КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 19-73-00320
Название(Фтораллил)пиридиний тетрафторбораты - новый тип реагентов для палладий-катализируемого фтораллилирования в синтезе биологически-активных соединений и пептидомиметиков фторалкенового ряда
РуководительНовиков Максим Александрович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2019 - 06.2021 |
Конкурс№40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слова(фтораллил)пиридиниевые соли, фторгалогенкарбены, фторированные циклопропаны, гем-фторгалогенциклопропаны, функционализированные фторалкены, биоизостеры
Код ГРНТИ31.21.19
СтатусУспешно завершен
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Модификация структуры известных биологически активных и природных соединений за счет замены ряда структурных фрагментов на биоизостерные является мощным инструментом в поиске новых лекарственных препаратов. Проект направлен на разработку простых универсальных методов построения функционализированных фторалкеновых структур, представляющих значительный интерес для медицинской химии в качестве биоизостеров биологически активных соединений с амидной связью.
Конкретной задачей проекта является разработка мягких и селективных превращений фторированных циклопропанов за счет катализа комплексами переходных металлов стадий раскрытия цикла и нуклеофильного замещения. В результате будут разработаны методы получения (2-фтораллил)пиридиниевых солей и изучена их реакционная способность как нового типа реагентов для Pd-катализируемого фтораллилирования C,N-нуклеофильных субстратов (карбонильные соединения и их производные, амины и их производные).
Разработанные процессы будут использованы для синтеза изостеров фторалкенового ряда известных азотсодержащих гетероциклических препаратов, таких как производные бенгамида (LAF389 и benzLAF389), проявляющие высокую противораковую активность, и беназеприла, селективного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, а также производных дипептидов на основе [-CH=CF]-изостера пролина, с последующим проведением испытаний биологической активности.
Решение этих задач носит комплексный характер и представляет значительный интерес как для развития методологии органического синтеза и фундаментальных аспектов влияния атома фтора на реакционную способность органических и металлоорганических соединений, так и для медицинской химии для выявления общих механизмов влияния фторсодержащих фармакофорных групп на биологическую активность.
Ожидаемые результаты
Основным результатом настоящего проекта будет создание общего метода регио- и стереоселективного синтеза функционализированных фторалкенов, основанного на превращениях фторированных циклопропанов с раскрытием цикла. В частности, будут разработаны методы синтеза и детально изучена реакционная способность (2-фтораллил)пиридиниевых солей как нового типа электрофилов для Pd-катализируемого нуклеофильного замещения и кросс-сочетания. На основе их реакций с различными типами C- и N-нуклеофильных субстратов будут разработаны методы получения функционализированных фторалкенов. При этом особое внимание будет уделено получению развиваемым методом фторированных циклоалкеновых структур, труднодоступных другими методами.
Получаемые таким образом функционализированные фторалкены представляют высокий интерес для медицинской химии, поскольку являются ключевыми структурными фрагментами ряда известных биологически активных соединений и пептидомиметиков, а также могут быть с легкостью использованы в качестве удобных синтонов для построения новых типов подобных структур.
Разработанные процессы будут использованы для синтеза изостеров фторалкенового ряда известных азотсодержащих гетероциклических препаратов, таких как производные бенгамида (LAF389 и benzLAF389), проявляющих высокую противораковую активность, и беназеприла, селективного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, с последующим проведением испытаний биологической активности. Также будут разработаны стереонаправленные методы синтеза производных дипептидов на основе [-CH=CF]-изостера пролина, которые являются ключевыми структурными фрагментами большого числа биологически активных соединений, проявляющих перспективную антибактериальную, противовирусную, противораковую или другие типы активности.
Полученные соединения будут переданы для проведения испытаний биологической активности в Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН. Кроме испытаний биологической активности синтезированных соединений, на базе этого института будет проведен виртуальный скрининг методом молекулярного докинга циклических и ациклических аналогов полученных соединений с целью выявления наиболее перспективных белков-мишеней. После уточнения методами молекулярной динамики структуры комплексов наиболее перспективных соединений с белками-мишенями, из них будут выбраны кандидаты для направленного синтеза.
Результаты проекта будут иметь комплексный характер и высокий интерес как для развития методологии органического синтеза и фундаментальных аспектов влияния атома фтора на реакционную способность органических и металлоорганических соединений, так и для медицинской химии для выявления общих механизмов влияния фторсодержащих фармакофорных групп на биологическую активность.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Разработан эффективный метод получения (2-фтораллил)пиридиний тетрафторборатов как стабильных синтетических эквивалентов 2-фтораллильного катиона. Этот метод включает в себя циклопропанирование широкого круга электронодонорных и электроноакцепторных алкенов фторбромкарбеном, генерируемым каталитическим декарбоксилированием CFBr2CO2Na в присутствии (IPr)AgCl, с последующим катализируемым CuBr раскрытием цикла в присутствии пиридина. В результате нами было получено 10 примеров разнообразных (2-фтораллил)пиридиниевых солей, включая различные арил- и алкилзамещенные, а также карбэтокси- и бензоилокси-замещенные структуры. При этом впервые удалось вовлечь в раскрытие цикла 1,2-дифторзамещенный циклопропан с получением (2,3-дифтораллил)пиридиниевой соли. Помимо (фтораллил)пиридиниевых солей этим методом были получены также нефторированный, 2-хлор- и 2-бром-замещенные аналоги.
Разработан эффективный способ получения функционализированных фторалкенов на основе Pd-катализируемых реакциях моноалкил- и моноарил-замещенных (2-фтораллил)пиридиниевых солей с C- и N-нуклеофилами. На примере модельного (2-фторциклогепт-2-енил)пиридиний тетрафторбората завершены оптимизации реакционных условий для борилирования малореакционноспособных пиридиниевых солей с B2pin2. Также получены начальные данные по оптимизации реакционных условий с N-нуклеофилами.
Разработан метод синтеза неизвестных ранее (2-фтораллил)палладиевых комплексов и изучены основные особенности их реакционной способности к различным типам нуклеофилов. Ключевой стадией разработанного метода синтеза является получение димеров (2-фтораллил)палладий хлоридов по реакции 2-фтораллилхлоридов с Li2PdCl4 в присутствии CO как восстановителя. С использованием димер (2-фторциннамил)палладий хлорида были получены нейтральные и катионные комплексы с PPh3 и SPhos в качестве лигандов. Изучение реакционной способности полученных комплексов с PPh3 и SPhos, а также генерированных one pot комплексов с различным моно- и бидентатными P- и N-лигандами в реакциях с O-,N-,S-,C-нуклеофилами выявило сильную зависимость хемоселективности процесса от жесткости нуклеофила. Полученные результаты поданы в редакцию журнала J. Fluorine Chem. (статья принята в печать 02.05.2020), а также опубликованы в виде препринта в ChemRxiv: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12107010.v1.
Получен промежуточный циклопропан 22 для синтеза -[CF=CH]-изостера беназеприла. Изучение превращений с раскрытием цикла 22 показало, значительную дезактивацию к превращениям этого типа из-за наличия конденсированного бензольного кольца в структуре 22. Для решения этой проблемы были изучены различные кислоты Льюиса в качестве возможных активаторов процессов раскрытия цикла. На примере изомеризации модельного гем-фторбромциклопропана в 2-фтораллилбромиды показана перспективность NHC-комплексов меди для увеличения селективности и снижения доли побочных процессов дегидрогалогенирования и полимеризации.
Публикации
1. Боброва А.Ю., Новиков М.А., Мезенцев И.А., Томилов Ю.В. (2-Fluoroallyl)palladium complexes as intermediates in Pd-catalyzed Tsuji-Trost 2-fluoroallylations: synthesis and reactivity J. Fluorine Chem., - (год публикации - 2020)
Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В результате детальной оптимизации разработан эффективный метод получения широкого круга 2-фтораллиламинов и анилинов с различными функциональными группами через Pd-катализируемое аллильное замещение в (2-фтораллил)пиридиниевых солях. Показана высокая хемоселективность этого процесса, позволяющая селективно вводить первичный амин в присутствии вторичного, донорный анилин в присутствии акцепторного, а также донорный анилин в присутствии вторичного амина.
Разработан эффективный 5 стадийный метод получения незамещенного y-[CF=CH]-изостера пролина из циклопентанона с суммарным выходом 29%. Разработан общий путь синтеза замещенных метиленциклопентанов — исходных соединений для функционализированных y-[CF=CH]-изостеров пролина, на основе реакций кросс-метатезиса и метатезиса с замыканием цикла, позволяющий достаточно легко варьировать функциональные группы в получаемых продуктах. гем-Фторбромциклопропаны, синтезированные циклопропанированием этих метиленциклопентанов действием :CFBr, не позволяют получать соответствующие (2-фтораллил)пиридиниевые соли вследствие их разложения из-за слишком жестких условий, требуемых для раскрытия столь малореакционно-способных гем-фторбромциклопропанов.
Осуществлен синтез ключевых структурных фрагментов y-[CF=CH]-изостеров LAF389 и benzLAF389 — соединений, проявляющих высокую противораковую активность. Поиск потенциальных белков-мишеней для y-[CF=CH]-изостеров LAF389 и benzLAF389 методом “обратного докинга” выявил, что эти соединения имеют хорошие перспективы как ингибиторы ферментов, ответственных за диабет II типа и болезнь Альцгеймера, так же как соединения с противомикробной, противовирусной и противораковой активностью.
Публикации
1. Боброва А.Ю., Новиков М.А., Томилов Ю.В. (2-Fluoroallyl)pyridinium tetrafluoroborates: novel fluorinated electrophiles for Pd-catalyzed allylic substitution Organic & Biomolecular Chemistry, - (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1039/D1OB00567G
Возможность практического использования результатов
Разработанные нами y-[CF=CH]-LAF389 и y-[CF=CH]-benzLAF389 являются новым классом соединений с потенциальной противомикробной, противовирусной и/или противораковой активностью — соединения 1-фторциклогептенового ряда. Дальнейшее экспериментальное изучение активности структур этого класса in vivo/in vitro позволит определить их перспективы как реальных лекарственных препаратов.