Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Постадийное нуклеофильное замещение подходящего галогеноклатрохелата железа(II) было использовано на первом этапе выполнения проекта для получения реакционноспособных моногалогеноклатрохелатных предшественников с функционализирующим биорелевантным заместителем, способствующим сильному супрамолекулярному связыванию с биомакромолекулами, а также клеточных комплексов с терминальной CC группой для их дальнейшего превращения с использованием «клик»-реакции 1,3-диполярного [2+3] циклоприсоединения карборансодержащего азида позволило синтезировать ряд политопных и мультиклеточных ковалентных конъюгатов – гибридных карбораноклатрохелатов железа(II). На первых стадиях получения этих гибридных соединений было осуществлено постадийное нуклеофильное замещение дихлороклатрохелатного предшественника под действием алифатических аминов разной природы в различных растворителях; диэтиламин и морфолин, вторичные алифатические амины, были использованы в качестве N-нуклеофилов, приводящих в хлористом метилене, как растворителе, к монохлороклатрохелатным предшественникам с биорелевантным аминным реберным заместителем. Дальнейшее нуклеофильное замещение оставшегося атома хлора полученных монохлороклатрохелатов под действием пропаргиламина, как более активного первичного алифатического N-нуклеофила, в ДМФА, как высокодонорном и полярном растворителе, привело к морфолин- и диэтиламинсодержащим монопропаргиламинным клеточным комплексам. Полученные аминные макробициклические соединения с терминальной СС связью использовали в качестве клатрохелатных предшественников в «клик»-реакциях: они претерпели в толуоле, как растворителе, катализируемые ацетатом меди(II) реакции 1,3-диполярного присоединения с орто-карборан-(1)-метилазидом. Аналогичная двойная «клик»-реакция также была осуществлена используя дипропаргиламинный клатрохелат железа(II) в качестве реакционноспособного макробициклического предшественника. Был получен монокристалл диэтиламинного карбораноклатрохелата железа(II), пригодный для рентгеноструктурного эксперимента с использованием синхротронного излучения. Инкапсулированный ион железа(II) в его молекуле находится в центре FeN6-координационного полиэдра, имеющего геометрию промежуточную между тригональной призмой (φ = 0°) и тригональной антипризмой (φ = 60°); соответствующий угол искажения φ равен 28°. Карборансодержащие и диэтиламинные реберные заместители в его молекуле разупорядочены по двум положениям, а конформация этих молекул в значительной степени зависит от внутримолекулярных диводородных связей: конформационная лабильность реберного заместителя с терминальным карборановым полиэдром позволила образовать большое число взаимодействий типа C–H…H–B; атом H(C) этого карборанового полиэдра участвует в межмолекулярном взаимодействии типа C–H…F–B. Другим заметным межмолекулярным взаимодействием является водородная связь N–H…N между диэтиламинной реберной группой одной молекулы и гетероциклическим пятичленным циклом другой гибридной молекулы, приводящим к образованию Н-связанных карбораноклатрохелатных димеров в кристалле. Были начаты работы по изучению постадийного нуклеофильного замещения гексахлороклатрохелатного предшественника с инкапсулированным ионом железа(II), содержащего терминальные функционализирующие группы в его апикальных заместителях, под действием пирокатехолат – дианиона и других бинуклеофильных агентов. Ди- и тетрагалогенклатрохелаты железа(II) реакционноспособные макробициклические предшественники были получены с использованием постадийной синтетической процедуры, которая включает в себя на первой стадии прямую темплатную конденсацию дихлороглиоксима с соответствующей функционализированной бороновой кислотой на ионе железа(II) как матрице. Далее было осуществлено постадийное нуклеофильное замещение полученных гексахлороклатрохелатных предшественников под действием S2-, N2- или O2-бис-нуклеофилов (прежде всего, дианиона пирокатехина), приводящее к образованию устойчивых шестичленных алициклических реберных фрагментов в молекуле клатрохелатного продукта. Это позволило получить соответствующие апикально-функционализированные ди- и тетрагалогеноклатрохелаты железа(II) с относительно высокими выходами при использовании мольного соотношения гексахлороклатрохелатный предшественник – нуклеофил 1: 1 и 1: 2, соответственно. В целом, постадийное нуклеофильное замещение гексахлороклатрохелатных предшественников под действием различных бис-нуклеофильных агентов привело к хлороклатрохелатным комплексам железа(II) с эквивалентными и неэквивалентными алициклическими реберными фрагментами, которые способны претерпевать легко и с высоким выходом дальнейшую функционализацию их реакционноспособных атомов хлора генерируя бинуклеофильные дианионы in situ в присутствии триэтиламина. Полученные монореберно-функционализированные тетрахлороклатрохелаты и бис-пирокатехолатный дихлороклатрохелат железа(II) могут претерпевать дальнейшие химические превращения, в частности, с использованием реакции гидразонатной конденсации, приводящие к комплексам с апикальными векторными заместителями: осуществлена дальнейшая функционализация S2- и N2-алициклических и пирокатехолатных ди- и тетрагалогеноклатрохелатов железа(II) с терминальными формильными группами под действием изониазида, приводящая к клеточным комплексам с векторными группами в их апикальных заместителях. Была установлена возможность расширения апикальных заместителей макробициклического трис-глиоксиматного остова с использованием палладий-катализируемого C–C кросс-сочетания Сузуки – Мияура. Реакция дийодоклатрохелата железа(II) с фенилборной кислотой была успешно проведена в толуоле с использованием каталитической системы Pd(CH3COO)2/SPhos и с CsF в качестве неорганического основания. Кипячение реакционной смеси с обратным холодильником при 110°С привело к образованию макробициклического комплекса железа(II) с двумя апикальными бифенильными заместителями, охарактеризованного с использованием спектральных методов и РСА его монокристалла. Асимметричная ячейка его кристалла состоит из двух симметрично независимых клатрохелатных молекул. Их FeN6-координационные полиэдры с высотой h 2.37 Å, расстояниями Fe – N в диапазоне1.903(3) – 1.916(2) Å и хелатными углами α, равными 78.4 – 78.6°, имеет искаженную тригонально-призматическую – тригонально-антипризматическую геометрию с углами искажения φ равными 18.5 и 18.0°, соответственно; инкапсулированный ион железа(II) находится практически в их центрах. Кристаллическая упаковка этого кристалла определяется, в основном, межмолекулярными гидрофобными взаимодействиями H...H, H...C и C...C, а также водородными связями H...O и H...N. Полученные клатрохелатные и гибридные соединения были охарактеризованы данными элементного анализа, MALDI-TOF масс-спектрометрии, ЭСП, ИК, 1H, 1H{11B}, 11B, 11B{1H}, 19F{1H} и 13C{1H} ЯМР-спектров, а также методом рентгеноструктурного анализа.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Создание комплексов с заданной геометрией, функционализирующими заместителями различной природы и с возможностью дальнейшей модификацией полученных предшественников является важной задачей для создания новых типов молекул синтетических биоэффекторов с биорелевантными реберными или апикальными заместителями. Возможность варьирование линейных размеров и природы терминальных групп позволяет увеличивать сродство полученных комплексов к биологическим системам. Исходные пара-метоксиборатные, мета-формилфенилборатные и фенилборатные гексахлороклатрохелатные комплексы железа(II) – реакционноспособные макробициклические предшественники –были получены темплатной кондесацией дихлорглиоксима с соответствующей борсодержащей кислотой Льюиса на матрице–ионе железа (II) в жестких условиях проведения этой реакции. Молекулярная структура гексахлороклатрохелатного предшественника с пара-метоксифенильными терминальными группами была установлена методом РСА. Реберная функционализация гексахлороклатрохелатов железа(II) как реакционноспособных макробициклических молекулярных платформ под действием алифатического (1,2-этандитиол) и ароматического (1,2-бензолдитиол) S2-динуклеофилов в различных условиях проведения этой реакции (т.е. селективная температурнозависимая реакция нуклеофильного замещения атомов хлора в одном или двух из их трех, или во всех трех хелатрирующих α-диоксиматных фрагментов) привела к реберно-функционализированным клатрохелатам железа(II) с шестичленным(-ыми) S2-циклическим(-ими) реберным(-ыми) заместителем(-ями). Проведенные в рамках настоящего проекта исследования в этой области позволили подобрать условия для селективного получения моно- и диреберно-замещенных комплексов – производных S2-динуклеофилов – путем постадийного нуклеофильного замещения оставшихся атомов хлора апикально-функционализированных хлороклатрохелатов железа(II) как макробициклических предшественников с различными терминальными реакционноспособными группами в их апикальных заместителях (пара-метоксибензильный и мета-формилфенильный остатки и фенильная группа как их незамещенный аналог). Полученные макробициклические комплексы являются реакционноспособными тетра- и дихлороклатрохелатными предшественниками с различными терминальными функционализирующими группами в их апикальных заместителях, которые способны вступать в дальнейшие реакции, известные из классической органической химии (например, образование гидразонов и оснований Шиффа в случае терминальных формильных заместителей), приводящие к их макробициклическим производным различной природы, геометрии, симметрии и функциональности (в том числе, с терминальными векторными фрагментами для их адресной доставки к биологическим мишеням). Постадийным нуклеофильным замещением гексахлороклатрохелатных предшественников под действием S2-динуклеофильных агентов при использовании различных мольных соотношений макробициклический предшественник – нуклеофил 1:1, 1:2 и 1:3 были получены, с относительно высокими выходами, тетрахлородисульфидные, дихлородихлоротетрасульфидные и гексасульфидные клатрохелатные комплексы железа(II) с неэквивалентными и эквивалентными реберными α-диоксиматными фрагментами, соответственно. Полученные ди- и тетрахлороклатрохелаты способны, как макробициклические предшественники, легко и с высоким выходом претерпевать дальнейшую функционализацию. Макробициклические соединения железа(II) – производные пирокатехолат-дианиона – получали используя два синтетических подхода: 1) исходя из макробициклических предшественников с терминальными формильными группами и используя апротонные растворители и 2) используя ацетали последних и метанол в качестве растворителя. В последнем случае образовывалась смесь симметричных и несимметричных клатрохелатных продуктов с терминальными ацетальными и формильными группами, которые путем кислотно-катализируемой реакций гидролиза. Новые апикально-функционализированные ди- и тетрагалогеноклатрохелаты железа(II) этого типа, а также их клатрохелатные аналоги с тремя эквивалентными О2-реберными заместителями, были получены с относительно высокими выходами используя различные температуры и мольные соотношения гексахлороклатрохелатный предшественник – O2-нуклеофил 1:1, 1:2 и 1:3, соответственно. В случае реакции нуклеофильного замещения под действием этилендиамина как N2-динуклеофильного агента: наблюдалась дезактивация атомов хлора в соседних реберных фрагментах полихлороклатрохелатрого предшественника и, поэтому, нуклеофильное замещение второго реберного фрагмента аминохлороклатрохелата железа(II) было осуществлено под действием O2- и S2-динуклеофилов, приводя к С3-несимметричным дихлороклатрохелатам с неэквивалентными реберными хелатирующими фрагментами. В отличие от реакций с N2-динуклеофилами, нуклеофильное замещение гексагалогеноклатрохелатов железа(II) под действием S2-динуклеофилов протекает легко и постадийно, что дало возможность получить каждый из промежуточных продуктов их моно- и диреберной функционализации и позволило разработать эффективные синтетические стратегии для получения их макробициклических реберно-функционализированных производных. Для получения С3-несиметричных клеточных комплексов этого типа, на первом этапе были синтезированы их дисульфидные тетрахлороклатрохелатные предшественники. Для синтеза монореберно-функционализированных С3-несимметричных клатрохелатов железа(II) был выбран путь, включающий нуклеофильное замещение двух реберных дихлороглиоксиматных фрагментов под действием анионов производных 1,2-этандитиола с последующим замещением в третьем ребрном фрагменте под действием избытка соответствующего S- или O-нуклеофила, содержащего терминальную биорелевантную (прежде всего, карбоксильную) группу. С использованием данных элементного анализа, ЭСП, мультиядерной ЯМР-спектроскопии, MALDI-TOF масс-спектрометрии, а также монокристального рентгеноструктурного анализа, были установлены состав и строение полученных клеточных комплексов. Молекулярная структура монопирокатехолсодержащей апикально-функционализированной клатрохелатной молекулы с инкапсулированным ионом железа(II) была установлена методом РСА. Структурные исследования лабильных биологических систем методами ЯМР и МРТ требуют использования референтных парамагнитных соединений с заданным расстоянием между парамагнитным ионом металла и исследуемым ядром, что позволяет калибровать шкалу расстояний. Для решения этой задачи были предложены адамантилсодержащие клеточные комплексы с инкапсулированным парамагнитным ионом кобальта(II). Их жесткие карбоциклические полиэдрические заместители при жестком квазиароматическом клеточном остове претерпевают вращение только вокруг своей молекулярной оси симметрии C3 с сохранением расстояния от парамагнитного инкапсулированного иона кобальта(II) до ядер углерода и водорода. Адамантилборатный гексахлороклатрохелат кобальта(II) был получен с умеренным выходом используя прямую темплатную конденсацию трех молекул дихлорглиоксима с диметиловым эфиром адамантилбороновой кислоты как кислотой Льюиса на ионе кобальта(II) как матрице в жестких условиях проведения этой реакции. Молекулярная и кристаллическая структура полученного гексахлороклатрохелата кобальта(II) была установлена методом монокристалльного РСА. Полученные результаты могут быть использованы для создания предшественников терапевтических и диагностических препаратов (т.н. «пролекарств») нового поколения для диагностики и терапии социально-значимых вирусных, онкологических и нейродегенеративных заболеваний; они соответствуют разделу Н3 Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации «Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)», а также Перечню критических технологий Российской Федерации: подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ: подразделы “Индустрия наносистем” и «Технологии снижения потерь от социально-значимых заболеваний».