Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Получены результаты как фундаментального характера, заключающиеся в развитии новых синтетических методов и создании эффективных подходов к синтезу сложных молекул, так и важного практического плана, связанные с выявлением соединений, обладающих полезными прикладными свойствами в области фармацевтической и медицинской химии. В ходе реализации проекта успешно продолжает решаться задача разработки новых процессов донорно-акцепторных (Д–А) циклопропанов с диеновыми и азадиеновыми системами и пиразолинами, создания новых методов асимметрического катализа и синтеза хиральных азотистых гетероциклов на основе этих процессов для Д–А циклопропанов, а также раскрытия фторциклопропанов. При детальном изучении реакции Д–А циклопропанов с α,β-ненасыщенными иминами при использовании различных катализаторов, в том числе GaCl3, было обнаружено, что в иминных субстратах затрагивается как связь С=С, так и связь C=N с получением азотсодержащих гетероциклов. Данное превращение было реализовано в асимметрическом варианте при катализе мягкими кислотами Льюиса с использованием хиральных лигандов (Box, PyBox). Из одних и тех же простых и доступных исходных соединений: 2-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксилата и тозилимина коричного альдегида – в зависимости от примененных условий был получен ряд циклических продуктов, труднодоступных другим способами (в частности, N-тозилтетрагидропиридины – продукты стереодивергентного синтеза, N-тозилпирролидины, а также циклогексаны, полностью замещенные по всем шести положениям в виде единственного диастереомера – продукты формального [2+2+2]-циклоприсоединения двух молекул тозилимина). Данное превращние было реализовано и для некоторых других тозилиминов с получением продуктов формального [4+2]-циклоприсоединения. Начато систематическое изучение формального [4+3]-циклоприсоединения Д–А циклопропанов с высокоактивными толилиминами в присутствии трифлата лютеция, которое будет продолжено в дальнейшем. Проведена модификация некоторых полученных азотистых гетероциклических продуктов, в результате которой получены некоторые энантиомерно чистые замещенные полифункциональные азотсодержащие системы, обладающие потенциальными противогрибковыми, противомикробными, противоопухолевыми и антипролиферативными свойствами. Всесторонне изучено формальное [3+2] циклоприсоединение 2-фенилциклопропан-1,1-дикарбоксилата к C=N-двойной связи N-бензил замещенного и N-незамещенного 5-метил-2-пиразолин-5-карбоксилатов в присутствии кислот Льюиса и хиральных лигандов. В результате подробной оптимизации, в ходе которой было протестировано около 30 различных кислот Льюиса и несколько лигандов класса Вох, установлено, что наилучшие результаты показывают трифлаты редкоземельных металлов, скандия, иттрия, лютеция и лантана и их более акцепторные аналоги. Впервые получена сложная нетривиальная каталитическая система iPr-PyBox*[Lu(NTf2)2]+(Sb2F11–), эффективность которой доказана на примере данного превращения. По разработанной методике был получен небольшой ряд продуктов при варьировании заместителей в Д–А циклопропане, 2-пиразолине, а также при атоме азота в 2-пиразолинах. На основе проведенных эксперименов было успешно реализовано асимметрическое присоединение бензальдегида к стирилмалонату с получением средних значений "ee". В результате дальнейшей целенаправленной модификации ряда синтезированных субстратов были получены аминопиразолидинонкарбоксилаты, являющиеся центральным фрагментом соединений с противомикробной активностью. Показано, что реакции различных арил-замещенных Д–А циклопропанов с простыми диенами, такими как бутадиен, изопрен, диметилбутадиен, этилбутадиен, под действием хлорида галлия в зависимости от заместителей при сложноэфирных группах приводят к реализации одного из четырех типов превращений: [4+2]-циклоприсоединение, [4+2]-аннелирование, двойной процесс [4+2]-циклоприсоединения/[4+2]-аннелирования и процесс [4+2]-циклоприсоединения с последующей лактонизацией. В результате был получен широкий круг разнообразных полициклических карбоциклов, содержащих в своей структуре шестичленные циклы в различных комбинациях, а также лактонный фрагмент. Открыты уникальные, не имеющие литературных аналогов процессы [2+2]-циклоприсоединения Д–А циклопропанов с норборнадиеном и двойного [4+2]-аннелирования с Д–А циклопропанов 1,4-дифенилбутадиеном и начато их подробное изучение. При изучении реакции Д–А бициклопропилов с фенилтриазолиндионом (PTAD) при катализе трифлатами Yb, Sc или Ga показано, что в зависимости от условий проведения процесса может быть реализовано формальное [4+2]-циклоприсоединение с формированием дигидропиридазинового скелета либо совершенно беспрецедентное и не имеющее аналогов в литературе формальное [6+2]-циклоприсоединение, приводящее к образованию восьмичленного тетрагидродиазоцинового гетероцикла, содержащего девять атомов азота в молекуле. Данный процесс был реализован в энантиоселективном варианте с использованием коммерчески доступных хиральных лигандов Box или PyBox в комбинации с трифлатами редкоземельных металлов, а круг вовлекаемых субстратов был расширен за счет использования замещенных Д–А бициклопропилов. В ходе дальнейших модификаций полученных на этом этапе соединений были получены полиазотистые гетероциклы, входящие в состав препаратов, уже зарекомендовавших себя в медицинской практике: эффективных ингибиторов клеточной топоизомеразы I (MJ-III-65 и NSC 314622), противораковых препаратов (Индимитекан LMP776), а также препаратов для лечения висцерального лейшманиоза (Индотекан LMP400 и AM13-55) ) и эффективных аналогов антибиотиков и антибактериальных препаратов нового поколения (Цефтазидим, и др.). Разработаны подходы к энантиоселективному синтезу функционализированных фторалкенов на основе Pd-катализируемого кросс-сочетания 2-фтораллилгалогенидов и пиридиниевых солей. Энантиоселективное аллилирование альдегидов ахиральными (2-фтораллил)боронатами было достигнуто за счет использования хиральной фосфорной кислотой (R)-TRIP. При этом различные кислоты Льюиса с хиральными лигандами на основе BINOL, BOX, PyBOX и транс-циклогександиамина оказались совершенно неэффективными. В качестве альтернативных вариантов синтезирован ряд ,3’-дизамещенных галоген, арил, силил-производных BINOL в качестве перспективных органокатализаторов для энантиоселективного аллилирования альдегидов и кетонов (2-фтораллил)пропандиолборонатами. Также синтезированы первые примеры хиральных (2-фтораллил)боронатов с помощью дибороновых реагентов на основе хиральных 1,2-диолов (диизопропил (D) и (L)-тартратов, -(+)-пинандиола). Первые примеры энатиоселективного Pd-катализируемого нуклеофильного замещения в 2-фтораллильных электрофилах были осуществлены с использованием (R)-BINOP в качестве лиганда. При этом требуется дальнейшая оптимизация реакционных условий для увеличения энантиоселективности. Наиболее доступные бидентатные дифосфиновые лиганды (BINAP, BINOP, JosiPhos, TaniaPhos, MandyPhos, DUPHOS) оказались неэффективными и ингибировали как реакции с малонатами в качестве нуклеофилов, так и B2pin2. Начато создание химической библиотеки конкретных соединений-кандидатов, синтез которых проводится в рамках общей проблематики проекта. Предварительное сканирование с целью отбора по сходству химической структуры со структурой известных лекарств, для которых имеются рентгеноструктурные данные комплекса с белком-мишенью, а также дальнейшая сортировка по потенциально подходящим белкам-мишеням позволило выявить ряд соединений-лидеров либо по сходству с известными лекарствами, либо по наибольшему количеству выявленных возможных мишеней. Для некоторых структур проведены первые виртуальные скрининги методом молекулярного докинга с белками-мишенями из библиотеке моделей Protein Data Bank, на основании которых даны рекомендации по отбору наиболее перспективных соединений, являющихся новыми потенциальными лекарствами, еще до проведения их химического синтеза. В ходе реализации проекта активно развиваются некоторые существующие и открываются новые мощные синтетические методы получения сложных каркасных, полициклических полифункциональных молекул из сравнительно простых исходных соединений в одну или несколько стадий без применения трудоемких и времязатратных методов. Многократное увеличение молекулярной сложности вкупе с созданием одного или сразу нескольких стереоцентров в разрабатываемых нами процессах с получением одного пространственного изомера позволо получить соединения различных классов, биоизостерных известным биологически активным и природным соединениям. В рамках общей проблематики проекта успешно продолжается разработка простых и удобных подходов к синтезу широкого круга каркасов органических молекул. Таким образом, в рамках данного проекта уже реализуется развитие новых синтетических подходов в химии активированных циклопропанов, которое в дальнейшем будет дополнена важным практическим аспектом: первой стадией биологических испытаний полученных веществ для выявления новых перспективных кандидатов в лекарственные препараты.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Получены результаты как фундаментального характера, заключающиеся в развитии новых синтетических методов и создании эффективных подходов к синтезу сложных молекул, так и важного практического плана, связанные с выявлением соединений, обладающих полезными прикладными свойствами в области фармацевтической и медицинской химии. В ходе реализации проекта успешно продолжает решаться задача разработки новых процессов донорно-акцепторных (Д–А) циклопропанов с диеновыми и азадиеновыми системами и пиразолинами, создания новых методов асимметрического катализа и синтеза хиральных азотистых гетероциклов на основе этих процессов для Д–А циклопропанов, а также раскрытия фторциклопропанов. За счет использования рационального дизайна подходов к асимметрическому катализу и подбору хиральных лигандов, и использования синергетического действия нескольких целенаправленно подобранных факторов достигнуты высокие показатели энантиоселективности: e.r. 20:1 для Д–А циклопропанов, и e.r. 28:1 для фторциклопропанов. Для Д–А циклопропанов используется динамическое кинетическое разделение энантиомеров (DYKAT), при котором один энантиомер изомеризуется в другой в ходе реакции, что позволяет использовать исходные циклопропаны в виде рацематов. Изучены катализируемые кислотами Льюиса реакции формального (2+4)-циклоприсоединения между ДАЦ и стирилмалонатами как их синтетическими эквивалентами с конформационно нежесткими азадиенами. Показано изменение региоселективности процесса при переходе от одного синтетического аналога к другому с (3+2)- на (4+2)-присоединение, также исследовано влияние на этот эффект варьирование α-заместителя азадиена. Показано, что в описываемых реакциях выбор стирилмалонатов является предпочтительным. Результатом проведенной работы стало оптимизированное (4+2)-циклоприсоединение между стирилмалонатами и азадиенами, обеспечившее доступ к высоко диастереоселективному синтезу замещенных тетрагидропиридинов с высокими выходами. Несмотря на то, что использование GaCl3 в качестве кислоты Льюиса не было лучшим выбором для данной реакции, нестандартный минорный продукт формального (2+2+2)-циклоприсоединения был выделен в качестве единственного диастереомера именно в его присутствии. Исходя из этого, была предложена приемлемая стереохимическая модель для объяснения диастереоселективности и с целью изучения влияния GaCl3 на процесс. Проведена детальная оптимизация условий асимметрического формального [3+2]-циклоприсоединения донорно-акцепторных циклопропанов к 5-замещенным 2-пиразолинам. Было показано, что лиганды на основе оксазолинового фрагмента (R-BOX и R-PyBOX) являются перспективными асимметрическими вспомогательными реагентами для реакций данного типа. Причем энантиоселективность разработанного процесса может эффективно регулироваться путем внедрения в структуру исходных соединений объемных заместителей, и особенно фрагментов хиральных спиртов, таких как (-)-ментол и (-)-борнеол, служащих не только для создания дополнительной стерической нагрузки, но также для усиления действия хирального лиганда в наведении оптической активности. В результате дальнейшей целенаправленной модификации ряда синтезированных субстратов были получены замещенные пиразолидины и аминопиразолидинонкарбоксилаты, являющиеся центральным фрагментом соединений с противомикробной активностью. За счет использования синергетического действия нескольких целенаправленно подобранных факторов достигнуты высокие показатели энантиоселективности: e.r. 20:1, значительно превышающие показатели, достигнутые за первый год проекта (e.r. не более 4:1). Обнаружено, что использование более акцепторных кислот Льюиса – Sc(NTf2)3, Yb(NTf2)3 и Yb(NTf2)2(SbF6) – повышает эффективность рассматриваемого превращения, и является перспективным инструментом для дальнейшего улучшения энантиоселективности процесса. По разработанной методике был получен небольшой ряд продуктов при варьировании заместителей в Д–А циклопропане, 2-пиразолине, а также при атоме азота в 2-пиразолинах. Исследованы реакции (2+4)-циклоприсоединения ДАЦ к сопряжённым диенам, в результате был разработан подход к замещённым циклогексен-1,1-дикарбоксилатам. Далее было показано, что при изменении условий реакция не останавливается на образовании циклогексена. Последний вступает во внутримолекулярную реакцию по типу Фриделя-Крафтса, катализируемую GaCl3, приводя к производным бензобициклононана. Также была проведена простейшая модификация одного из продуктов, в результате был получен соответствующий амин. Кроме того, мы подробно исследовали процесс формального (4+2)-циклоприсоединения замещенных метилиденмалонатов с сопряженными диенами в условиях катализа кислотами Льюиса, используя вместо ДАЦ непосредственно арилметилиденмалонаты. Было установлено, что оптимальной кислотой Льюиса в данной реакции является AlCl3. В результате был разработан региоселективный метод получения 6-арил-4-метилциклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилатов. В ходе дальнейших модификаций полученных на этом этапе соединений были получены полиазотистые гетероциклы, входящие в состав препаратов, уже зарекомендовавших себя в медицинской практике: эффективных ингибиторов клеточной топоизомеразы I (MJ-III-65 и NSC 314622), противораковых препаратов (Индимитекан LMP776), а также препаратов для лечения висцерального лейшманиоза (Индотекан LMP400 и AM13-55) ) и эффективных аналогов антибиотиков и антибактериальных препаратов нового поколения (Цефтазидим, и др.). Проведена детальная оптимизация структуры асимметрического лиганда для реакции (2-фтораллил)палладиевых комплексов с аминами и анилинами с целью последующего использования разработанной каталитической системы для энантиоселективного аминирования (2-фтораллил)пиридиниевых солей. Показано, что лиганды на основе O,O´-дифосфин-BINOL являются перспективным классом асимметрических лигандов для энантиоселективного аминирования (2-фтораллил)пиридиниевых солей вторичными аминами. При этом энантиоселективность процесса может быть изменена на противоположную за счет варьирования заместителей в 3,3´-положениях лиганда без смены (R)-конфигурации исходного BINOL. Разработан процесс асимметрического Pd/(S)-tBu-PHOX-катализируемого аминирования (2-фтораллил)пиридиниевых солей пара-анизидином как синтетическим эквивалентом NH2-группы для энантиоселективного получения первичных 2-фтораллиламинов. При этом процесс может применен как к симметричным, так и к несимметричным 1,3-дизамещенным аллилпиридиниевым солям без существенной потери в энантиоселективности. Была разработана расчетная платформа для проведения «обратного скрининга» – поиска потенциальных белков-мишеней для ряда соединений, синтезированных с помощью реакций с участием ДАЦ, в основе которой лежит генерация виртуальных библиотек с помощью заложенной реакционной схемы, поиск и фильтрация по топологическим и пространственным фармакофорным дескрипторам, а также гибкий докинг. В качестве структур рецепторов для гибкого докинга используется построенная база данных известных белков-мишеней, модели комплексов которых с молекулами лекарственных средств были взяты из банка данных белковых структур PDB (886 одноцепочечных моделей). Были построены виртуальные библиотеки возможных соединений-кандидатов, и определены потенциальные мишени для соединений, которые могут быть синтезированы с помощью реакций с участием ДАЦ. Результатом выборки из полученных библиотек в соответствии с фармакофорными критериями Липинского и проведение «обратного скрининга» с помощью химических дескрипторов и гибкого докинга явился весьма значительный класс мишеней, образующий, однако, в основном лишь слабосвязанные комплексы. Вариации заместителей, такие, как замена карбоксиметильных групп на нитрильные после генерации библиотеки, хотя и позволили улучшить фармакофорный потенциал выборок (в соответствии с критериями Липинского), однако в корне не изменили ситуацию со сложностью идентификации единственной «первичной» мишени, вероятной причиной чему служит значительный разброс геометрических параметров сайтов связывания в использованных структурах белков-мишеней. Тем не менее, использованная методология показала, что можно успешно производить фильтрацию невозможных мишеней. Идентифицированные на данный момент мишени включают широкий класс важных фармацевтических мишеней, что подтверждает перспективность использованных синтетических схем с участием ДАЦ, однако требуется разработка более узких критериев для отбора результатов докинга. В ходе реализации проекта активно развиваются некоторые существующие и открываются новые мощные синтетические методы получения сложных каркасных, полициклических полифункциональных молекул из сравнительно простых исходных соединений в одну или несколько стадий без применения трудоемких и времязатратных методов. Многократное увеличение молекулярной сложности вкупе с созданием одного или сразу нескольких стереоцентров в разрабатываемых нами процессах с получением одного пространственного изомера позволо получить соединения различных классов, биоизостерных известным биологически активным и природным соединениям. В рамках общей проблематики проекта успешно продолжается разработка простых и удобных подходов к синтезу широкого круга каркасов органических молекул. Таким образом, в рамках данного проекта уже реализуется развитие новых синтетических подходов в химии активированных циклопропанов, которое в дальнейшем будет дополнена важным практическим аспектом: первой стадией биологических испытаний полученных веществ для выявления новых перспективных кандидатов в лекарственные препараты.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Получены результаты как фундаментального характера, заключающиеся в развитии новых синтетических методов и создании эффективных подходов к синтезу сложных молекул, так и важного практического плана, связанные с выявлением соединений, обладающих полезными прикладными свойствами в области фармацевтической и медицинской химии. В ходе реализации проекта успешно продолжает решаться задача разработки новых процессов донорно-акцепторных (Д–А) циклопропанов с диеновыми и азадиеновыми системами и пиразолинами, создания новых методов асимметрического катализа и синтеза хиральных азотистых гетероциклов на основе этих процессов для Д–А циклопропанов, а также раскрытия фторциклопропанов. За отчетный период были исследованы реакции стирилмалонатов с кросс-замещенными азатриенами. В результате были получены соответствующие диастереомерно чистые транс,транс-замещенные тетрагидропиридины, содержащие диеновый фрагмент при защищенном атоме азота и потому представляющие интерес с точки зрения дальнейшей функционализации. Исследована возможность введения в реакцию ряда несимметрично замещенных азатриенов; показано, что существует возможность увеличения региоселективности процесса за счет использования стерически нагруженных заместителей и снижения температуры вплоть до 4/1. Для полученных тетрагидропиридинов исследована возможность введения в реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием активного диенофила PTAD, а также превращения продукта на силикагеле. Также на основе тетрагидропиридинов была предложена стратегия создания нового типа азадиенов, являющихся продуктом удаления защитной группы с атома азота и последующей миграции двойной связи и сохраняющих конфигурации наведенных ранее стереоцентров. Данные соединения потенциально могут открывать доступ для диастереоселективного получения насыщенных азотсодержащих полигетероциклов. Параллельно для реакций стирилмалонатов с 1-азадиенами были продолжены эксперименты по энантиоселективной модификации. С целью развития тематики была предложена идея введения в реакцию азадиенов, содержащих алифатические заместители и представляющих собой смесь диастереомеров по C=C-связи, в частности, аза-производных доступного цитраля. Продолжены исследования возможности перехвата 1,2-цвиттер-иона, генерируемого из соответствующих ДАЦ в присутствии GaCl3, конформационно жесткими 1-азадиенами. Проведена детальная оптимизация условий асимметрического формального [3+2]-циклоприсоединения донорно-акцепторных циклопропанов к 5-замещенным 2-пиразолинам. Было показано, что лиганды на основе оксазолинового фрагмента (R-BOX и R-PyBOX) являются перспективными асимметрическими вспомогательными реагентами для реакций данного типа. Причем энантиоселективность разработанного процесса может эффективно регулироваться путем внедрения в структуру исходных соединений объемных заместителей, и особенно фрагментов хиральных спиртов, таких как (-)-ментол и (-)-борнеол, служащих не только для создания дополнительной стерической нагрузки, но также для усиления действия хирального лиганда в наведении оптической активности. За счет использования синергетического действия нескольких целенаправленно подобранных факторов достигнуты высокие показатели энантиоселективности: e.r. 40:1, значительно превышающие показатели, достигнутые за первый год проекта (e.r. не более 4:1) и второй год проекта (e.r. не более 20:1). Обнаружено, что использование более акцепторных кислот Льюиса – Sc(NTf2)3, Pr(NTf2)3, Yb(NTf2)3 и Yb(NTf2)2(SbF6) – повышает эффективность рассматриваемого превращения, и является перспективным инструментом для дальнейшего улучшения энантиоселективности процесса. По разработанной методике был получен ряд продуктов при варьировании заместителей в Д–А циклопропане, 2-пиразолине, а также при атоме азота в 2-пиразолинах. В результате дальнейшей целенаправленной модификации ряда синтезированных субстратов были получены замещенные пиразолидины и аминопиразолидинонкарбоксилаты, являющиеся центральным фрагментом соединений с противомикробной активностью. Исследованы реакции (2+4)-циклоприсоединения ДАЦ к сопряжённым диенам, в результате был разработан подход к замещённым циклогексен-1,1-дикарбоксилатам. Далее было показано, что при изменении условий реакция не останавливается на образовании циклогексена. Последний вступает во внутримолекулярную реакцию по типу Фриделя-Крафтса, катализируемую GaCl3, приводя к производным бензобициклононана. Также была проведена простейшая модификация одного из продуктов, в результате был получен соответствующий амин. Кроме того, мы подробно исследовали процесс формального (4+2)-циклоприсоединения замещенных метилиденмалонатов с сопряженными диенами в условиях катализа кислотами Льюиса, используя вместо ДАЦ непосредственно арилметилиденмалонаты. Было установлено, что оптимальной кислотой Льюиса в данной реакции является AlCl3. В результате был разработан региоселективный метод получения 6-арил-4-метилциклогекс-3-ен-1,1-дикарбоксилатов. Завершена оптимизация асимметрического лиганда для реакций (2-фтораллил)палладиевых комплексов с первичными и вторичными аминами — ключевой энантиоселективность-определяющей стадии нашего нового подхода к хиральным биологически-ориентированным 2-фтораллиламинам. Показано, что оптимальным лигандом для первичных и циклических вторичных аминов является tBu-PHOX, обеспечивающий ее более 90%. Для ациклических вторичных аминов, являющихся менее реакционно-способными субстратами вследствие стерических факторов, необходимо использование лиганда (R)-BinolPhos и понижение температуры до –78°С для достижения ee более 80%. Обнаружен беспрецедентный эффект палладиевых наночастиц (Pd-NPs) на скорость окислительного присоединения, а также сформулировать концепцию двойного катализа Pd-NPs и мономолекулярными комплексами. Суть этой концепции заключается в протекании окислительного присоединения Pd-NPs к аллильному субстрату с образованием комплексов (аллил)Pd-NPs, дальнейшая реакция с амином для которых невозможно вследствие электронных факторов. Однако образующиеся обратимо в результате личинга моно-Pd-комплексы с хиральным лигандом L* способны реагировать с амином, давая целевой продукт с высокой энантиоселективностью. В ходе проекта была разработана расчетная платформа для проведения «обратного скрининга» – поиска потенциальных белков-мишеней для ряда соединений, синтезированных с помощью реакций с участием ДАЦ. С ее помощью были построены виртуальные библиотеки возможных соединений-кандидатов, и определены потенциальные мишени для соединений, которые могут быть синтезированы с помощью реакций с участием ДАЦ. Несмотря на то, что идентификация единственной «первичной» мишени оказалась затруднена, использованная методология показала, что можно успешно производить фильтрацию невозможных мишеней. В результате анализа стереоизомеров замещенных фторсодержащих производных циклогептена было выявлено, что они представляют собой перспективные лиганды для связывания с ацетилхолинэстеразой (АХЭ), и установлены стереохимические критерии для наилучшего связывания и конформационной стабильности. Ряд из 154 синтезированных соединений был использован для биологических испытаний на эстроген-зависимых клетках карциномы молочной железы, причем два соединения показали значительную антипролиферативную активность, предположительно, цитостатического характера, что указывает на их возможное влияние на сигнальный путь эстрогенового рецептора (ER). Таким образом, результаты моделирования и биологических испытаний на клетках человека подтвердили перспективность синтетических схем с участием ДАЦ для синтеза новых биологически активных соединений.