Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В настоящее время большой научный и практический интерес сфокусирован на синтезе и исследовании композитов лекарственных веществ с коллоидным диоксидом кремния, которые рассматриваются как потенциальные эффективные системы доставки лекарственных препаратов. Инкапсулирование лекарственных веществ в матрицы диоксида кремния и образование композитов может кардинально изменить важнейшие свойства биологически активных компонентов, от которых зависит их эффективность и безопасность, например, увеличить их растворимость и скорость растворения, защитить от деградации под действием различных факторов окружающей среды, модифицировать кинетику их поступления в биологическую среду и т.д. Альфа-липоевая кислота (ЛК) и ее амид (липамид) (ЛА) – это очень мощные антиоксиданты, которые широко используются клинически для профилактики и лечения различных заболеваний (диабет, болезнь Альцгеймера, сердечнососудистые заболевания и пр.), а также как ценные активные инградиенты в профессиональной высококлассной косметике. Однако традиционные лекарственные формы ЛК и ЛА обладают рядом свойств, которые создают трудности при их производстве, хранении и применении и значительно снижают их эффективность и безопасность. Прежде всего, это их низкая фото- и термоустойчивость. С целью разработки новых лекарственных форм ЛК и ЛА с улучшенными физико-химическими характеристиками впервые были синтезированы композиты указанных антиоксидантов с немодифицированными и органомодифицированными матрицами диоксида. Выбор коллоидного диоксида кремния обусловлен уникальным сочетанием его биологических (биодеградируемость, биосовместимость, нетоксичность, устойчивость к действи энзимов и микробов) и физико-химических свойств (механическая, термическая, фотоустойчивость), выгодно отличающих этот материал от «мягких» материалов (полимеры, липиды, эмульсии и пр.), которые до сих пор предлагались для создания новых лекарственных форм антиоксидантов. Для оптимизации условий золь-гель синтеза композитов ЛК и ЛА с заданными свойствами было изучено влияние рН среды синтеза и модифицирования матрицы диоксида кремния различными органическими группами на фазовое состояние лекарственных веществ в композитах, размер частиц композитов, кинетику фото- и термодеградации свободных и инкапсулированных антиоксидантов. Обнаружено, что независимо от химической структуры антиоксиданта, рН среды синтеза и химии поверхности диоксида кремния антиоксиданты в составе синтезированных композитов находятся в аморфном состоянии. Размер частиц в суспензиях и в твердом состоянии зависит от рН золь-гель синтеза. Так как кинетика фото- и термодеградации лекарственных веществ в композитах может зависеть от их взаимодействий с матрицами диоксида кремния, большое внимание было уделено изучению природы указанных взаимодействий. С помощью спектральных исследований (ИК-Фурье и электронной абсорбционной спектроскопии) установлено, что карбоксильные группы молекул ЛК и амидные группы (CONH2) молекул ЛА участвуют в гидрофильных взаимодействиях (водородные связи, электростатические взаимодействия) с кислотно-основными группами матриц диоксида кремния, а гидрофобные дитиолановые кольца при этом остаются интактным. Только в композитах с метилмодифицированным диоксидом кремния дитиолановое кольцо участвует в гидрофобных взаимодействиях с метильными группами матрицы. Исследования кинетики фотодеградации свободных и инкапсулированных антиоксидантов показали, что в большинстве синтезированных композитов матрица диоксида кремния не способна защитить их от деградации под действием света, несмотря на установленные взаимодействия антиоксиданотов с матрицами диоксида кремния в композитах. Эти взаимодействия не могут помешать раскрытию дитиоланового цикла под действием облучения и образованию дигидролипоевой кислоты и дигидролипамида, так как дитиолановые циклы в большинстве случаев не участвуют во взаимодействиях с матрицами. Кинетика фотодеградации ЛК и ЛА в композитах подчиняется закону второго порядка и определяется физическими свойствами поверхности частиц композитов (пористостью, отражательной способностью, размером частиц), которые, в свою очередь, зависят от условий формирования материала. Скорость фотодеградации зависит от рН синтеза композитов, что может быть связано с размером их частиц. Выявлены наиболее фотоустойчивые композиты, для которых константа скорости фотодеградации инкапсулированных антиоксидантов ниже, чем для свободных лекарственных веществ. Проведенные исследования кинетики термодеградации свободных антиоксидантов и в составе композитов показали, что инкапсулирование ЛК и ЛА в матрицы диоксида кремния способно значительно замедлить процесс термодеградации лекарственных веществ. Установлены закономерности влияния модифицирования матрицы диоксида кремния органическими группами различной природы и рН синтеза композитов на скорость термодеградации ЛК и ЛА в композитах, которые объяснены эффектами этих факторов на взаимодействия антиоксидант-диоксид кремния в композитах. Выявлены наиболее термоустойчивые композиты. Сравнение результатов исследований для ЛК и ЛА позволило сделать вывод о том, что химическая структура антиоксидантов оказывает значительное влияние на кинетику фото- и термодеградации как свободных, так и инкапсулированных лекарственных веществ. Обнаружено, что в общем случае константы скорости фотодеградации выше для ЛА по сравнению с ЛК, а константы скорости термодеградации выше для ЛК по сравнению с ее амидом. Полученные результаты могут быть использованы при создании новых форм исследованных антиоксидантов с улучшенными фармакологическими и потребительскими свойствами.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
С целью оценки возможности создания гибридных материалов альфа-липоевой кислоты (ЛК) и ее амида (липамида, ЛА) на основе коллоидного диоксида кремния, способных к контролируемому высвобождению, были проведены исследования кинетики и механизмов высвобождения in vitro антиоксидантов из гибридных ксерогелей с диоксидом кремния с различной химией поверхности и синтезированных при различных рН (ксерогели ЛК были синтезированы при рН золь-гель синтеза 3 и 7, а ксерогели ЛА – при рН 7, что связано с существованием ЛК в незаряженной и анионной форме при различных значениях рН, а ЛА не заряжен при любых рН). Экспериментально полученные профили высвобождения ЛК и ЛА из синтезированных гибридных ксерогелей в среды с рН 1.6, 6.8 и 7.4, имитирующие рН биологических жидкостей в различных отделах ЖКТ, были описаны с помощью кинетических моделей нулевого, первого порядков, моделей Корсмейера-Пеппаса и Хиксона-Кроувелла. Показано, что кинетика и механизмы высвобождения определяются устойчивостью матриц диоксида кремния к деградации в биологической среде и взаимодействиями антиоксидантов с матрицами в гибридных материалах, которые, в свою очередь, зависят от рН золь-гель синтеза и природы модификатора, используемого для получения органомодифицированных матриц. Установлено, что скорость высвобождения и максимальное количество высвободившегося вещества из гибридных материалов, приготовленных в одних и тех же условиях, выше для материалов с ЛК по сравнению с материалами с ЛА независимо от рН среды высвобождения, что связано с более низкой растворимостью последнего. Кинетика высвобождения для большинства композитов зависит от рН среды высвобождения. Проведено моделирование процесса высвобождения in vitro антиоксидантов из полученных ксерогелей с учетом изменения рН среды и времени транзита гибридных материалов через различные отделы ЖКТ. Моделирование проведено на наиболее перспективных гибридных материалах, выбранных на основе сравнения кинетических характеристик (ЛК-метилмодифицированный диоксид кремния (рН 7) и ЛА-меркаптопропилмодифицированный диоксид кремния (рН 7)). Показано, что указанные гибридные материалы способны поддерживать концентрацию антиоксидантов, соответствующую их максимальной концентрации в плазме крови при высвобождении из применяемых клинически лекарственных форм, независимо от рН среды и времени транзита в различных отделах ЖКТ. Гибридные материалы содержат только 61 и 46 мг ЛК и ЛА на грамм ксерогеля соответственно, и этот эффект длится двое суток, тогда как традиционные лекарственные формы содержат 600 мг активного вещества, и их эффект длится около 3-4 часов. Так как терапевтический эффект ЛК и ЛА связан с антиоксидантными свойствами этих соединений, была исследована кинетика их антиоксидантной активности при изменении рН среды и с учетом времени транзита гибридных материалов по отделам ЖКТ. Показано, что антиоксидантный эффект не зависит от изменения рН среды высвобождения, а определяется концентрацией веществ в среде высвобождения. Антиоксидантный эффект длится до 24 часов, а не несколько часов, как в случае традиционных лекарственных форм. Установлено, что антиоксидантная активность ЛА выше по сравнению с ЛК. Чтобы оценить возможность создания новых мягких лекарственных форм, а также косметических композиций ЛК и ЛА на основе коллоидного диоксида кремния, была разработана методика синтеза гибридных гидрогелей, имеющих рН, близкую к нейтральной (рН 6-7). С целью оптимизации условий золь-гель синтеза гидрогели были синтезированы с использованием кислоты (HCl) различной концентрации (0.125M, 0.25M, 0.50M) и содержали различное количество антиоксиданта (загрузи лекарственного вещества различались приблизительно в 2 раза. Для увеличения растворимости ЛА этот антиоксидант вводился в реакционную смесь в виде раствора в ДМСО, т.е. гибридные гидрогели ЛА содержат добавки ДМСО. ЛК вводилась в виде раствора в водном NaOH. Для сравнения в тех же самых условиях были синтезированы гидрогели без антиоксидантов (чистые гидрогели). Функциональные свойства синтезированных гидрогелевых материалов как мягких лекарственных форм и косметических композиций напрямую зависят от их реологических и механических свойств, так как такие материалы должны обладать определенными вязкоупругими свойствами, чтобы легко наноситься на поверхность, вводиться инъекционно, выдавливаться из контейнеров и т.д. без потери их деформационных свойств. Поэтому были исследованы деформационные свойства гидрогелей при сдвиге, растяжении и сжатии. Были изучены эффекты концентрации HCl, добавок ДМСО, введения антиоксидантов и их количества на деформационные свойства. Полученные результаты показали, что -увеличение концентрации раствора кислоты в золь-гель синтезе приводит к уменьшению прочности всех синтезированных гидрогелей при сдвиге, сжатии и растяжении, их консистенции, тиксотропности; - ведение ДМСО во все гидрогели диоксида кремния приводит к значительному усилению их прочности, гибкости и тиксотропности; -введение малого количества антиоксидантов в гидрогели приводит к упрочнению структуры гибридных гидрогелей по сравнению с чистыми гидрогелями при сдвиге и растяжении, но твердость гидрогелей падает; -увеличение количества антиоксиданта в гидрогелях приводит к ухудшению реологических и механических свойств гибридных гидрогелей. Установлено, что наиболее перспективными с точки зрения создания на их основе новых мягких лекарственных форм и косметических композиций являются гибридные гидрогели на основе ГГ1 или ГГ1(ДМСО)( т.е гидрогелей, приготовленных с использованием концентрации кислоты в золь-гель синтезе 0.125 М) и содержащие меньшую загрузку антиоксидантов (3.9-4.6 мг/г гидрогеля). Эти гидрогели обладают повышенной прочностью при сжатии, растяжении и сдвиге и высокими тиксотропными свойствами. Так как ЛК и ЛА являются светочувствительными веществами и легко разлагаются на свету, была исследована кинетика фотодеградации антиоксидантов в составе гибридных гидрогелей. Полученные результаты показали, что скорость процесса фотодеградации ЛК и ЛА в гидрогелевых материалах выше, чем в свободном виде, что объясняется прозрачностью гидрогелей диоксида кремния для УФ излучения, которое воздействует на S-S связь в дитиолановом кольце, невзаимодействующем с матрицей диоксида кремния. Показано, что продуктами фотодеградации являются дигидролипоевая кислота и дигидролипамид. Для выяснения способности синтезированных гидрогелей к контролируемому высвобождению было проведено исследование кинетики высвобождения ЛК и ЛА из гибридных гидрогелей в среды, имитирующие инъекционное введение (рН 7.4, 370С) и трансдермальное введение (рН 5.5, 320С). Сравнение кинетических параметров, полученных путем описания профилей высвобождения различными кинетическими моделями, показало, что высвобождение антиоксидантов в течение двух суток подчиняется закону нулевого порядка и контролируется аномальной диффузией. Установлено, что скорость высвобождения определяется прочностью структуры гидрогелей, а также химической природой антиоксиданта. Установлено, что в течение двух суток антиоксидантная активность ЛК и ЛА растет по закону, близкому к линейному. Таким образом, синтезированные гидрогели являются перспективной основой для разработки новых мягких лекарственных форм и косметических композиций, так как способны к контролируемому высвобождению и антиоксидантной активности в течение двух суток.