (+2.38 В по сравнению с Ag / AgCl / KCl), который, скорее, объясняется окислением карбоксилатных лигандов. Даже при высоких скоростях развертки потенциала окисление необратимо, что указывает на то, что окисление лиганда сопровождается быстрой «разборкой» соединения. Отсутствие окислительно-восстановительного отклика Co3+/2+ позволяет предположить, что октаэдрический комплекс 12 представляет собой типичный пример системы, в которой стадия переноса электрона Co2+/3+ сопровождается превращением высокоспинового состояния Co (d7) в низкоспиновое состояние Co (d6). 4. Спектр ЭПР 14 характерен для аксиально-симметричного комплекса с полным спином S = 1 и описывается спиновым гамильтонианом (СГ) с тонкой структурой: (3) где S = 1; Sx, Sy, Sz – проекции полного спина на оси x, y, z соответственно; D – компонента тензора тонкого взаимодействия; gx, gy, gz – компоненты g-тензора; H – напряженность магнитного поля. Параметры СГ (3) наилучшего приближения между экспериментальным и теоретическим спектром порошка соединения 14 оказались равными: |D| = 0.3479 см–1, gz = g|| = 2.340, gx = gy = g┴ = 2.055. Спектр ЭПР моноядерного комплекса, полученного в результате растворения 14 в смеси хлористый метилен–пиридин (20 : 1) при комнатной температуре, описывается изотропным СГ с полным спином S = 1/2 с зеемановским и сверхтонким взаимодействием: (4) где g – компонента g-тензора, β – магнетон Бора, а – компонента тензора СТС, S = 1/2, I = 3/2. В результате наилучшего приближения теоретического спектра к экспериментальному для моноядерных фрагментов были получены следующие значения параметров СГ (4): g = 2.141, а = 5.81 × × 10–3 см–1. 5. Термическое поведение комплексов 6 и 7 было исследовано методом СТА в атмосфере аргона (с одновременной регистрацией кривых ТГ и ДСК) до 450 ºС. Различия в составе и структуре комплексов обусловили различный характер протекания процессов термолиза. Комплекс 6 термостабилен до 175 ºС, тогда как в 7 первые признаки разложения начинаются уже с 70 ºС. Соединение 6 разлагается в одну стадию с единственным эндотермическим эффектом (экстремум 243 ºС). На кривой ТГ комплекса 7 можно выделить 3 основные стадии: первая в интервале 75–140 ºС сопровождается эндотермическим эффектом (экстремум 120 ºС) и соответствует десорбции координированной молекулы воды (tкип = 100 оС) и одной молекулы пиридина (tкип = 115.6 оС). Суммарная потеря массы на этой стадии составляет 20.9 %, что полностью совпадает с теоретически рассчитанной. Вторая и третья стадии протекают друг за другом практически без стабилизации массы на кривой ТГ. Стадия 2, соответствующая десорбции второй молекулы пиридина (mтеор/эксп = 17.1/17.4%), переходит в следующую – декарбоксилирование 2-фуранкарбоновой кислоты (200-205 оС) и частичное разложение CO2-. Из 48% от общей массы комплекса, приходящейся на кислотные остатки, к 320 ºС уходит только 40%, оставшаяся часть элиминирует до конца процесса. 6. Антибактериальная активность соединений 1‒14 была определена in vitro в отношении непатогенного штамма M. smegmatis. Вещества наносили на диски в разных концентрациях. Наблюдали увеличение диаметра halo (зона ингибирования роста) с увеличением количества вещества, нанесенного на диск. Концентрация вещества, при которой наблюдается минимальная видимая зона подавления роста, считается MИК, (мкг/диск). Все полученные результаты биоактивности in vitro исследованных соединений соотносились с активностью для препаратов первого ряда лечения туберкулеза - изониазида (INH) и рифампицина (RMP) в данных условиях эксперимента. Противомикробная активность индивидуальной Hfur в отношении M. smegmatis незначительна. Однако в составе металлокомплекса наблюдался иногда значительный рост биоактивности (например, 12, 13). Как следует из результатов первичного скрининга, хорошие результаты (МИК  50) показали соединения 1, 2, 4, 5, 9, 12, 13. Наилучший результат (МИК = 2) показал медный комплекс 4. Индивидуальный кофеин показывает наименьшее значение биологической активности (МИК = 388 мкг/диск), однако входя в состав комплекса 14 эффективность возрастает (МИК = 250). Таким образом проведенные исследования биологической активности показали перспективность комплексообразования при разработке веществ – кандидатов в лекарственные препараты и дальнейшее исследование уже полученных комплексов с высокой активностью (1, 2, 4, 5, 12, 13) на патогенном штамме МБТ H37Rv. 7. Для поиска биомишеней потенциальных противотуберкулезных препаратов и определения механизмов устойчивости у микобактерий существует подход, включающий четыре этапа: получение мутантов микобактерий, устойчивых к исследуемым веществам, секвенирование геномов мутантов, поиск мест локализации мутаций, подтверждение найденных биомишеней путем создания мутантов с направленными мутациями. После нахождения биомишеней модельного штамма, методами биоинформатического анализа определяется биомишень возбудителя туберкулеза с последующим ее подтверждением. На этом этапе исследований были попытки получения штаммов, устойчивых к веществам 4 и 13 (показали самые высокие результаты биологической активности). Полученные данные указывают на то, что механизм действия веществ не связан с одной или двумя биомишенями, а имеет более общий характер. В результате секвенирования мРНК штамма M. smegmatis mc2, подвергнутого действию вещества 4 в ¼ МИК в течение 90 минут, и транскриптомного анализа полученных данных выявлено, что изменение транскрипции более половины идентифицированных генов связано с дисбалансом ионов железа в клетках. Клеточный ответ M. smegmatis mc2 на воздействие 4 соответствует состоянию голодания, связанного с резким недостатком ионов железа. Таким образом в следующем году будет продолжено исследование новых комплексов различной степени олигомеризации для установления корреляций структура-биоактивность с возможностью выхода на механизм действия.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Синтезированы 20 новых координационных соединения с 2-, 3- и 5-нитрофуранкарбоновыми кислотами их производными - гидроксамовыми кислотами, а также N-донорными лигандами – пиридином (py), 4-фенилпиридином (phpy), 3-аминопиридином (3-NH2-py), 1,10-фенантролином (phen), неокупроином (neoc) – моно-, би- и полиядерные: [Сu(fur)2(phpy)2(H2O)]·phpy (1), [Сu(fur)2(NH2-py)2] (2), [Cu(fur)2(neoc)(H2O)] (3) [Zn(fur)2(phen)] (4), [Zn(2-fur)2(neoc)] (5), [Zn(3-fur)2(neoc)(H2O)2] (6), [Zn(Ac)2(neoc)] (7), [Ni(fur)2(phen)(H2O)2] (8), [Ni(fur)2(2-bpy)] (9), [Zn(fur)2(H2O)4] (10), [Zn(fur)2(py)2] (11), [Zn2(fur)4]n (12), [Zn2(fur)4(NH2-py)2] (13), [Cu2(fur)4(CH3CN)2] (14), [Mg2(fur)4(H2O)5] (15), [Ni(fur)2(4,4’-bpy)(CH3OH)2]n (16), [Fe4Ag4O2(Piv)12] (17), [Ag2(fur)2]n (18), [Co4(Piv)6(L)2(H2O)2] (19) (L = C4H3OCONH(OH)) и [Zn(L3)2(H2O)2] (20) (L = C4H2(NO2)CONH(OH)). Для всех полученных соединений установлены структуры методом РСА, а чистота подтверждена данными РФА, элементного анализа и ИК спектроскопией. Первая группа – моноядерные комплексы, состав которых выражается формулой [M(fur)2Lх] (M = Cu, Zn, Co, Ni; fur = 2Hfur, 3HFur; 5-NO2-2-fur; L = phpy, NH2-py, phen, neoc, H2O; х = 1, 2, 4). По данным монокристального рентгеноструктурного анализа комплексообразователь находится в окружении двух координированных монодентатно карбоксилатных групп фуранкарбоновой кислоты, расположенных практически перпендикулярно друг другу, двух молекул N-донорного лиганда и иногда от одной до четырех молекулы воды. Координированная молекула воды, как правило, образует межмолекулярные водородные связи с атомами кислорода двух карбоксилатных групп, что приводит к формированию в кристалле бесконечных водородно-связанных мотивов. В отличие от комплексов с монодентатно координированными N-донорными лигандами, при замене на фенантролин, его метилированный аналог – неокупроин, 2,2-бипиридин (2,2-bpy) комплексообразователь Cu2+ / Zn2+ / Ni2+ N,N`-бидентатно координирует одну молекулу лиганда (соединения 3 - 9): [Cu(fur)2(neoc)(H2O)] (3) [Zn(fur)2(phen)] (4), [Zn(2-fur)2(neoc)] (5), [Zn(3-fur)2(neoc)(H2O)2] (6), [Zn(Ac)2(neoc)] (7), [Ni(fur)2(phen)(H2O)2] (8), [Ni(fur)2(2-bpy)] (9). При взаимодействии ацетата цинка с 5-нитрофуранкарбоновой кислотой (5-NO2-2-fur) в ацетонитриле сформировался моноядерный комплекс [Zn(fur)2(H2O)4] (10), в котором комплексообразователь монодентатно координирует четыре молекулы воды (Zn–O 2.088(2) Å; 2.179(18) Å) и два нитрофуроат-аниона (Zn–O 2.0276(18) Å) с образованием КЧZn = 6. Введением в 10 лиганда py также был сформирован моноядерный комплекс [Zn(fur)2(py)2] (11), в котором, ион цинка координирует две молекулы пиридина и два нитрофуроат-аниона, образуя из дентатных атомов искаженный тетраэдр вокруг иона цинка. Взаимодействием оксидов цинка и магния, а также ацетата меди с 2-HFur были получены биядерные комплексы [Zn2(fur)4]n (12), [Zn2(fur)4(NH2-py)2] (13), [Cu2(fur)4(CH3CN)2] (14), [Mg2(fur)4(H2O)5] (15). По данным РСА в 12-14 каждый ион металла координирует четыре аниона кислоты, которые образуют искаженное тетраэдрическое координационное окружение. Необычным строением отличается комплекс 15: ион магния Mg1 окружен двумя терминальными фуроат-анионами (Mg-O 2.077(6)-2.112(5) Å), двумя мостиковыми фуроат-анионами (Mg-O 2.025(6)-2.099(6) Å) и двумя молекулами воды (Mg-O 2.044(6)-2.127(6) Å) в вершинах искаженного октаэдра. Mg2 окружен четырьмя молекулами воды (Mg-O 2.064(7)-2.110(7) Å) и двумя мостиковыми фуроат-анионами (Mg-O 2.077(6)-2.112(5) Å). Так же в комплексе наблюдаются две внутримолекулярные водородные связи (OH…O 126(12)-162(7)°, O…O 2.534(8)-2.685(8) Å). Синтезирован полимерный комплекс [Ni(fur)2(4,4’-bpy)(CH3OH)2]n (16). В ходе синтеза смесь тетрагидрата ацетата никеля и 2-HFur в соотношении 1:2 нагревалась в ацетонитриле при 70 °С в течение часа до образования светло-зеленого раствора. В связи с плохой растворимостью полимера, монокристаллы 16 удалось получить только медленной диффузией раствора 4,4’-bpy в метаноле в раствор фуранкарбоксилата никеля. Ион никеля(II) в 16 координирует два фуроат-аниона (Ni–O 2.042(3); 2.050(3) Å), две молекулы метанола и две молекулы 4,4`-bpy. Обе координированные молекулы растворителя образуют внутримолекулярные Н-связи с фуроат-анионами (O…O 2.583(6) -2.591(5) Å, O–H–O 131(3)–141(3) °). Метод синтеза гетероядерных комплексов Fe(III), разработанный при выполнении проекта РНФ 14-23-00176, позволил применить данную методику для получения FeIII–MId соединения. Показано, что твердофазный термолиз (140 °С, 3 часа) в воздушной среде [Fe3O(Piv)6(HPiv)3] · Piv (где Piv- - триметилацетат-анион, tBuCOO-) генерирует комплексный катион [Fe3O(Piv)6]+ (17а) за счет создания дефицита лигандов в координационной сфере ионов металлов. Реакция 17a с AgNO3 в толуоле приводит к формированию комплекса [Fe4Ag4O2(Piv)12] (17) с редким сочетанием атомов FeIII и AgI. Атом Ag1 связан с атом кислорода μ3-оксогруппы (2.155(2) Å), тогда как атом Ag2 связан с атомом O карбоксилатной группы (2.155(3) Å), который является мостиковым между Ag2 и Fe2. Двухъядерный фрагмент {Ag2Piv} стабилизируется аргентофильным взаимодействием, Ag… Ag 3.088(2) Å. Полимерный серебряный комплекс [Ag2(fur)2]n (18) получен взаимодействием ацетата серебра и 2Hfur в растворе MeCN:H2O (3:1) при постоянном перемешивании в течение 90 мин при 70°С. Кристаллы получены медленным испарением растворителя в течение недели при комнатной температуре. Важной характеристикой комплексов, направленных на получение лекарственных препаратов, является сохранение их целостности при растворении в 0.9% NaCl (физиологический), 5% растворе глюкозы, а также в растворах ДМСО. Чем дольше комплекс сохраняет стабильность в растворе, тем безопаснее и функциональнее он будет действовать внутри клетки. Электронные спектры поглощения моно- и полиядерных комплексов Cu(II) и Zn(II) (5х10-5 М) были исследованы в физиологическом растворе (0.9% NaCl) и 5% растворе глюкозы, в течение 48 часов при комнатной температуре. Кроме того, исследуемые образцы хранили еще 3 недели для проверки их долговременной стабильности в данных условиях. Все комплексы демонстрируют высокие скорости поглощения в области высоких энергий.. Для комплексов 4 и 5 была проведена ЯМР протонная спектроскопия и смеси лигандов в ДМСО. Смещение сигналов хим.сдвигов в комплексах 4 и 5 в сравнении с хим.сдвигами индивидуальных лигандов свидетельствует о сохранении целостности комплекса при растворении. Образование донорно-акцепторной связи между ионом металла и лигандом приводит к изменению распределения электронной плотности последнего. В результате это влияет на значения химического сдвига ядер лигандов. Термическое поведение комплексов 1, 8 и 9 было изучено методом синхронного термического анализа (СTA) в атмосфере аргона с одновременной регистрацией ТГ и ДСК. Анализ кривой ТГ (потери массы) показывает термическую стабильность до 125°С для 1, 73°С – 2 и 300°С – 3. Финальные продукты термолиза представляют собой темно-серое вещество с металлическим блеском. По данным РФА финальный продукт 9 представляет β-NiO. Антибактериальная активность соединений была определена в отношении непатогенного штамма M. smegmatis. Известно, что устойчивость микобактерий к химиотерапевтическим агентам связана с низкой проницаемостью микобактериальной клеточной стенки, с ее необычной структурой. M. smegmatis являются быстрорастущими непатогенными бактериями и поэтому используется в качестве модельного организма для медленнорастущих бактерий M. tuberculosis, а также для первичного скрининга противотуберкулезных препаратов. Тест-система M. smegmatis проявляет более высокую степень устойчивости к антибиотикам и противотуберкулезным агентам, чем M. tuberculosis, поэтому критерием отбора является концентрация вещества <100 нмоль/диск, в отличие от M. tuberculosis. Все полученные результаты биоактивности in vitro исследованных соединений соотносились с активностью для препаратов первого ряда лечения туберкулеза – изониазида (INH) и рифампицина (Rif) в данных условиях эксперимента. Как следует из приведенных значений в Таблице 5 микобактерия наиболее чувствительна к катионам Cu2+, Zn2+, Fe3+ и не активна к любым комплексам Ni. Замечено, что комплексы Zn, Cu, Co, не содержащие со-лигандов, проявляют биологическую активность, равную примерно индивидуальной фуранкарбоновой кислоте, тогда как лиганды phen, его метилированное производное (neoc), а также 2,2`-bpy, способны в десятки раз повышать эффективность комплекса по отношению к штамму микобактерии. В связи с этим, был построен ряд активности N-донорных лигандов, входящих в состав комплексов, по чувствительности к M. smegmatis. Комплексы, показавшие высокую активность при скрининге на непатогенном штамме, были исследованы in vitro на патогенном штамме туберкулеза M. tuberculosis H37Rv (палочка Коха) в ЦНИИТ. Наивысшую активность показал комплекс [Cu(fur)2(phen)]. Для определения возможных мишеней и выхода на механизмы был сделан транскриптомный анализ генов микобактерии под воздействием медного комплекса. Известно, что ионы меди - активный агент клеточной гибели. Медь является важным кофактором различных ферментов, но свободная медь очень токсична для живых клеток. Медь может нарушать структуры и функции ферментов, связываясь с S-, COO- и NH2-содержащими группами белков. Чтобы поддерживать клеточный метаболизм при различных концентрациях меди в окружающей среде, бактерии развили определенные системы гомеостаза меди, которые в основном действуют как защитные механизмы. RNA-seq выявил 185 генов с изменениями по уровню экспрессии транскрипции (P < 0.05): 84 дифференциальных гена с пониженной регуляцией и 101 дифференциальных генов с повышенной регуляцией. На основании кластеризации и разброса было отобрано 118 (-1.1 > logFC > 1.1) дифференциально экспрессируемых генов для дальнейшего анализа. 12 из дифференциально экспрессируемых генов связаны с гомеостазом меди, 42 гена связаны с компенсацией дефицита железа в клетке, 20 генов - с транспортом и метаболизмом тяжелых металлов, Mo, Ni, Zn, Co, Cd; 11 генов гомеостаза серы, 4 гена, связанных с энергетическим обменом; 7 генов биосинтеза жирных кислот, биосинтеза клеточной стенки, биосинтеза аминокислот и внеклеточных белков; 3 гена, связанных с модуляцией роста клеток, 3 гена для биодеградации и транспорта мочевины; 1 ген экспрессируется при недостатке фосфата в клетке, для 7 генов (-1.9 > logFC > 1.7), функционально аннотированных, в том числе связанных с окислительно-восстановительными процессами в клетке, кроме этого идентифицированы 8 генов гипотетических белков с неизвестными функциями (1.6 > logFC > 1.6). Таким образом, результаты транскриптомного анализа самого активного комплекса [Cu(fur)2(phen)] свидетельствуют, что под давлением медного комплекса прекращается захват меди клеткой и увеличивается отток меди из клетки. При этом происходит нарушение гомеостаза жизненно необходимых для микобактерии микроэлементов. Клеточные процессы включаются для восполнения сильного железного голодания (для M. smegmatis and M. tuberculosis железо важный микроэлемент, при его недостатке нарушаются процессы дыхания). Снижается поглощение Ni, Zn, Cd, Mo, As, синтез кобаламина (Vit B12); происходит снижение захвата, транспорта в клетку и ассимиляции серы; снижается транспорт мочевой кислоты из клетки, что может быть следствием замедления пуринового обмена; изменяется синтез внеклеточных белков, жирных кислот и липидов клеточной стенки; включаются индикаторы состояния гипоксии и недостатка фосфата. По итогам 2 года работы подготовлены и опубликованы 4 статьи. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959943621002479?via%3Dihub https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11172-021-3109-3 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0277538721002230?via%3Dihub https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070328421350013 Участие в работе XXVIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии 03–08.10.2021 (Краснодарский край, Ольгинка, Россия) ; XII Международной конференции молодых ученых "Mendeleev 2021" 5-10.10.2021 (Cанкт-Петербург).

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
1) Получена серия фуранкарбоксилатных комплексов меди моно- [Cu(nfur)2(H2O)2]∙2H2O (1), [Cu(nfur)2(py)2(H2O)] (2) и биядерного [Cu2(nfur)4(2,2`bpy)2]∙H2O (3), [Cu2(nfur)4(phen)2] (4) строения. Данные ЭСП показали высокую стабильность комплексов при растворении в физиологическом растворе (0.9% NaCl) и 5% растворе глюкозы в течение двух суток. На ЭСП всех исследуемых комплексов наблюдается интенсивная полоса в области 320 нм, соответствующая n-π* и π-π* переходам внутри фуранового лиганда. В течение первых 12 часов общая интенсивность спектра снижается, однако последующее хранение растворов комплексов при комнатной температуре не вызывает дальнейшей их деградации. Исследование термических свойств нитрофуранкарбоксилатных комплексов меди методом синхронного-термического анализа (СТА) показало их термостабильность выше 100 ºС; данная характеристика важна для продвижения веществ в качестве кандидатов в лекарственные препараты и свидетельствует об отсутствии специальных температурных пределов для хранения этих веществ. Кроме этого, было обнаружено, что для комплексов с Hnfur введение N-донорных лигандов (py, bpy) приводит к уменьшению эксплозифорности комплексов и более мягкому течению процесса термической деструкции. 2) Разработаны методики синтеза и выделены монокристаллы моноядерных соединений Mg, Fe, Cd, Ag - [Ag5(nfur)6]n[Ag(MeCN)2]n (5), [Cd(2fur)4(phen)2] (7) [Mg(H2O)4(phen)]·phen·2HFur·H2O (10), [Mg(NO3)2(phen)2] (11), [FeCl3(phen)(H2O)] (12), . Отдельно следует отметить нетривиальный синтез, позволивший получить комплекс серебра с производным препарата первого ряда лечения туберкулеза – изониазидом [Ag(INHSh)(NO3)]n (6), характеризующийся высокой биологической активностью не только в отношении модельного штамма M. smegmatis, но и против вирулентного (H37Rv) и изониазид-резистентного (CN-40) штаммов M. tuberculosis. 3) Для создания мультидентатных лигандов на основе 2-Hfur в рамках данного проекта были осуществлены новые методические подходы по получению производных пирослизевой кислоты – гидроксамовая кислота (L1) и гидразидное производное (L2), которые успешно были введены в реакцию комплексообразования с цинком. В результате получено два новых комплекса [ZnL1(H2O)2] (8) и [ZnL2] (9), строение которых также было установлено прямым методом – РСА. Чистота всех комплексов подтверждена данными элементного и рентгенофазового анализов, а также охарактеризованы методом ИК-спектроскопии. 4) В качестве перспективных агентов противотуберкулезной терапии, способных к мультитаргетному (многофункциональному) действию, была синтезирована серия и изучена биологическая активность комплексов самария и гадолиния с 3-Hfur и Hnfur, а также их аддуктов с 1,10-фенантролином - [Gd(3fur)3(CH3OH)(C2H5OH)]n (13), Gd(nfur)3(CH3OH)2]n (14), [Gd2(3fur)4(OAc)2(phen)2]∙2C2H5OH (15), [Gd2(nfur)6(phen)2]4C2H5OH (16), [Sm2(3-fur)4(phen)2]∙H2O (17). При переходе от 3HFur (15; МИК = 20 мкг/диск) к Hnfur (16; МИК = 10 мкг/диск) биологическая активность возрастает в 2 раза (аналогичный эффект наблюдается и для комплексов меди). Замена Gd на Sm позволяет повысить еще в 2,5 раза биологическую эффективность по отношению к микобактерии (МИК для 17 составляет 4 мкг/диск). Проведенное вольтамперометрическое исследование биядерного комплекса Sm(III) показало обратимое редокс активное восстановление Sm3+ - Sm2+, за счет карбоксилат-анионов, один из атомов кислорода в которых координирован по μ2-типу. Об этом говорит то, что смена типа координации приводит к облегчению восстановления второго иона самария до Sm2+, а не только к затруднению реокисления первого из восстановившихся ионов самария, т.е. изменяется координационное окружение сразу двух металлоцентров. Данный факт может лежать в основе биологической активности комплекса, поскольку известно, что микобактерия чрезвычайно чувствительна к изменению потенциала клеточной стенки. 5) Данные биологической активности in vitro в отношении модельного штамма M. smegmatis полученных комплексов позволили выделить 13 соединений (3 – 11, 15-18) с МИК 50 мкг/диск, свидетельствующие о высокой чувствительности микобактерии к данным комплексам; из них 6 (4, 6, 7, 11, 12, 18) показали высокую активность in vitro на патогенных штаммах M. tuberculosis – референсном H37Rv и изониазид-резистентном CN-40 (МИК  4 µг/мл). Для проверки гипотезы о высокой токсичности на микроорганизмы были проведены испытания на 10 штаммах бактерий Г(+) и Г(-), которые показали практически полное отсутствие биологической активности полученных комплексов в отношении этих видов. Исключение составил комплекс серебра, который также показал высокую эффективность по подавлению жизнедеятельности патогенных бактерий. 6) В качестве альтернативного лиганда (отличного от фуранкарбоновых кислот) было взято производное дитиокарбаминовой кислоты – пентаметилендитиокарбамат натрия (как производное пиридинового лиганда). Синтезированный гетерометаллический {Au-Zn} комплекс [H3O][Au(S2CNPm)2]3[ZnCl4]2 проявил максимальную активность как на непатогенном, так и патогенных (H37Rv) и изониазид-резистентном (СN-40) штаммах, что, возможно, может быть перспективным и открывает исследования с данным типом лигандов. 7) Результаты исследований противобактериальной активности на 10 Г(+) и Г(-) бактерий in vitro показало значение МПК составляет >64, что свидетельствует о нечувствительности бактерий другой природы к исследуемым комплексам. Исключение составил серебряный комплекс 5 для которого были получены достаточно хорошие показатели активности. Отсутствие биологических эффектов исследуемых комплексов по отношению к Г(+) и Г(-) бактериям свидетельствует о специфической реакции полученных координационных соединений именно на микобактерии. В этом плане в будущем следует рассмотреть влияние комплексов на нерегулярные линии микобактериальных штаммов. 8) Для высокоактивных структурно-гомологичных комплексов, полученных в первый год выполнения гранта, [Cu(fur)2(phen)] и [Zn(fur)2(phen)] были исследованы in vivo концентрации переносимости данных соединений мышами (доклинические испытания комплексов). Результаты экспериментов свидетельствуют, что комплекс цинка хорошо переносится подопытными животными и его лечебная концентрация относится к умеренно токсичной дозе (> 100 мкг/кг); для комплекса меди это значение составляет около 10 мкг/кг.