Аннотация результатов, полученных в 2019 году
1. На примере полученного нами оригинального кристалла соли карбендазима с малеиновой кислотой было проведено сопоставление параметров элементарной ячейки, длин и валентных углов водородных связей, ИК- и КР-спектров, рассчитанных с помощью различных приближений, между собой и по сравнению с экспериментальными данными, а также проведена оценка энергии кристаллической решётки с использованием различных схем. В ходе работы нами было установлено, что использование различных функционалов и типов дисперсионной поправки Гримме приводит к существенному изменению (уменьшению либо увеличению) объёма элементарной ячейки при оптимизации. Изменение объёма кристаллографической ячейки, в свою очередь, влияет на параметры водородных связей и вид КР-спектра в низкочастотной области, тогда как энергия кристаллической решётки и ИК-спектр в области 400÷150 см-1 слабо зависят от объёма ячейки. Показано, что расчёт в приближениях B3LYP и PBE-D3 с фиксированными параметрами ячейки пригоден для воспроизведения частот и интенсивностей экспериментальных ИК и КР-спектров кристалла, в частности, в области ниже 400 см-1. Найдено, что в приближении PBE-D3 расчёты в базисах Гауссового типа и базисах плоских волн приводят к сопоставимым значениям Elatt. На основании проведённых расчётов сделан вывод о том, что приближение PBE-D3/6-31G** c фиксированными параметрами ячейки является оптимальным для исследования структуры, спектральных свойств и значений Elatt кристаллов фармацевтических солей по соотношению точности и вычислительных затрат. Ранее в мировой литературе данная тема не освещалась, и полученные нами рекомендации могут быть востребованы специалистами, использующие методы теории функционала плотности с периодическими граничными условиями в химии и физике твёрдого тела. 2. Определены значения термодинамической растворимости 5 антигельминтных соединений (карбендазима, альбендазола, фенбендазола, мебендазола и флюбендазола) в буферных растворах с физиологическими значениями pH 2.0 и pH 7.4, а также 1-октаноле и гексане при 5 температурах. Экспериментальные результаты по растворимости смоделированы с использованием модифицированных уравнений Апелблата и Вант-Гоффа. Выявлено, что энтальпии растворения для всех соединений во всех растворителях положительны (эндотермический эффект), что свидетельствует о преобладании энергии кристаллических решеток над силами сольватации. В случае растворов в 1-октаноле доминирующий вклад в растворимость вносит энтальпия, тогда как в буферном растворе рН 7.4 преобладает энтропийная составляющая. Для трех соединений (карбендазим, мебендазол и флюбендазол), для которых удалось получить термодинамические параметры сублимации, были рассчитаны термодинамические функции сольватации. Выявленное наличие корреляций между энтальпиями сольватации и величинами растворимости в 1-октаноле и буферном растворе pH 2.0 свидетельствует о значительном влиянии процесса сольватации на растворимость лекарств в данных растворителях. Давления насыщенного пара для 3 антигельминтных соединений (карбендазим, мебендазол и флюбендазол) были измерены в широком интервале температур. На основе полученных экспериментальных данных рассчитаны термодинамические функции сублимации. Используя метод кластеризации, протестирована возможность определения термодинамических функций сублимации изученных и структурно родственных соединений на основе молекулярной структуры и температур плавления веществ. Апробирован подход для расчета термодинамических функций сублимации изученного и структурно родственных соединений, основанный на использовании физико-химических дескрипторов HYBOT 3. Проведена оценка предсказательной способности ряда методов виртуального скрининга многокомпонентных кристаллов с использованием сокристаллов ацетазоламида (ACZ), в качестве модельных систем. Все проанализированные нами методы виртуального скрининга указали на высокую вероятность образования сокристалла между системой компонентов (ацетазоламид и 4-аминобензойная кислотой (PABA)), которая уже была исследована ранее и показала отрицательный результат при попытке сокристаллизации (Arenas-García, J.I., et al. Crystal Growth & Design, 2012. 12(2): p. 811-824). Существование сокристалла между данными соединениями было доказано рентгеноструктурным, рентгенофазовым и термическими методами анализа. Найдено, что скорость образования сокристалла (ACZ+PABA) в условиях механохимического синтеза крайне чувствительна к выбору используемого растворителя и определяется стадией зародышеобразования. Таким образом, нами было показано, что использование и разработка методов виртуального скрининга помогает существенно сократить пространство поиска многокомпонентных кристаллов, а также локализовать системы, образование которых является кинетически затрудненным и требует специальных методов синтеза.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
1. Впервые получены многокомпонентные кристаллические формы антигельминтного лекарственного соединения фенбендазол с фармацевтически релевантными сульфокислотами (метансульфоновой и толуолсульфоновой кислотами). Кристаллические структуры новых твердых форм были определены методом порошковой рентгеновской дифракции с использованием синхротронного излучения (Diamond Light Source Ltd, Дидкот, Англия) и далее валидированы с использованием методов теории функционала плотности (ТФП) с периодическими граничными условиями и различными дисперсионными поправками. Анализ распределения нековалентных взаимодействий в кристаллах показал, что в гидратированной форме соли фенбендазол тозилата молекулы воды играют структурно-определяющую роль, за счет образования сильных водородных связей с кристаллическим окружением, общая энергия которых превышает 75 кДж/моль. Существенно новым элементом работы является использование спектроскопии КР в низкочастотной области (10 – 400 см-1) для исследования межмолекулярных взаимодействий и интерпретация полученных результатов методами ТФП-ПГУ с локализованными базисными наборами типа 6-31G**. Это позволило дать самосогласованное описание строения, межмолекулярных взаимодействий, энергии кристаллической решетки и КР спектров синтезированных кристаллов. В ходе исследований также было установлено, что в зависимости от используемого противоина, а также присутствия молекул растворителя (воды) в кристаллической решетке, новые многокомпонентные формы фенбендазола позволяют увеличить скорость растворения лекарственного соединения в среде, моделирующей желудочный сок, в 3-10 раз. Поскольку фармацевтическая композиция должна соответствовать строго определенным фармакологическим требованиям для достижения оптимального терапевтического действия, возможность «тонкой настройки» ключевых физико-химических параметров является крайне важным аспектом дизайна потенциальной лекарственной формы. Полученные нами многокомпонентные кристаллические формы фенбендазола предлагают ряд альтернативных возможностей модификации термодинамической и кажущейся растворимости целевого соединения благодаря комбинации термодинамических и кинетических факторов, что позволяет оптимизировать фармакологически значимые свойства вещества в зависимости от наблюдаемого терапевтического эффекта. Принимая во внимание доказанную терапевтическую активность фенбендазола против некоторых видов рака, результаты текущего исследования могут быть использованы для последующей разработки эффективной лекарственной формы соединения и его применения в качестве противоопухолевого агента. 2. Успешно получен монокристалл фуразолидона и определена его кристаллическая структура. Проведено обсуждение общих и отличительных особенности упаковки кристаллов фуразолидона и нитрофурантоина. Совместное использование QTAIMC и анализа поверхности Хиршфельда позволило охарактеризовать нековалентные взаимодействия в обоих кристаллах. Термофизические характеристики и разложение нитрофурантоина и фуразолидона были изучены методами дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрическим анализом (TG) и масс-спектрометрией. Давление насыщенного пара соединений было измерено с использованием метода переноса и рассчитаны стандартные термодинамические функции сублимации. Обнаружено, что энтальпия сублимации и энергия Гиббса нитрофурантоина выше, чем у фуразолидона, но выигрыш в энергии кристаллической решетки нитрофурантоина нивелируется увеличением энтропии. Теоретические значения энергии кристаллической решётки нитрофурантоина при 298 К хорошо согласуются с экспериментальными энтальпиями сублимации для обоих соединений: 146.5±0.7 против 142.1 кДж/моль для нитрофурантоина и 127.9±1.1 против 124.4 кДж/моль для фуразолидона. Процессы растворимости исследуемых соединений в буферных растворах с pH 2,0, 7,4 и в 1-октаноле исследовали при четырех температурах от 298,15 до 313,15 K методом изотермического насыщения. На основании экспериментальных данных рассчитаны термодинамические функции процессов растворения и сольватации исследуемых соединений. В связи с тем, что нитрофурантоин нестабилен в буферных растворах и склонен к самопроизвольному переходу из безводной формы в моногидрат, были проведены исследования термофизических характеристик и термодинамики растворения моногидрата нитрофурантоина. Было продемонстрировано, что сочетание экспериментальных и теоретических методов позволяет проводить углубленное изучение взаимосвязи между молекулярной и кристаллической структурой и фармацевтически-значимыми свойствами нитрофурановых антибиотиков.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Определены фармакологически важные физико-химические свойства антигельминтных лекарственных веществ: карбендазима, альбендазола и фенбендазола. Показано, что все соединения плохо растворимы в среде pH 7.4 и гексане, тогда как в октаноле растворимость значительно выше. Экспериментальные результаты по распределению исследуемых соединений в системах октанол/буфер pH 2.0 и гексан/буфер pH 2.0 продемонстрировали полное соответствие с термодинамикой гипотетического переноса, полученных из экспериментов по растворимости. Измеренные с помощью ячейки Франца коэффициенты проницаемости выявили влияние ионизационного состояния и размера молекул на диффузию через барьер PermeapadTM. Растворимость антигельминтных лекарственных соединений: мебендазола и флубендазола измерена в водных буферах (рН 2.0 и рН 7.4), гексане и октаноле в интервале температур 293.15–313.15 К методом изотермического насыщения. Константы ионизации соединений при различных температурах были рассчитаны из данных по растворимости соединений при разных значениях pH. Измерены коэффициенты распределения в системе октанол/буфер (рН 2.0) при (293.15-313.15 К) и в системе гексан/буфер (рН 2.0) при 298.15 К. Вклад водородного связывания в процессы распределения соединений был оценен по параметру ∆logD. Определены коэффициенты проницаемости через липидный барьер PermeaPad. Получены корреляционные уравнения зависимостей между параметрами распределения, проницаемости и структурным дескриптором ΣCad/α. Получены новые фармацевтические сокристаллы лекарственного соединения нитрофурантоин (NFT) со структурно родственными ароматическими амидами: изоникотинамидом, пиколинамидом, 2-аминобензамидом и салициламидом. Все полученные сокристаллы были исследованы с применением ренгеновской дифракции от порошка и монокристалла, дифференциально сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа. Установлены основные типы супрамолекулярных синтонов водородных связей в полученных кристаллах и проведена оценка их энергии с использованием дескрипторов QTAIMC. Получены экспериментальные термодинамические характеристики реакции сокристаллизации нитрофурантоина с выбранными коформерами. Показано, что процесс образования сокристалла нитрофурантоина с изоникотинамидом является энтропийно определяемым. Для полученных сокристаллов исследован ряд фармацевтически значимых физико-химических характеристик. Установлено, что сокристаллизация нитрофурантоина приводит к увеличению растворимости лекарственного средства в водных средах от 3 до 15 раз в зависимости от рН и используемого коформера. Обнаружено, что сокристалл NFT с изоникотинамидом демонстрирует наибольшую скорость высвобождения лекарственного соединения из твердой формы в раствор, а также обеспечивает существенное увеличение скорости удельного потока массопереноса НФТ через искусственный барьер PermeaPad. Показано, что сокристаллизация также приводит к увеличению фотостабильности нитрофурантоина относительно исходного соединения. Тридцать четыре двойные системы нитрофурантоина с производными пиридина были проанализированы с помощью комбинации виртуальных (предсказание молекулярной комплементарности и расчеты склонности образования водородных связей) и экспериментальных (перемол с добавлением растворителя) методов скрининга. Изучение выделенного ряда соединений показывает, как соотношение доноров/акцепторов водородных связей влияет как на склонность к образованию многокомпонентных кристаллов, так и на эффективность методов виртуального скрининга. Предложена новая модификация метода оценки склонности к образованию водородных связей со значительно улучшенной эффективностью. В ходе скрининговых экспериментов были обнаружены три новых сокристалла нитрофурантоина: с 3-аминопиридином и 2-(1H-имидазол-2-ил)пиридином, определены их кристаллические структуры по данным рентгеноструктурного анализа монокристаллов и изучена картина водородной связи в сочетании с картами поверхностей молекулярного электростатического потенциала молекул компонентов. Было обнаружено, что сокристалл 3-аминопиридина существует в двух полиморфных модификациях, причем форма II образовалась однажды в результате эксперименте по кристаллизации из раствора. Причины разной стабильности полиморфных форм были объяснены как с точки зрения полной энтальпии решетки и свободной энергии, полученных из периодических вычислений DFT-D3, так и с точки зрения распределения энергии нековалентного взаимодействия в кристалле.