Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Осуществлен синтез азирин-2-карбоксилатов с триметилсилильным, трибутилстаннильным, фенилселанильным и трибутилгермильным заместителем при атоме С2, последние три из которых являются представителями нового класса азиринов. Все соединения были синтезированы по общей схеме через литиирование 5-метоксиизоксазольного производного, алкилирование и изомеризацию под действием хлорида железа(II). Эта синтетическая схема характеризуется хорошими общими выходами продуктов и перспективна для синтеза новых неизвестных 2,2-дифункционально замещенных 2Н-азиринов. Найдены условия для введения азидной группы в положение С2 азирин-2-карбоксилатов и условия их CuAAC реакции в синтезе азиринилзамещенных 1,2,3-триазолов. Отработана методика синтеза 2-(пиридин-2-ил)азиринов по беспалладиевой реакции Стилле 2-бромазирин-2-карбоксилатов. Найдены условия синтеза и впервые синтезированы 10 (изоксазол-5-ил)сульфониевых илидов с хорошими выходами. Обнаружена новая перегруппировка в этом ряду соединений, приводящая к бета-(изоксазолил)винилсульфидам. Оптимизирована методика синтеза сполна замещенных 2Н-1,2,3-триазолов перециклизацией 4-диазенилзамещенных изоксазолонов под действием соединений трехвалентного фосфора. Показано, что Rh(II)-катализируемая реакция 1-алкил-4-арил-1H-1,2,3-триазолов с диалкилдиазомалонатами или алкил-2-диазо-3,3,3-трифторпропаноатами представляет собой удобный метод синтеза производных 4-пирролин-2-она с гем-расположенными либо алкокси и трифторметильной, либо алкокси и сложноэфирой группами. На основании DFT расчетов и выполненных экспериментов предложен механизм реакции, который включает последовательное образование 1,2,3-триазол-2-иум илиды, 1,4,5-триазагекса-1,3,5-триена, 3,4-дигидро-1,2,4-триазина и α-диазозамещенного азометинилида. Последний в условиях родиевого катализа циклизуется в 1,2-дигидроазетовый интермедиат, раскрытие которого в замещенный 1-азабута-1,3-диен с последующей перегруппировочной циклизацией дает 4-пирролин-2-он. Также, установлено, что 1,4-диалкил-1,2,3-триазолы в условиях реакции гладко образуют стабильные 1,2,3-триазол-3-иум илиды, несколько представителей которых были синтезированы с хорошими выходами (Organic Letters 2020, 22, 7958−7963; DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02893; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.0c02893). Родиевые азавинилкарбеноиды, генерируемые из 1-сульфонил-1,2,3-триазолов, могут раскрывать 1,2,3-триазольный цикл, имеющие дезэкранированный атом N2, с образованием 3-сульфамидопирролов. Методом DFT расчетов показано, что образующиеся в реакции 1,4,5,8-тетраазаокта-1,3,5,7-тетраеновы циклизуются в нестабильные 3,4-дигидро-1,2,4-триазины, которые далее претерпевают сужение цикла в 3-сульфамидопирролы с выделением азота. Найденная реакция может служить удобным методом сильно замещенных, в том числе и сполна замещенных, 3-сульфамидопирролов и 1,2,3-триазол-3-иум илидов. С использованием экспериментальных и расчетных методов установлен механизм восстановительной перегруппировочной циклизации 6-бром-1-окса-4-азагексатриенов в пирролин-2-оны. Эта реакция катализируется слабыми кислотами в присутствии следов воды. Образование пирролин-2-онов из 6-бром-1-окса-4-азагексатриенов происходит через его первоначальное радикальное гидродебромирование с последующей перегруппировочной циклизацией, катализируемой системой протонная кислота-вода (Chemistry of Heterocyclic Compounds 2020, 56(7), 881–887; DOI 10.1007/s10593-020-02745-x; https://link.springer.com/article/10.1007/s10593-020-02745-x).

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
На втором этапе проекта проведено исследование синтетического потенциала и границ применимости двухстадийного однореакторного метода синтеза 2-(1,2,3-триазол-1-ил)азиринов из галогеназиринов и ацетиленов. Метод позволяет получать триазолилазирины с арильными, гетероарильными и алкильными заместителями в положении С4 триазольного цикла и с любыми по строению алкоксикарбонильными группами в азириновом цикле. Был выявлен ряд ограничений на использование в этом синтезе некоторых 3-арилзамещенных азиринов, а также азиринов с карбоксамидной группой при атоме С2. Ацетилены, содержащие в своём составе незащищенную OH или NH2 группу непригодны для осуществления второй стадии синтеза. Впервые удалось получить одно из производных 2-азидо-2Н-азирин-2-карбоновой кислоты в виде аналитически чистого образца. Оно было синтезировано с выходом 60%, охарактеризовано стандартным набором спектральных методов, а также данными рентгеноструктурного анализа. Показано, что 3-арил-2-галогеназирин-2-карбоксилаты селективно реагируют с цианид-ионом, генерированным в системе TMSCN-TBAF, приводя к образованию с высоким выходом солей дицианозамещенных азааллильных анионов. Установлено, результат этого синтеза мало зависит от природы галогена в исходном азирине. Найденная реакция – это один из редких примеров ионного «темнового» раскрытия азиринового цикла по связи С-С. Обнаружена необычная реакция солей дицианозамещенных азааллильных анионов с фенацилбромидами, в которой первичный продукт алкилирования претерпевает перегруппировку в производное динитрила 1-аминопроп-2-ен-1,1,3-трикарбоновой кислоты. Исследован синтетический потенциал реакции некаталитического кросс-сочетания производных 2-бромазирин-2-карбоксилатов со станнилпиридинами как метода синтеза производных 2-(пиридин-2-ил)азирин-2-карбоновых кислот. Показано, что в реакции могут использоваться как 3-арилзамещенные, так и 3-алкилзамещенные бромазиринкарбоксилаты. Установлено, что в ряду триалкил(пиридил)станнанов активны только 2-пиридилпроизводные. Выявлено ограничение метода на использование 6-замещенных триалкил(пиридин-2-ил)станнанов. Детальное изучение синтетического потенциала реакции с участием эфиров, тиэфиров и амидов азирин-2-карбоновых кислот и замещенных по кольцу пиридилстаннанов показало, что она эффективна на широком круге объектов, масштабируема, крайне проста в исполнении и не требует катализа переходными металлами. Успешный синтез 2-тиазолилзамещенного азирина этим методом показал, что она может быть распространена и на некоторые азолы. На основе дополнительных экспериментов и результатов квантово-химических расчетов был предложен механизм этой реакции. По этим материалам опубликована статья в журнале Organic Letters 2021, 23, 20, 8045–8049; DOI 10.1021/acs.orglett.1c03060 (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.1c03060). Новая реакция некаталитического кросс-сочетания бромазиринов с пиридилстаннанами легла в основу разрабатываемого нами метода синтеза 5-гетероатомнозамещенных 4-(пиридин-2-ил)изоксазолов из 4-бромизоксазолов и пиридилстаннанов. Образование новой С-С связи между изоксазольным и пиридиновым циклами был реализован в условиях родий-медного катализа через трехстадийную последовательность «бромизоксазол-бромазирин-пиридилазирин-пиридилизоксазол» проводимую в однореакторном режиме. Синтезом 18 пиридилизоксазолов с различными заместителями в изоксазольном цикле продемонстрирована высокая эффективность и масштабируемость метода. Исследования по синтезу азиринилпиридиниевых солей показали, что их можно получать из любых 2-галогенпроизводных азирин-2-карбоксилатов, кроме фторидов. Удобнее всего использовать для той цели бромиды, из которых были получены также 2-пиколиниевая, изохинолиниевая и пиридазиниевая соли. Была разработана методика перевода малостабильных бромидов в стабильные тетрафторбораты с количественным выходом. По этой методике из замещенных бромазиринов и пиридинов было синтезировано 22 тетрафторборатные соли. Найдены оптимальные условия получения из азиринилпиридиниевых солей замещенных имидазо[1,2-a]пиридинов (LED 395 нм 12W, ацетонитрил, K2CO3), причем их синтез из бромазиринов и пиридинов наиболее эффективен (выход более 90%) в условиях однореакторного режима. Надежность методики подтверждена синтезом 23 имидазо[1,2-a]пиридинов. На основании результатов проведенных квантово-химических расчетов предложен механизм образования имидазо[1,2-a]пиридинов из пиридиниевых солей, предполагающий раскрытие азиринового цикла и формирование бициклической системы по свободно-радикальному механизму. Проведено квантово-химическое моделирование реакции 4-диазенилзамещенных изоксазол-5-онов с триалкилфосфитами, приводящей к полностью замещенным 2Н-1,2,3-триазолам. Эти результаты подтвердили выдвинутую нами схему механизма, включающего термически или фотохимически индуцируемый одноэлектронный перенос с образованием анион-радикала 4-диазенилизоксазолона, его декарбоксилирование с циклизацией. Путем нагревания 4-диазенилзамещенных изоксазол-5-онов с триметилфосфитом в ацетоне было синтезировано 20 сполна замещенных 2Н-1,2,3-триазолов. Полностью завершено исследование родий-катализируемой реакции N-алкилтриазолов с N-сульфанилтриазолами как метода синтеза 3-сульфамидопирролов и 1,2,3-триазол-3-иум илидов. По результатам этого исследования в этом году нами опубликована статья в журнале Organic Chemistry Frontiers 2021, 8, 1474-1481; DOI: 10.1039/d0qo01571g (https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/qo/d0qo01571g). Обнаружено новое синтетическое применение этой реакции, которая позволяет в домино-режиме пролонгировать последовательность, ведущую к 3-сульфамидопирролаам, дополнительной стадией модификацией кольца по положению С5 введением 2-сульфамидофинильного заместителя. Было показано, что эта реакция способна давать высокие выходы пирролов, содержащих в соседних положениях к 3-арильному заместителю сульфамидный и -сульфаминовинильный заместители. Такое соседство предоставляет интересные возможности для синтеза новых пирролоконденсированных систем с флуоресцентными свойствами. Был проведен анализ имеющихся в литературе данных, касающихся электроциклических превращений азаполиенов и синтетических перспектив этих реакций как инструмента в гетероциклическом синтезе. Значительная часть работы была посвящена систематизации собственных результатов по этой теме, полученных в рамках исследований, финансируемых РНФ. Результаты этого анализа были представлены в виде обзорной статьи, опубликованной в журнале Organics 2021, 2, 313–336. DOI: org/10.3390/org2030017 (https://www.mdpi.com/2673-401X/2/3/17)

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
На третьем этапе проекта было доказано, что продуктами изомеризации метил-2-(пиридин-2-ил)азирин-2-карбоксилатов при катализе Cu(tfacac)2 являются метил-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоксилаты. Было также установлено, что эта реакция является удобным методом синтеза не только 2-арилзамещенных пиразолопиридинкарбоксилатов, но и 2-алкил- и 2-гетарилзамещенных аналогов, а также амидов и тиоэфиров пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты. Из бромазиринов и пиридинов получено 13 новых пиразоло[1,5-a]пиридинов с выходами 60-91% и было показано, что их синтез хорошо масштабируется на всех стадиях. Было выявлено каталитическое действие TEMPO на скорость образования имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновых эфиров из азиринилпиридиниевых солей при УФ облучении. Этот результат подтвердил выдвинутую нами гипотезу о радикальном механизме этой реакции. По этим материалам опубликована статья в журнале Journal of Organic Chemistry (2022, 87, 6514−6519; DOI: org/10.1021/acs.joc.2c00514). https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.joc.2c00514 Впервые были синтезированы тетрафторборатные соли азиринилимидазолия и азиринилтиазолия. Они были получены с высокими выходами из метил-2-бром-3-фенил-2Н-азирин-2-карбоксилата и N-метилимидазола и тиазола, соответственно. Установлено, что азиринилазолиевые соли менее стабильны, чем аналогичные азиринилпиридиниевые соли, и могут представлять интерес в качестве субстратов для синтеза труднодоступных 2-(азол-2-ил)замещенных азиринов. Была разработана методика синтеза 2-амино-2Н-1,4-оксазин-5-карбонитрилов из 2-бромазирин-2-карбоксилатов, 1-ацил-1-диазоацетонитрила и амина, не требующая выделения промежуточного 2-азабутадиена в чистом виде. По этой методике был синтезирован 21 2-морфолинозамещенный оксазин-5-карбонитрил с различными заместителями в положениях С3 и С6. Предложен механизм образования оксазиновых производных из 2-азабутадиенов и аминов, который полностью согласуется с результатами параллельно проведенных DFT расчетов. Разработана методика изомеризации 2-амино-2Н-1,4-оксазин-5-карбонитрилов в новые гетеротрициклические системы - пирроло[3,4-d]оксазолы, орто-конденсированные по связи С2-N3 с насыщенными циклами разного размера. По ней было синтезировано 9 представителей этого класса орто-конденсированных гетероциклов из соответствующих 2Н-1,4-оксазин-5-карбонитрилов, содержащих циклический аминный заместитель в положении С2. Предложен механизм этой изомеризации, объясняющий влияние структуры аминного фрагмента на результат реакции. Осуществлен синтез серии 9 сполна замещенных пирролов с сульфамидным заместителем при С3 и 2-аминовинильным заместителем при С4 с помощью родий(II)-катализируемой реакции между двумя 1Н-1,2,3-триазолами, один из которых имеет R-сульфонильную группу при атоме N1. Найдены оптимальные условия, позволяющие реализовать их электрофильную циклизацию в 2-гидроксизамещенные бенз[e]индолы. В найденных условиях осуществлен синтез 6 2-гидроксибенз[e]индолов с высокими выходами. Были осуществлены синтезы 20 2Н-1,2,3-триазолов в условиях облучения УФ светом при комнатной температуре. В большинстве случаев наблюдались выходы продуктов, сравнимые с выходами, полученными в термических условиях. Было синтезировано 8 новых представителей этого1,2,3-триазольного ряда, причем для сравнения были выполнены синтезы как в термическом, так и фотохимическом варианте. Проведенные квантово-химические расчеты возможных путей этой реакции показали, что это превращение реализуется по анион-радикальному механизму, причем декарбоксилирование предшествует циклизации в 2Н-1,2,3-триазольную систему. Разработан эффективный метод синтеза изоксазолил(2-сульфамидовинил)сульфидов из 3-арил-4-бром-5-фенилсульфанилизоксазолов и азавинилкарбеноидов, генерируемых из 1-(R-сульфонил)-1Н-1,2,3-триазолов в условиях родиевого катализа. Найден наиболее активный катализатор этой реакции, которым оказался тетрапивалоат диродия. По разрабатываемому нами двухстадийному методу «синтез 2-азидоазирина - CuAAC реакция с алкином» осуществлен синтез 1-(азирин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазолов, содержащих Boc-защищенный пиперидиновый и Bn-защищенный фенольные фрагменты в триазольном цикле. Чтобы выявить влияние орто-заместителя в ариле при С3 атоме кольца на стабильность образующихся на первой стадии синтеза 2-азидоазиринов, синтезирован 2-иодфенилзамещенный азидный аналог, который, как и предполагалось, оказался стабильным при комнатной температуре. Его CuAAC реакция с фенилацетиленом дала соответствующий триазол с выходом 69%. Предложен кислотно-каталитический механизм разложения азидоазиринов на нитрилы. Влияние орто-заместителя в арильной системе на повышение стабильности азидоазирина связывается с создаваемыми им стерическими препятствиями протонированию азидной группы. Проведенное квантово-химическое исследование реакции 2-ароилпирролов с диазоэфирами, катализируемой Rh2(OAc)4, показало, что образование пирролилпируватов и пирролооксазинонов в этой реакции происходит в результате сложного домино-процесса, включающего в общей сложности четыре каталитических цикла, один из которых катализируется родиевым катализатором, два - исходным пирролом, и один - промежуточно образующимся метил-полуацеталем конечного пирролооксазинона, а ключевыми стадиями, на которых происходит разрыв углеродного скелета структурного фрагмента, принадлежавшего исходному диазоэфиру, является двухстадийная 1,7-миграция эфирной группы в промежуточном 1-азагекса-1,3,5-триене. Эти результаты приняты в печать в журнал Organic Chemistry Frontiers (2022; DOI: ….) Найдены условия для эффективной реализации каталитической реакции (3+2)-циклоприсоединения 3-арилазиринов к енолам ряда 1Н-хромена и 1H-феналена, содержащим метоксикарбонильную группу при бета-атоме углерода енольного фрагмента, с образованием продуктов пирролоаннелирования. Выявлено определяющее влияние эндоциклической оксо-группы при альфа-атоме углерода енольного фрагмента как направляющей группы, обеспечивающей протекание реакции исключительно по типу пирролоаннелирования. Выдвинутая «концепция направляющей оксо-группы» хорошо согласуется с полученными новыми результатами по циклоприсоединению азиринов к циклическим енолам ряда 1Н-тиохромена и изохинолин-1-она. Эти результаты опубликованы в журнале Molecules (2022, 27, 5681; DOI: 10.3390/molecules27175681). https://www.mdpi.com/1420-3049/27/17/5681 Впервые исследована каталитическая реакция 3-арилазиринов с представителями 6-членных моногетероциклических енолов, 5-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онами. Установлено, что реакция приводит к образованию продуктов трансаннелирования, пиридин-2,3-дионов, Найдены оптимальные условия, позволившие синтезировать серию этих соединений с хорошими выходами. DFT расчеты показали, что Сu(hfacac)2 катализирует не только стадию циклоприсоединения азирина к енолу в этой реакции, но и следующую стадию изомеризации образовавшегося пирролооксазинона в пиридооксазол, предшественник конечного пиридиндиона. Эти результаты опубликованы в журнале Organic Chemistry Frontiers (2022, 9, 4118−4127; DOI: 10.1039/d2qo00783e). https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/qo/d2qo00783e