КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-73-00146

НазваниеГалозамещённые производные изоксазолов и изоксазолинов - интермедиаты в синтезе природных алкалоидов и их аналогов

РуководительТаболин Андрей Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2019 - 06.2021 

Конкурс№40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слованитросоединения, нитроалкены, изоксазолы, изоксазолины, алкалоиды, гетероциклическия соединения, кросс-сочетание, аннелирование

Код ГРНТИ31.21.27

СтатусУспешно завершен

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на получение аналогов природных алкалоидов и других биологически активных веществ с использованием изоксазолин-N-оксидов в качестве ключевых интермедиатов. Одна часть проекта будет посвящена разработке новых подходов к синтезу 3-гало-замещённых производных изоксазолов и изоксазолинов. Перспективы данного класса соединений для медицинской химии связаны с двумя факторами: 1) изоксазольный цикл относится к числу «привилегированных» структурных фрагментов для построения молекул с широким спектром биологической активности. 2) 3 хлорзамещённый изоксазолин является важной структурной единицей природного антибиотика ацивицина (acivicin), поэтому его аналоги активно исследуются на наличие, в том числе противоопухолевой, активности. Подходы к синтезу упомянутых 3-галоген-изоксазолов будут основаны на последовательности: получение галонитроалкенов (в том числе отдельно будут разработаны удобные методики синтеза хлорнитроалкенов, не связанные с иcпользованием газообразного хлора), [4+1]-аннелирование с аналогами карбенов (илиды серы, броммалонат), восстановление или формальное дегидратирование с образованием целевых продуктов. Особое внимание будет уделено последней стадии последовательности ввиду подвижности атома галогена, что потребует специальной оптимизации условий – в частности, будут опробованы реакции силилирования и/или ацилирования. Другая часть проекта будет посвящена превращениям 3-бромметилизоксазолинов, удобные методики синтеза которых ранее были разработаны в нашей лаборатории. Предыдущие исследования их химии сводились к реакциям нуклеофильного замещения с достаточно простыми нуклеофилами, как то азид или малонат анионы. Планируется исследовать реакционную способность данных бромидов в реакциях кросс-сочетания (реакции Хека, Сузуки, Негиши, Бухвальда-Хартвига и пр.), в том числе задействуя уже имеющееся в молекуле ароматическое кольцо, что должно приводить к образованию полициклических структур. Восстановление изоксазолинового цикла приведёт к производным пирролидина. Ожидаемые конечные продукты являются структурными аналогами природных алкалоидов, в частности ноотропного агента клаузенамида (clausenamide). Последнее обстоятельство позволяет рассчитывать на получение новых средств для лечения нарушений мозговой деятельности.

Ожидаемые результаты
Будут созданы новые удобные методы синтеза α-хлорзамещённых нитроалкенов, не требующих использования газообразного хлора. Реакцией аннелирования α-галонитроалкенов (галоген = хлор, бром) с аналогами карбенов (илиды серы, броммалоновый эфир) будут получены ранее малоизученные 3-галоген-изоксазолин-N-оксиды. Последние будут далее использованы в синтезе 3-галоген-изоксазолинов и 3-галоген-изоксазолов, для чего будут созданы соответствующие селективные методики, позволяющие сохранить атом галогена в 3-ей позиции изоксазольного кольца. В отличие от известных литературных методик синтеза схожих продуктов (как изоксазолинов, так и изоксазолов), основанных на [3+2]-циклоприсоединении галонитрилоксидов, предлагаемый метод должен быть региоселективен для получения 4,5-дизамещённых продуктов. Получаемые 3-гало-изоксазолины и изоксазолы представляют интерес с точки зрения их биологической активности. Так, изоксазол относится к числу «привилегированных» гетероциклов для построения молекул с широким спектром биологической активности. Его производные являются, например, гербицидами (изоксафлютол, изоксабен), противовоспалительными (лефлуномид), бронхорасширяющие (броксатерол) средствами. В свою очередь, 3-галоизоксазолины являются аналогами природного антибиотика ацивицина. Таким образом, похожей биологической активности можно ожидать и от получаемых продуктов. Наша лаборатория систематически занимается изучением химии таких гетероциклов, как изоксазолин-N-оксиды и 1,2-оксазин-N-оксиды. Известные в литературе их трансформации в основном сводятся к восстановлению и [3+2]-циклоприсоединению. Нами же предложен подход к функционализации боковой цепи упомянутых гетероциклов, основанный на силилировании с последующим превращением в 3-бромметилпроизводные. В данном проекте будут исследована возможности вовлечения 3-бромметилизоксазолинов в реакции кросс-сочетания (реакции Хека, Сузуки, Негиши, Бухвальда-Хартвига). В том числе в этих металл-катализируемых трансформациях планируется задействовать ароматический заместитель в 4-положении изоксазолинового кольца. На основе этого будут созданы новые подходы к синтезу пирролидинов и сложных полициклических структур на их основе, в том числе имеющих близкие структурные аналогии с природными алкалоидами (клаузенамид, лейконоксин), обладающих, в частности, ноотропной активностью.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Разработаны методики для хлорирования сопряжённых нитроалкенов с использованием иодбензолдихлорида PhICl2 или сульфурилхлорида SO2Cl2. Показано, что для наиболее донорных субстратов наилучшие выходы достигаются при использовании PhICl2, для менее донорых – при использовании SO2Cl2, для нейтральных субстратов - SO2Cl2 с добавлением HCl. Изучена региоселективность реакции хлорирования в зависимости от типа и расположения заместителей в бензольном кольце ароматических нитроалкенов. Показана автокаталитическая роль хлороводорода в хлорировании с участием SO2Cl2. Показано, что полученные α-галонитроалкены могут служить удобными предшественниками соответствующих производных изоксазола. Оптимизированы условия реакции кросс-сочетания по Сузуки 3-бромметилизоксазолинов с бороновыми кислотами. На её основе разработана методика для синтеза полизамещённых изоксазолинов, содержащих различные функциональные группы.

 

Публикации

1. Фадеева А. А., Иоффе С.Л., Таболин А. А. Chlorination of conjugated nitroalkenes with PhICl2 and SO2Cl2 for the synthesis of α-chloronitroalkenes Synthesis, - (год публикации - 2020)

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Детально исследована реакция кросс-сочетания 3-бромметилизоксазолинов с бороновыми кислотами. На её основе разработан метод диастереоселективного синтеза 3,4,5 тризамещённых изоксазолинов по последовательности: [4+1] аннелирование нитроалкенов с илидами серы, C-H активация посредством силирования, реакция Сузуки с арилбороновыми кислотами. Метод допускает независимую вариацию всех трёх исходных компонентов: нитроалкенов, илидов серы и арилбороновых кислот. Синтетическая значимость полученных продуктов подтверждена трансформациями в гидроксикетоны и пирролидоны. Статья по синтезу изоксазолинов (Eur. J. Org. Chem., 2021, 2680-2693, DOI: 10.1002/ejoc.202100313) отмечена в журнале ChemistryViews, выпускаемом сообществом ChemistryEurope https://www.chemistryviews.org/details/ezine/11297165/Diastereoselective_Synthesis_of_Polysubstituted_Isoxazolines.html Исследованы реакции дегидратации и дезоксигенирования 3-галоизоксазолин-N оксидов. Показано, что классические литературные условия проведения подобных трансформаций приводят к потере атома галогена, в том числе обнаружено превращение в O ацилированные кетонитрилы в условиях ацилирования. Разработана методика для синтеза 3-галоизоксазолов в условиях силилирования. Исследована субстратная специфичность превращения. Показано, что действием ацетилбромида возможно эффективное получение 3-галоизоксазолинов.

 

Публикации

1. Ушаков П.Ю., Сухоруков А.Ю., Иоффе С.Л., Таболин А.А. Sequential Formal [4+1]-Cycloaddition, C-H Functionalization and Suzuki–Miyaura Cross-Coupling for the Synthesis of Trisubstituted Isoxazolines European Journal of Organic Chemistry, Том 2021, Выпуск 18, стр. 2680-2693 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/ejoc.202100313

2. Фадеева А.А., Иоффе С.Л., Таболин А.А. Dehydration of isoxazoline N-oxides under electrophilic conditions – An alternative approach toward 3-haloisoxazoles Tetrahedron Letters, - (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2021.153106

Возможность практического использования результатов
Изоксазольный цикл является важным фармакофорным фрагментом. Разработанные методики для получения новых производных изоксазола могут быть использованы для наработки серии продуктов: 3-гало-замещённые изоксазолов и изоксазолинов, - для исследования на различные типы биологической активности, напр. гербицидной и противоопухолевой.