Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Развиваемые в проекте процессы «metal-free» анодной С-Н функционализации (гет)аренов (С-Н (An), где Аn - анод) исключают необходимость использования галогенорганики, сложных, подчас дорогостоящих, катализаторов, добавки лишь однократно (часто в избытке) используемого окислителя, а простота варьирования электродного потенциала исключает трудности эмпирического подбора селективных окислителей. Все эти достоинства электрохимического метода демонстрируют приведенные ниже примеры работ, реализованных в проекте в 2019 году. Для селективного анодного С-Н (Аn) роданирования (гет)аренов различного строения в том числе пиразоло[1,5-a]пиримидинов в системе роданид ион/гетарен нами разработаны два взаимодополняющих подхода. 1-й из них (вели при Epox роданид иона – 0.7В) был эффективен (выход  80%) для роданирования легкоокисляемых (Epox = 1.2 – 1.7 В) (гет)аренов под действием электрогенерированного диродана (SCN)2. Для более трудно окисляемых (гет)аренов, которые с (SCN)2 не реагировали, достаточно эффективным оказался 2-й подход. Он реализован электролизом смеси роданид ион/гетарен, но при Epox арена, катион-радикал которого перехватывал роданид ионы, поступающие из объема к поверхности электрода, с получением целевого роданоарена по ЕСЕ механизму (выход 60%). Следует особо отметить возможность успешного С-Н (An) роданирования широкого ряда (гет)аренов при замене дорогостоящего Pt анода на стеклоуглерод. Комплекс вольтамперометрических исследований смесей роданид ион/гетарен различного состава позволил впервые предложить экспресс тест, позволяющий по высоте пика В восстановления диродана на ЦВА смеси роданид ион/гетарен оценить эффективность анодного роданирования различных гетаренов без проведения электросинтеза. Заслуживает внимания реализованная нами возможность трансформации SCN-группы синтезированных роданопроизводных пиразолопиримидинов в SH-группу с генерацией бициклических тиолов (выход 60-75%), в том числе как перспективных Nu. Разработана С-Н (An) методология двустадийного селективного С-S кросс сочетания 1,4-дигидроксибензола (ДГБ) и фармакофорных тиолов с электрогенерацией стабильного п-хинона на первой стадии и его взаимодействии с тиольными Nu - на второй, катализируемой добавками HClO4. Варьирование количества кислотных добавок позволило поднять выход целевых тиоэфиров до 78 - 95%. Среди них был впервые получен ряд тиоэфиров из синтезированных нами бициклических тиолов. Впервые показана принципиальная возможность селективного С-Н (An) тиолирования 1,4- диметоксибензола (ДМБ) с участием легче окисляемых гетарилтиолов. Данный процесс (в отличие от вышеописанного) мог быть реализован лишь в одну стадию: в отличие от п-хинона нестабильный катион-радикал ДМБ нельзя нагенерировать в необходимом количестве. Целевые тиоэфиры получены с выходом 35 - 45% при этом из за окисления исходных тиолов образовывалось до 25% дисульфида как побочного продукта. И хотя принциально задача синтеза тиоэфиров ДМБ решена, данный подход еще нуждается в оптимизации. Еще одним направлением работ в рамках проекта в 2019 г. являлась С-Н функционализация новых -дефицитных структур (нитроаренов и гетаренов). Интерес к данному процессу связан, прежде всего, с ожидаемой фармактивностью целевых структур. В результате проведенных исследований разработаны подходы к синтезу 3-замещенных пиридинов, конденсированных с различными азолами и азинами (фуроксаном, пиразином, триазолом и др.), и изучены их реакции с нейтральными и анионными нуклеофилами. Обнаружено, что в зависимости от природы аннелированного гетероцикла, а также заместителя в пиридиновом кольце, взаимодействие с С-нуклеофилами (СН-кислотными соединениями) протекает в отсутствии основания или в случае менее электронодефицитных структур в присутствии Et3N. Образующиеся при этом 1,4-аддукты нуклеофильного присоединения служат ключевыми интермедиатами С-Н функционализации π-дефицитных нитро(гет)аренов. Методом циклической вольтамперометрии показано, что полученные аддукты являются трудноокисляемыми (Epox ~1.8 – 2.1 В) и, как следствие, не чувствительными к стандартным окислителям, обычно применяемым в реакциях OSNH (окислительное нуклеофильное замещение водорода). В то же время, использование сильных окислителей приводило к деструкции исходных соединений. Показана принципиальная возможность (электро)окислительной ароматизации анионных сигма-аддуктов с выходом к целевым продуктам С-С сочетания. Проведена оценка биологических свойств синтезированных в рамках проекта аддуктов нуклеофилов с электронодефицитными нитрогетаренами. По предварительным данным для ряда структур ожидается высокая ингибирующая активность по отношению к ферментам ВИЧ-1. Реализация вышерассмотренных примеров позволила осуществить широкий комплекс новых процессов кросс-сочетания, развить методологию электроокислительной С-Н функционализации с получении свыше 40 структур (многих - впервые). Это продемонстрировало возможность эффективного использования развиваемой методологии для удобной и селективной модификации ароматических и гетероароматических систем с использованием электрического тока как дешевого, доступного и экологически безопасного реагента  C-H активатора.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Развиваемая в настоящем проекте методология «безметальной» анодной С-Н-функционализации (гет)аренов (С-Н (An), где Аn - анод) исключает необходимость специального получения предфункционализированных исходных соединений, использования сложных, нередко дорогостоящих и токсичных металлсодержащих катализаторов, а варьирование потенциала анода исключает трудности эмпирического подбора селективных окислителей. Отметим все более и более возрастающую роль электрохимических методов анализа, в частности, циклической вольтамперометрии (ЦВА), которая позволяет не только предсказать собственно возможность успешной реализации тех или иных процессов, но и осуществлять экспресс-оценку их основных параметров (скорость, конверсия, выход) на всех стадиях. Все эти достоинства электрохимического метода демонстрируют нижеприведенные направления, реализованные в проекте в 2020 году. Разработан оригинальный эффективный подход к синтезу 3-роданопиразол[1,5-a]пиримидинов в мягких условиях путем первоначального (электро)химического (выход до 78%) С-Н-роданирования 5-аминопиразолов с последующей конденсацией 4-роданоаминопиразолов с 1,3-дикарбонильными соединениями или их производными (выход до 96%). Впервые методом ЦВА предсказана возможность успешного С-Н-роданирования 5-аминопиразолов и определены ключевые параметры эффективной реализации процесса. Получена серия 3-роданобициклов без заместителей или с донорными (акцепторными) заместителями в пиримидиновом кольце, а в ходе биоиспытаний выявлен ряд соединений (с заместителями в положениях 2 (Me, c-Pr), 5 (H, Me) и 7 (H, Me, CF3)) с выраженной и селективной противогрибковой активностью (сопоставима или превосходит активность стандартных противогрибковых препаратов амфотерицина Б и флуконазола). Усовершенствованы методы анодного С-Н-тиолирования производных 1,4-дигидроксибензола (в 2 стадии) и 1,2-дигидроксибензола (в 1 стадию), и в мягких условиях (без добавок HClO4) получен ряд тиоэфиров (выходом до 85%), причем в случае кверцетина C-S сочетание протекало по положению 2. Впервые на всех стадиях эффективно осуществлялся ЦВА-анализ скорости реакции, конверсия исходных и выхода продуктов. Напротив, одностадийная анодная С-Н функционализация трудноокисляемых 1,2- и 1,3-диметоксибензолов (ДМБ) более легкоокисляемыми тиолами протекала менее эффективно (выход менее 12%) с образованием побочных дисульфидов (выход до 49%), тогда как более легкоокисляемый пирогаллол оказался эффективнее (выход до 50%). Следовательно, одностадийное анодное С-Н тиолирование гидрокси- и метоксибензолов успешно реализуется только в тех случаях, когда арен окисляется раньше тиола. Впервые реализовано препаративное анодное С-Н-азолирование 1,2- и 1,3-ДМБ в среде CH2Cl2, причем 1,3-ДМБ оказался гораздо более реакционноспособным по сравнению с 1,2-ДМБ, и дал целевые азолиларены с выходом до 56%. В развитие же методологии «безметального» анодного С-Н-роданирования были впервые электрохимически синтезированы арилроданиды замещенных 1,2-дигидроксибензолов и хлорооксатиолан с ожидаемой антиоксидантной активностью (выход до 58%). В случае же 1,2-, 1,3- и 1,4-ДМБ процесс протекал только в присутствии ZnCl2 как электрофильного катализатора, что позволило получить целевые арилроданиды с выходом до 89%. Разработан эффективный способ получения оригинальных суперэлектрофильных 6-R-изоксазоло[4,3-b]пиридинов (выход до 65% на обе стадии) и впервые обнаружено, что такие бициклы эффективно дают 1,4-аддукты (выход до 98%) с нейтральными (СН-кислоты, пи-донорные (гет)арены) и с анионными (еноляты моно- и дикетонов, анион нитропропана) С-нуклеофилами. Часть 1,4- аддуктов, по предварительным данным, обладает антимикробной активностью. Показано, что неанионные 1,4-аддукты более устойчивы к окислению, тогда как анионные 1,4-аддукты под действием CAN, Na2S2O8 или электрического тока приводят либо к чистым продуктам C-H-функционализации, либо к эквимольным смесям целевых и исходных соединений. Реализация вышерассмотренных направлений позволила осуществить широкий комплекс новых процессов кросс-сочетания, развить методологию (электро)окислительной С-Н функционализации и синтезировать свыше 70 целевых продуктов C-S, C-N и С-С кросс-сочетания (более половины – впервые). Это продемонстрировало возможность эффективного использования такой методологии для удобной и селективной модификации (гетеро)ароматических систем с использованием в большинстве случаев электрического тока как дешевого, доступного и экологически безопасного окислителя.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Развиваемая в настоящем проекте методология «безметальной» (электро)окислительной С-Н-функционализации (гет)аренов исключает необходимость использования сложных, нередко токсичных катализаторов и окислителей, при этом во многих случаях возможность тонкой настройки потенциала анода исключает трудности эмпирического подбора подходящих окислителей и позволяет добиться максимальной эффективности процесса. Все эти достоинства демонстрируют нижеприведенные направления, реализованные в проекте в 2021 году. Так, разработаны эффективные одно- и двустадийные подходы к синтезу бифункциональных 2,5-дироданопирролов (выход до 90%) и 2-родано-5-азолилпирролов (выход до 50%) с использованием как электрического тока, так и доступного безметального персульфата калия. Для ряда полученных соединений уже известна или предварительно показана выраженная противогрибковая активность, сопоставимая с флуконазолом, итраконазолом и амфотерицином Б. Кроме того, предложены новые перспективные методы роданирования и бромирования ароматических систем. Впервые реализованы процессы анодной С-Н-функционализации моно-, ди- и тригидроксибензолов, а также моно- и диалкоксибензолов тиолами, роданид-, бромид- и азолат-ионами. С выходом до 82% синтезирована серия перспективных моно- и полифункционализированных С-S, C-N и С-Br продуктов. Наглядно показана применимость и перспективность предлагаемой в проекте методологии для направленной модификации не только относительно простых базовых веществ, но и более сложных природных биоактивных соединений (кверцетин, апиол, эвгенол, анетол), и, в целом, выявлено что наиболее эффективными процессами является роданирование и бромирование. Разработан способ получения новых полифункциональных С-С и C-N перспективных аддуктов (выход до 92%) высокоэлектрофильных азолоазинов, динитробензотиа- и селенадиазолов и азолонитропиридинов с индолами, пирролами, анилинами и фенолами в качестве нуклеофилов в мягких условиях. Реализация вышерассмотренных направлений позволила осуществить широкий комплекс новых процессов кросс-сочетания, развить методологию (электро)окислительной С-Н функционализации и синтезировать около 50 целевых продуктов C-S, C-N, С-С и С-Br кросс-сочетания (многих – впервые). Это продемонстрировало возможность эффективного использования разработанной методологии для удобной и селективной модификации (гетеро)ароматических систем, включая природные соединения.

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Развиваемая в настоящем проекте методология «безметальной» электроокислительной С-Н-функционализации аренов и гетероаренов исключает необходимость использования сложных, нередко токсичных катализаторов и окислителей, при этом во многих случаях возможность регулировки потенциала анода исключает трудности эмпирического подбора подходящих окислителей и, вкупе с использованием аналитических возможностей циклической вольтамперометрии, позволяет добиться максимальной эффективности процесса. Кроме того, данная методология прекрасно сочетается с иными подходами, включая классический органический синтез. Все это демонстрируют нижеприведенные направления А-С, реализованные в проекте в 2022 году. Разработаны оригинальные эффективные (выход до 98%) двустадийные подходы к синтезу пиразолилроданоанилинов (почти все получены впервые), (гет)арилроданидов (производные индола, пиразоло[1,5-a]пиримидина) и аминобензотиазолов (продуктов циклизации амино- и родано-группы) с использованием наиболее эффективных комбинаций электрохимических и химических подходов. В случае двустадийного роданирования есть возможность оригинального мониторинга эффективности реализации процесса непосредственно в реакционной смеси с помощью циклической вольтамперометрии. Для многих полученных соединений уже известна или же предварительно показана противогрибковая активность (сопоставимая с флуконазолом или превосходящая ее), один из аминотиазолов является действующим началом современного препарата Рилузол. Реализованы оригинальные процессы двустадийного бромирования одной, двух и даже трех С-Н-связей ряда (гет)аренов (включая известный анестетик бензокаин) и кетонов с выходом до 95%. Впервые показана возможность использования циклической вольтамперометрии для мониторинга процесса электрогенерации брома и его последующей реакции с субстратом. Впервые показана возможность одностадийного электроокислительного хлорирования и даже йодирования производных пиразоло[1,5-a]пиримидина, причем в последнем случае процесс был реализован через взаимодействие электрогенерированного катион-радикала арена и йодид-иона, ввиду низкой эффективности прямого процесса с участием йода. Более того, бромированный ацетофенон оказался удобным предшественником роданированного ацетофенона (получен с выходом 75%), который «напрямую» (с участием ацетофенона и электрогенерированного диродана) получить не удалось, а также ацетоксифенона. Разработан способ получения новых полифункциональных С-С 4-фенилзамещенных 1,4-дигидропиридинов (выход до 91%), перспективных как потенциальные фармактивные соединения (из-за структурного сходства с Нилвадипином, Нифедипином и Нимодипином) и как новые объекты для дальнейшей С-Н-модификации (в том числе в рамках развития вышеуказанных направлений настоящего Проекта) с целью выхода к новым полифункциональным соединениям. В целом, реализация вышерассмотренных направлений позволила осуществить широкий комплекс новых процессов С-Н функционализации и синтезировать около 40 перспективных целевых продуктов C-S, C-N, С-С, С-Br, C-Cl, C-I сочетания (более половины – впервые), включая действующий компонент препарата Рилузол. Это продемонстрировало возможность эффективного использования разработанной методологии для удобной и селективной моно-, двойной и даже тройной модификации С-Н (гетеро)ароматических систем, включая природные или полусинтетические соединения (тимол, пирогаллол, флороглюцин) и лекарственные препараты (бензокаин). Интересы и перспективы данного направления отражены также в ходе мини-интервью руководителя проекта, опубликованного на сайте ИОХ РАН (https://zioc.ru/events/news-announcements/pub-31332905).