КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 19-72-30012

НазваниеРазработка физических основ технологий лазерно-абляционного синтеза новых уникальных мультифункциональных наноформуляций и их биомедицинских применений

РуководительКабашин Андрей Викторович, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2019 г. - 2022 г. 

Конкурс№33 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 02 - Физика и науки о космосе, 02-303 - Физика лазеров

Ключевые словалазеры, абляция, лазерная плазма, наночастицы, биофотоника, плазмоника, биомедицина, ядерная медицина, онкология, терапия, диагностика, тераностика

Код ГРНТИ29.33.47


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Проект нацелен на разработку научных основ лазерной технологии получения сверхчистых биосовместимых наноформуляций (НФ) на основе широкого круга перспективных материалов методами абляции твердотельных мишеней и коллоидных растворов мощными лазерными импульсами с последующей функционализацией биополимерами для минимизации иммунного отклика и адресными молекулами для векторной доставки в раковую опухоль, а также апробацией полученных НФ в медицинской диагностике и терапии. Упор на использование методов лазерной абляции в жидких и газовых средах обусловлен возможностью получения НФ на основе новых сложных соединений с недоступными ранее параметрами и отсутствием ограничений по чистоте и физико-химическим свойствам, характерных для классических химических методов. Актуальность предлагаемого проекта обусловлена широкими возможностями лазерных методов синтеза уникальных НФ в создании новых средств высокочувствительной ранней диагностики и щадящей терапии онкологических заболеваний в рамках стратегических задач по развитию высокотехнологичного здравоохранения, персонифицированной медицины и увеличению продолжительности жизни человека. Новые синтезированные мультифункциональные НФ могут быть использованы как метки для визуализации раковых клеток и в качестве сенсибилизаторов локальной терапии (гипертермии), вызываемой лазерным, радиочастотным или ультразвуковым терапевтическими излучениями, а также носителями радиоизотопов в ядерной медицине. Используемый в проекте подход базируется на способности наночастиц попадать в раковые клетки как за счет пассивного, так и активного накопления, сохраняя при этом физические свойства контрастных агентов для диагностики и усиления (сенсибилизации) терапевтического воздействия физических полей, или играть роль средств адресной доставки перспективных фармацевтических и радиофармацевтических препаратов в качестве наноконтейнеров с целью реализации диагностических и терапевтических биомедицинских модальностей несомого препарата. При этом, после выполнения транспортной и тераностической функции, наночастицы и наноконтейнеры либо растворяются (биодеградируют), как в случае наночастиц Si, Ge, либо выводятся из организма без негативных побочных эффектов (преимущественно через почки). Предлагаемый подход основан на новейших разработках руководителя и участников заявки в области лазерного синтеза новых классов уникальных наноматериалов в жидкой и газообразной средах, включая сверхчистые наночастицы металлов (Au, Pt, Pd, TiN, Bi, B, Ni и других), полупроводников (Si, Ge, TiO^2, ZnO, GaO^2 и других), а также более сложных соединений заданного состава и размеров (сплавы металлов, структуры ядро-оболочка и другие композиты), функционализация полученных наночастиц биополимерами (Polyethylene Glycol (PEG), dextran) и адресными молекулами (darpins, affibodies), а также их первых успешных испытаний на биологических моделях. Руководитель проекта (Кабашин А.В.) является пионером методов фемтосекундной лазерной абляции в жидкостях, доказавших высокую эффективность и ключевые преимущества с точки зрения тонкого контроля физических (малая дисперсия по размеру при контролируемом среднем размере) и физико-химических параметров получаемых наноматериалов. Участникам проекта (Кабашин А.В., Конов В.И., Климентов С.М., Кононенко Т.) принадлежат приоритетные работы по фундаментальным основам абляции и методам лазерно-абляционного наноструктурирования материалов в газовой среде (лазерно-искровая обработка, импульсное лазерное осаждение в газах низкого давления). С другой стороны, участники проекта (Деев, С.М.) являются одними из мировых лидеров в области функционализации наноматериалов и их адресной доставки в область опухоли, в числе первых проведены успешные эксперименты по адресной доставке функционализированных наноматериалов в область модельной опухоли. В коллектив исполнителей входят признанные лидеры в области разработки методов ранней диагностики и терапии онкозаболеваний, включая ядерную (Петриев В.М.) и лучевую (Липенгольц А.Н.), а также использования наноматериалов в мультимодальной тераностике (Тимошенко В.Ю.). В настоящее время методы лазерной абляции широко апробированы для синтеза как моноэлементных (Au, Si), так и простых многокомпонентных наноматериалов (оксиды металлов, полупроводниковые соединения и тд.), а недавнее стоимостное сопоставление с классическими коллоидными методами выявляет превосходство лазерного синтеза в случае массового производства частиц. Потенциал лазерных методов этим далеко не исчерпываются. Результаты наших предварительных исследований открывают новые уникальные возможности по синтезу нанокомпозитных материалов типа ядро-оболочка (Au-Si, Si-Ge, Au-Fe^2O^3, TiN-Fe^2O^3 и др.) с возможностью инвертирования последовательности элементов в структуре, а также синтеза различных сплавов и соединений со смешанными кристаллическими фазами, не воспроизводимыми традиционными методами. Чрезвычайно интересной, в частности, представляется комбинация различных плазмонных, магнитных, люминесцентных, соно- и фототермических свойств в рамках одной наноформуляции. Использование методов лазерной абляции для синтеза таких сложных соединений никогда не исследовалось и будет основной целью данного проекта. Таким образом, решение поставленных в проекте задач может привести к прорыву в области физических методов наноструктурирования и созданию новых наноматериалов с недостижимыми ранее свойствами, а также продемонстрирует их возможности для биомедицинских применений. В проекте будут модернизированы и адаптированы три основных метода лазерного синтеза композитных НФ: 1) лазерная абляция твердотельных мишеней в жидких средах и фрагментация коллоидных растворов наночастиц под действием фемтосекундных лазерных импульсов; 2) получение наноструктурированных пленок наносекудной лазерной абляцией с осаждением ее продуктов в атмосфере разреженных инертных газов и последующим измельчением пленок ультразвуком для формирования водных суспензий наночастиц; 3) лазерно-плазменное наноструктурирование поверхности твердотельных мишеней при атмосферном давлении (лазерно-искровая обработка), с последующим размельчением слоев для формирования водно-диспергируемых наночастиц. Выбор метода определяется потребными свойствами наноматериалов. Так, 1й метод обеспечивает хороший контроль над размерами частиц, окислительными процессами и чистотой материалов, хорошо справляется с задачей создания сложных нанокомпозитных структур, но сталкивается с трудностями при синтезе бездефектных полупроводниковых кристаллов, необходимых для задач биоимаджинга. Для решения этой проблемы предлагается использовать 2й и 3й методы, безупречные в плане роста полупроводниковых и композитных нанокристаллов высокого качества, хотя и не столь строгие в смысле контроля над размерами наночастиц. Синтезированные перечисленными методами частицы будут химически модифицированы и функционализированы биополимерами и векторными молекулами для получения тераностических адресных НФ. При этом предполагается использовать фотолюминесцентные, Рамановские и плазмонные свойства НФ для диагностических применений (биоимаджинга), в том числе в нелинейно-оптических режимах (генерация второй гармоники, двухфотонная люминесценция). Терапевтические свойства полученных НФ будут изучены в ходе планируемых исследований физических и биохимических процессов в раковых клетках и опухолях с внедренными наночастицами под действием оптического, радиочастотного и ультразвукового излучений. Наконец, синтезируемые НФ будут протестированы в качестве носителей перспективных радионуклидов (Re-188, Ga-68, Y-90) в задачах ядерной медицины, а также в качестве сенсибилизаторов лучевой терапии. Мы ожидаем, что предлагаемый подход в значительной мере решит проблемы токсичности наноматериалов, применяемых для лечения рака, в то время как уникальные свойства новых НФ позволят превзойти существующие аналоги и заложить фундаментальные основы новых эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения работ по предлагаемому проекту будут получены следующие основные результаты: 1. Разработаны новые методы получения уникальных композитных наноформуляций (НФ), свойства которых не могут быть воспроизведены традиционными химическими технологиями. Совокупность этих методов основана на лазерно-абляционном формировании наноматериалов в жидкой и газовой средах, включая: (1) фемтосекундную лазерную абляция твердотельных мишеней в жидких средах и фрагментацию коллоидных растворов наночастиц; (2) осаждение продуктов наносекундной абляции на подложку в атмосфере разреженных инертных газов с последующим измельчением наноструктурированных пленок для образования водных суспензий наночастиц; 3) лазерно-плазменное наноструктурирование поверхности твердотельных мишеней при атмосферном давлении с последующим размельчением слоев для формирования водно-диспергируемых наночастиц. Синтезируемые композитные наночастицы, за счет подбора материалов и оптимизации композитных структур, позволят охватить множество перспективных функций, востребованных при решении задач диагностики и терапии онкологических заболеваний: плазмонные, магнитные, люминесцентные, фото- и сонотермические. 2. Получат развитие новые методы биофункционализации наночастиц, синтезированных лазерно-абляционными методами, обеспечивающие максимальный имаджинговый и терапевтический эффект, минимальную видимость иммунной системой, а также оптимальную аккумуляцию в области опухоли. 3. Будут проведены комплексные исследования, включающие детальную характеризацию физических свойств полученных наноматериалов, обусловленных наноразмерными, материальными, структурными и поверхностными эффектами, а также оценка потенциала биомедицинских применений в сериях экспериментов in-vitro и in-vivo, что соответствует наиболее передовому уровню мультидисциплинарных научных исследований в мире. 4. Будут разработаны оптические, радиочастотные, ультразвуковые и ядерные методы тераностики с использованием лазерно-синтезированных наночастиц в качестве сенсибилизаторов, обеспечивающих уникальное сочетание широкого спектра модальностей с биосовместимостью новых нанообъектов. Таким образом, решаемые в проекте задачи, обладая фундаментальным значением, с точки зрения механизмов лазерно-индуцированного формирования композитных НФ, и взаимодействия таких наночастиц с биологическими системами, в то же время нацелены на решение практических задач высокой важности, связанных с диагностикой и лечением онкологических заболеваний. Результаты проекта будут обнародованы на международных конференциях и опубликованы в ведущих научных журналах, индексируемых в базе данных Web of Science и Scopus.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Проект нацелен на разработку научных основ лазерной технологии получения сверхчистых биосовместимых наноформуляций (НФ) на основе широкого круга перспективных материалов методами абляции твердотельных мишеней и коллоидных растворов мощными лазерными импульсами с последующей функционализацией биополимерами для минимизации иммунного отклика и адресными молекулами для векторной доставки в раковую опухоль, а также апробацией полученных НФ в медицинской диагностике и терапии. 1. В соответствие с ранее заявленным планом, в течение 2019 года были проведены следующие работы: - Была проведена отработка методов фемтосекундной (фс) лазерной абляции и фрагментации в жидких средах (вода, органические растворители, растворы биополимеров, органических растворителей, олигосахаридов, поверхностно-активных веществ) для формирования наноформуляций (НФ), различных по своему составу, структурным и морфологическим свойствам. В качестве источника лазерного излучения использовался фс лазер ТЕТА-10 Компалс (Авеста, Россия, 1030 нм, 25-270 фс, до 200 кГц, до 10 Вт). С точки зрения состава, методы фс лазерной абляции и фрагментации разрабатывались как для моно-элементных, так и для сложных мульти-элементных и, как следствие, мульти-функциональных НФ. В частности, для моно-элементных НФ отработка параметров лазерно-абляционного синтеза с целью оптимизации свойств НФ для проектируемых биомедицинских применений проводилась для коллоидных растворов наночастиц на основе золота, кремния, германия, самария и нитрида титана. В проекте также разрабатывались теоретические подходы моделирования взаимодействия ультракоротких лазерных импульсов с металлическими мишенями для предсказания распределения синтезируемых наночастиц по размеру. - Была проведена отработка и оптимизация режимов напыления нано-структурированных пленок кремния используя методы лазерной абляции в газах низкого давления (гелий, азот при 0,5-5 Торр), а также разработка методов для последующей одновременной абляции мишеней разных материалов с целью получения нанокомпозитов. Для этого в основном использовалась классическая конфигурация импульсного лазерного осаждения (ИЛО) с использованием KrF эксимерного лазера (248 нм, 30 нс). Пленки нанокристаллов кремния, полученные методом ИЛО, генерировали интенсивные сигналы фотолюминесценции, которые могут быть использованы в биоимаджинге. Кроме того, в ходе нашего исследования начались эксперименты по использованию методов лазерно-искровой обработки в газах для производства нанопорошков. Образцы нанокристаллов, полученные в виде пленок методами лазерной абляции в газовой среде были переведены в коллоидные суспензии путем ультразвукового диспергирования в водной среде. - Структурные свойства полученных наноматериалов были исследованы различными методами, включая электронную микроскопию, рентгеновскую дифракцию и комбинационное рассеяние. Кроме того, наноматериалы тестировались методами оптического поглощения, фотолюминесценции, нелинейно-оптического отклика, спектроскопии Рамана. - В рамках проекта были исследованы возможности использования лазерно-синтезированных наночастиц в качестве чувствительных элементов в оптическом биосенсинге, контрастных агентов в биоимаджинге, сенсибилизаторов терапий при внешней стимуляции (оптической, радиочастотной, и т.д.), а также носителей радиофармапрепаратов. Проведены теоретические и экспериментальные исследования по возбуждению оптических резонансных явлений в наночастицах кремния. - В качестве отдельного исследования, были разработаны методы биофункционализации поверхности лазерно-аблированных наночастиц в водных суспензиях. Наиболее перспективным полимером для модификации поверхности лазерно-аблированных наночастиц является полиэтиленгликоль (ПЭГ), который формирует гидратную оболочку на поверхности наночастиц и приводит к уменьшению распознавания наночастиц макрофагами организма, продлению их циркуляции в кровотоке и повышению эффективности имаджинговой и терапевтической функций. Мы применили подходы силановой химии для модификации соединениями ПЭГа различных лазерно-аблированных наночастиц. Кроме того, мы апробировали протоколы конъюгации наночастиц с направляющими молекулами, распознающими широко известный и клинически значимый HER2/neu онкомаркер. В ходе нашего исследования были также разработаны методы связывания лазерно-аблированных наночастиц в водных суспензиях с перспективными радиоизотопами с точки зрения биоимаджинговых и терапевтических применений. - В рамках работы над проектом разрабатывались методики тестирования биосовместимости и тераностических (терапевтических + диагностических) свойств лазерно-аблированных наночастиц в экспериментах на физических и биологических моделях in vivo и in vitro. В частности, разрабатываемая методика тестирования синтезированных НФ включала в себя in vivo оценку безопасности, биораспределения и фармакокинетики на модели малых лабораторных животных (бестимусных мышей). Кроме того, лазерно-синтезированные наночастицы тестировались как контрастные агенты в биоимаджинге и сенсибилизаторы фотогипертермии используя водные суспензии наночастиц кремния, золота и нитрида титана. - Результаты исследования были опубликованы в высокорейтинговых журналах, а также доложены на многочисленных международных и национальных конференциях. 2. В течение 2019 года в рамках выполнения проекта РНФ были получены следующие основные результаты: - Используя методы ультракороткой лазерной абляции в жидкости, были получена целая серия уникальных по своим физико-химическим и оптическим свойствам ультрачистых наноматериалов, включая сферические наночастицы кремния, германия, золота, нитрида титана и других, а также композитных соединений в виде сплавов и структур типа ядро-оболочка. Разработан численный метод, основанный на сочетании подходов молекулярной динамики (МД) и двух температурной модели (ДТМ), который может быть использован для объяснения распределения по размеру частиц, генерируемых при лазерной абляции из твердой мишени. Предложенное исследование помогает контролировать распределение размеров НЧ посредством изменения параметров облучения. - Используя методы лазерной абляции в газовой среде (импульсное лазерное осаждение, лазерно-искровая обработка), получены образцы слоев наночастиц на основе кремния и оксинитрида кремния, которые позволяют генерировать фотолюминесцентную эмиссию в окне прозрачности биологических тканей. В частности, аблируя кремний в атмосфере гелия низкого давления с добавлением азота мы получили различные полосы люминесценции в зеленой – инфракрасной области. При помощи ультразвукового диспергирования лазерно-аблированных слоев и порошков на основе кремния были получены образцы водных суспензий наночастиц с размерами, контролируемо варьируемыми в диапазоне от 10 до 100-200 нм в зависимости от условий формирования и последующей физико-химической обработки (центрифугирование, травление, покрытие биополимерами). - Установлено, что нанокристаллические кремниевые слои, сформированных при наносекундной абляции в газовых средах проявляют эффективную фотолюминесценцию в спектральном диапазоне от 500 до 900 нм, которая объясняется излучательными переходами между локальными электронными состояниями в слое субоксида кремния (полоса с максимумом на 500-550 нм и временами жизни 0,1-1 мкс) и экситонные переходы в нанокристаллах кремния (полоса 600-750 нм и временами жизни более 1 мкс). - Показано, что наночастицы кремния могут обладать мощным нелинейным откликом при оптическом возбуждении, а именно – одновременной генерацией второй гармоники излучения (ГВГ) и двухфотонной люминесценцией (ДЛ), причем генерация сигналов за счет этих двух эффектов прямо пропорциональна размерам наночастиц кремния. То есть их вклад наиболее силен именно для относительно больших наночастиц, а сигнал ГВГ еще и чувствителен к образованию агломераций наночастиц в клетках и тканях. В ходе нашего исследования была продемонстрирована визуализация наночастиц кремния в живых клетках, используя предложенный бимодальный контраст на основе ГВГ и ДЛ откликов. Особенно важно, что такой метод может иметь высокое оптическое разрешение: это позволяет реконструировать 3D-изображения распределения кремниевых наночастиц в клетках и тканях. - Показано, что будучи выложенными в виде периодической матрицы, наночастицы золота могут генерировать диффракционно-связанные локализованные плазмонные резонансы, которые могут быть использованы в биосенсинге для детекции химических аналитов (антигенов – маркеров онкологических и других заболеваний в анализах пациентов, антибиотиков в пищевых продуктах и т.д.) за счет ультрачувствительного контроля оптического показателя преломления биологической среды вблизи поверхности золота. Предложена серия биосенсорных трансдюсеров на основе таких матриц, названных Фурье-нанопреобразователями, которые могут обеспечить ультрачувствительный отклик системы на биореакции на поверхности золотых наночастиц. Получен коллоидно-стабильный в физиологических условиях раствор наночастиц кремния, покрытых карбокси-ПЭГ-силаном для последующей сорбции Re-188. - Продемонстрирована возможность, инкорпорирования первичных аминогрупп под слой 5кДа карбокси-ПЭГ-силана, с сохранением стабильности кремниевых наночастиц. Показана доступность первичных аминогрупп на поверхности для последующего их связывания с радиоизотопом Ga-68. - Показана потенциальная универсальность и возможность применения ПЭГилирования методами силановой химии для стабилизации лазерно-аблированных наночастиц золота. - Разработана методика проведения экспериментов по in-vitro тестированию лазерно-аблированных наночастиц кремния как сенсибилизаторов фотогипертермии при возбуждении непрерывным и импульсно-периодическим излучением лазера с длиной волны 808 нм, в которой выявлены преимущества импульсно-периодического режима для усиления степени локализации гипертермического воздействия. - Разрабатываемая нами методика тестирования тераностических свойств лазерно-синтезированных НФ in vivo была впервые использована для исследования безопасности, биораспределения и фармакокинетики покрытых декстраном золотых наночастиц, полученных методом лазерной абляции в жидкости. Наши данные показывают, что при внутривенном введении золотые наночастицы быстро выводится из кровообращения и накапливается преимущественно в печени и селезенке, не вызывая при этом токсических эффектов для этих органов. При этом не обнаружено изменений каких-либо биохимических параметров, что свидетельствует об отсутствии токсичности. В целом, наши тесты подтвердили перспективность использования лазерно-синтезированных наночастиц золота в биологических системах in vivo.

 

Публикации

1. Бейли А.-Л., Корреард Ф., Попов А., Целиков Г., Часпул Ф., Аппай Р., Аль-Каттан А., Кабашин А.В., Брагуер Д., Эстев М.-А. In vivo evaluation of safety, biodistribution and pharmacokinetics of laser-synthesized gold nanoparticles Scientific Reports, Номер статьи: 12890, том 9, выпуск 1 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1038/s41598-019-48748-3

2. Брынкин Ю.А., Трибельский М.И. Generic singularities of scattering coefficients and a paradox of resonant wave scattering Physical Review A, Номер статьи 013834, том 100, выпуск 1 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1103/PhysRevA.100.013834

3. Венкатеш М., Ганеев Р.А., Иванов Д.С., Болтаев Г.С., Ким В.В., Цзингуан Л., Завестовская И.Н., Гарсия М.Е., Го С. High-order harmonics generation in Au nanoparticles-contained plasma Optics Express, - (год публикации - 2020)

4. Иванов Д.С., Изгин Т., Майоров А.Н., Вейко В.П., Ретфельд Б., Домбровская Ю.И., Гарсия М.Е., Завестовская И.Н., Климентов С.М., Кабашин А.В. Numerical investigation of ultrashort laser-ablative synthesis of metal nanoparticles in liquids using atomistic-continuum model Molecules, - (год публикации - 2020)

5. Кабашин А.В., Кравец В.Г., Фан Ву, Имаизуми С., Шипунова В.О., Деев С.М., Григоренко А.Н. Phase-Responsive Fourier Nanotransducers for Probing 2D Materials and Functional Interfaces Advanced Functional Materials, Номер статьи 1902692, том 29, выпуск 26 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/adfm.201902692

6. Нирван В.П., Аль-Каттан А., Фахми А., Кабашин А.В. Fabrication of stable nanofiber matrices for tissue engineering via electrospinning of bare laser-synthesized au nanoparticles in solutions of high molecular weight chitosan NANOMATERIALS, Номер статьи 1058, том 9, выпуск 8 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3390/nano9081058

7. Олещенко В.А., Харин А.Ю., Алыкова А.Ф., Карпухина О.В., Карпов Н.В., Попов А.А., Безотосный В.В., Климентов С.М., Завестовская И.Н., Кабашин А.В., Тимошенко В.Ю. Localized infrared radiation-induced hyperthermia sensitized by laser-synthesized silicon nanoparticles for phototherapy applications Applied Surface Science, - (год публикации - 2020)

8. Попова-Кузнецова Е.А., Тихоновский Г.В., Попов А.А., Дюфлот В.Р., Деев С.М., Климентов С.М., Завестовская И.Н., Прасад П.Н., Кабашин А.В. Laser-ablative synthesis of isotope enriched samarium oxide nanoparticles for nuclear nanomedicine Nanomaterials, - (год публикации - 2020)

9. Свяховский С.Е., Терновский В.В., Трибельский М.И. Anapole: Its birth, life, and death OPTICS EXPRESS, Том 27, выпуск 17, стр. 23894-23904 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1364/OE.27.023894

10. Трибельский М.И., Мирошниченко А.Е. Dynamics of destructive Fano resonances PHYSICAL REVIEW A, Номер статьи 053824, том 100, выпуск 5 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1103/PhysRevA.100.053824

11. Фроня А.А., Антоненко С.В., Харин А.Ю., Муратов А.В., Алещенко Ю.А., Державин С.И., Карпов Н.В., Домбровская Ю.И., Гармаш А.А., Каргин Н.И., Климентов С.М., Тимошенко В.Ю., Кабашин А.В. Tailoring photoluminescence from Si-based nanocrystals prepared by pulsed laser ablation in He-N2 gas mixtures for biomedical applications Molecules, - (год публикации - 2020)

12. Харин А.Ю., Лысенко В.В., Рогов А., Рябчиков Ю.В., Гелоен А., Тищенко И., Марти О., Сенников П.Г., Корнев Р.А. , Завестовская И.Н. , Кабашин А.В., Тимошенко В.Ю. Bi-Modal Nonlinear Optical Contrast from Si Nanoparticles for Cancer Theranostics Advanced Optical Materials, Номер статьи 1801728, Том 7, выпуск 13 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1002/adom.201801728

13. Кабашин А.В., Сингх А., Свихарт М.Т., Завестовская И.Н., Прасад П.Н. Laser-Processed Nanosilicon: A Multifunctional Nanomaterial for Energy and Healthcare ACS Nano, том 13, выпуск 9, стр. 9841-9867 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acsnano.9b04610


Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Проект нацелен на разработку научных основ лазерной технологии получения сверхчистых биосовместимых наноформуляций (НФ) на основе широкого круга перспективных материалов методами абляции твердотельных мишеней и коллоидных растворов мощными лазерными импульсами с последующей функционализацией биополимерами для минимизации иммунного отклика и адресными молекулами для векторной доставки в пораженную область, а также апробацией полученных НФ в медицинской диагностике и терапии. Кроме того, в качестве пилотного исследования в проекте анализируются возможности использования синтезированных наноматериалов в смежных биомедицинских приложениях, включая оптическую биосенсорику, биовизуализацию в клетках и тканях и других. В соответствие с ранее заявленным планом, в течение 2020 годы были проведены следующие работы: - Продолжена разработка модели, комбинирующей подходы молекулярной динамики (МД) и двух-температурной модели (ДTM), для объяснения полученных распределений наночастиц по размерам. В частности, были проведены численные исследования, учитывающие конкурентный вклад механизмов теплового и кавитационного взрыва, для воспроизведения экспериментального бимодального распределения наночастиц по размерам при фс лазерной абляции металлической мишени. Кроме того, на примере мишени из алюминия проводился анализ возможностей подавления одной или другой популяции наночастиц в бимодальном распределении за счет изменения параметров излучения. – Была модернизирована установка лазерного синтеза наноматериалов в жидкости на основе фс лазера ТЕТА-10 Компалс (Авеста, 1030 нм, 270 фс, до 200 кГц), которая использует «горизонтальную» конфигурацию с фокусированием пучка лазера через стенку кюветы с жидкостью на вертикально установленную в кювете мишень. Модернизация включала в себя введение режима перемещения лазерного луча относительно поверхности мишени (вместо перемещения мишени) и его быстрого сканирования, значительное увеличение частоты следования лазерных импульсов, и разработка системы циркуляции синтезируемого коллоидного раствора с целью организации непрерывного процесса синтеза. Данная модернизация привела к увеличению производительности лазерно-абляционного синтеза наноматериалов в 10-50 раз в зависимости от материала (например, с 1 мг/час до 20 мг/час для золота). Кроме того, разрабатывались методики на основе фс лазерной абляции в жидкости для синтеза целого ряда новых перспективных наноматериалов для биомедицинских применений, включая наночастицы TiN и Bi, наносплавов (PdAu) и нанокомпозитов типа ядро-оболочка (Au-Fe). - Используя конфигурацию импульсного лазерного осаждения (ИЛО), предполагающую абляцию излучением KrF эксимерного лазера (248 нм, 30 нс) твердой мишени в газах низкого давления (гелий, азот при 0,5-5 Торр), были отработаны режимы напыления нано-структурированных пленок кремния и германия. Изучались возможности влияния параметров эксперимента (в частности, давления остаточного газа) на морфологию получаемых слоев, а также на сигналы фотолюминесцентной эмиссии с напыляемых нанокристаллических пленок. В рамках выполнения работ по проекту проводились также эксперименты по использованию методов лазерно-искровой обработки. В частности, были изучены новые геометрии поджигания лазерной искры с использованием различных параметров инфракрасного излучения. Исследовались также возможности напыления лазерно-аблированного наноструктурированного материала на отдельную подложку, а также последующего размельчения таким образом полученной напыленной наноструктурированной пленки и диспергирования нанокристаллов в водных растворах. Отработанные методики использовались для приготовления нанокристаллов кремния. - Структурные свойства полученных наноматериалов были исследованы различными методами, включая электронную микроскопию, рентгеновскую дифракцию, динамическое рассеяние и других. Кроме того, наноматериалы тестировались методами оптического поглощения, фотолюминесценции, нелинейно-фотоакустического отклика, спектроскопии Рамана. Магнитные свойства наночастиц измеряли с помощью сверхпроводящего устройства квантовой интерференции (SQUID) магнитометра. Магнитные кривые были измерены при T = 300 и 5 K. - Для дальнейшей модификации лазерно-аблированных частиц и наноагентов другой природы были наработаны белковые адресные молекулы на основе аффибоди ZHER2:342, специфично разпознающий человеческий онкомаркер HER2/neu и связывающийся с высокой афинностью, равной 22 пМ, рецептор, и продемонстрированы методы их связывания с наноформуляциями PLGA. Кроме того, нами изучались альтернативные транспортные средства для адресной доставки тераностических НФ в пораженные органы. Объектом нашего внимания были красные кровяные клетки эритроциты, которые рассматриваются как очень перспективные носители в силу полной биосовместимости. Была создана система на основе лазерного пинцета для характеризации эритроцитов и оценки их взаимодействия с наночастицами. - Проведены работы по функционализации лазерно-синтезированных наночастиц TiN полиэтиленгликолем (ПЭГ) для обеспечения их малой видимости иммунной системой и впервые исследовано взаимодействие этих наночастиц (покрытых и непокрытых ПЭГом) с биологическими системами in vitro и in vivo. - Исследованы наночастицы Si, синтезированные методами лазерной абляции в воде, в качестве сенсибилизаторов фототермической терапии при лазерном возбуждении в окне относительной прозрачности биотканей. Проведена оценка эффективности наночастиц в сенсибилизации гипертермии на биологической модели in vitro с использованием суспензионных клеток Paramecium Caudatum. - Были проведены эксперименты по сорбции Ga-68 на наночастицы кремния и оценка стабильности полученных таким образом конъюгатов, а также оценка их взяимодействия с биологическими системами. - Был проведен анализ возможностей использования НЧ кремния как контрастных агентов в магнитно-резонансной томографии (МРТ). В частности, были экспериментально исследованы наночастицы (НЧ) кристаллического кремния (Si), легированные железом (Fe) и было отмечено уменьшение как поперечного, так и продольного время релаксации протонной намагниченности из-за высокой плотности спиновых центров электронов в наночастицах. 2. В течение 2020 года в рамках выполнения проекта РНФ были получены следующие основные результаты: - Используя численные подходы на основе гибридной МД-ДТМ модели, были выявлены возможные механизмы генерации бимодального распределения при фс лазерной абляции металлических мишеней в воде, связанные с фазовым взрывом (термальное повреждение) или, в случае скорости нагрева, превышающего скорость акустической релаксации мишени, с отколом приповерхностного слоя (механическое повреждение) и с его дальнейшим распадом на крупные кластеры вещества. Было также показано, что посредством изменения параметров лазерного облучения можно подобрать такие условия для динамического изменения параметров электронной и фононной подсистем в приповерхностном слое, что более крупная фракция в итоговом распределении НЧ по размерам не наблюдается, а более мелкая увеличивается по объему с ростом энерговклада. - Были предложены методы лазерно-абляционного синтеза целой серии перспективных для биомедицинских применений наноматериалов, включая наночастицы TiN, наночастиц Bi и нанолистов (BiO)^2CO^3 и (BiO)^4CO^3(OH)^2, а также нанокомпозитов и наносплавов. В частности, была разработана методология получения магнето-плазмонных (на основе железа и золота), имеющих геометрию типа «ядро-оболочка», способных комбинировать магнитные и плазмонные свойства. Кроме того, были впервые синтезированы безлигандные наночастицы сплава PdAu с переменным составом его компонентов и показана их эффективность в качестве электродов в задачах окисления глюкозы для применений в биоэнергетических преобразователях. - Получены нанокристаллические пленки Si и Ge за счет импульсной лазерной абляции из твердых мишеней в инертной атмосфере низкого давления газов в смеси (He + N^2). Установлено, что нанокристаллические слои Si и Ge обладают интенсивной ФЛ в видимой – инфракрасной области, причем генерация той или иной полосы ФЛ зависит от соотношения давлений газа. Продемонстрирована возможность размельчения кристаллов ультразвуком и диспергирование в воде с сохранением люминесцентных свойств. - Были продемонстрированы новые геометрии поджигания оптического разряда (пробоя) воздуха атмосферного давления (лазерная искра) для инициации высокотемпературной лазерной плазмы и ее дальнейшего использования в качестве источника для наноструктурирования поверхностей полупроводниковых и металлических мишеней. Кроме того, продемонстрирована возможность последующего размельчения таким образом полученной напыленной наноструктурированной пленки и диспергирования нанокристаллов кремния в водных растворах. - Были исследованы структурные, оптические, фотоакустические, фототермические и магнитные свойства полученых лазерно-синтезированных наноформуляций. - Были отработаны методики для получения эффективных адресных молекул на основе ZHER2:342 аффибоди и Трастузумаб, распознающее HER2/neu онкомаркер, а также продемонстрировано их использование с наноформуляциями, нагруженные флуоресцентными агентами (нильский синий, нильский красный) и терапевтическими лекарствами (доксорубицин, фталоцианин). Была успешно продемонстрирована доставка наночастиц, связанных с Трастузумабом. Было показано, что инъекция 2 мг таких наночастиц в мышей линии BALB/c nude, позволяет визуализировать не только первичный опухолевый очаг, но и отдаленные метастазы. - Лазерно-синтезированные наночастицы TiN были успешно функционализированы полиэтиленгликолем, что приводило к значительному снижению адсорбции белков на поверхность наноагентов. Было изучена фармакокинетика модифицированных наночастиц в организме мыши и показано, что ПЭГилирование увеличивает в 7 раз нахождение частиц в крови и в 2.2 раза накопление в опухоли аденокарциномы. - Было проведено связывание Ga-68 с различными кремниевыми наночастицами путем сорбции. Отмечалось связывание выше 90%, которое сохранялось на этом уровне как минимум в течение 5 часов. - Проведенные ЯМР-релаксационные исследования и МРТ тесты на фантомах наночастиц кремния с примесью железа продемонстрировали значительные возможности для их использования в качестве потенциальных контрастных агентов. В проведенных экспериментах наблюдалось улучшение контраста для Т2-взвешенных изображений ввиду значительного укорочения темпа поперечной релаксации протонной намагниченности - Продемонстрирована возможность использования наночастиц кремния, полученных лазерной абляцией твердотельных мишеней в воде, в качестве сенсибилизаторов фотогипертермии на физических и биологических моделях in vitro. Установлено, что квазинепрерывный импульсно-периодический режим фотовозбуждения наночастиц более эффективен для достижения условий заданной пространственной и временной локализации области гипертермии. Найденные режимы облучения могут быть использованы для разработки метода локальной фотогипертермии опухолевых тканей с введенными кремниевыми наночастицами.

 

Публикации

1. Авсиевич Т., Жу Р., Попов А., Быков А., Меглинский И. The advancement of blood cell research by optical tweezers Reviews in Physics, vol 5 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.revip.2020.100043

2. Авсиевич Т.,Тараканчикова Я.,Жу Р.,Попов А., Быков А.,Сковородкин И., Вайнио С.,Меглинский И. Impact of Nanocapsules on Red Blood Cells Interplay Jointly Assessed by Optical Tweezers and Microscopy Micromachines, Т.11, С.19 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.3390/mi11010019

3. Боровкова М., Быков А., Попов А.,Пиерангело А., Новикова Т., Панке Ж., Меглинский И. Evaluating β-amyloidosis progression in Alzheimer’s disease with Mueller polarimetry Biomedical Optics Express, Том: ‏ 11, Выпуск: ‏ 8,Стр.: ‏ 4509-4519 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1364/BOE.396294

4. Бульман Ю., Тихоновский Г., Попов А.А., Кузьмин А., Климентов С.М., Кабашин А.В., Прасад П.Н. Laser-Ablative Synthesis of Stable Aqueous Solutions of Elemental Bismuth Nanoparticles for Multimodal Theranostic Applications Nanomaterials, V. 10, Pages 1-13 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/nano10081463

5. Зелепукин И.В.,Попов А.А., Шипунова В.О., Тихоновский Г.В., Миркасымов А.В.,Попова-Кузнецова Е.А., Климентов С.М., Кабашин А.В., Деев С.М Laser-synthesized TiN nanoparticles for biomedical applications: Evaluation of safety, biodistribution and pharmacokinetics Materials Science & Engineering C, Т. 120 Статья 111717 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.msec.2020.111717

6. Икбал М., Кхан С.А.,Иванов Д.С., Ганеев Р.А., Ким В.В.,Болтаев Г.С., Сапаев И., Аббаси Н.А., Шау С.,Гарциа М.Е., Ретфельд В., Алнасер А.С The mechanism of laser-assisted generation of aluminum nanoparticles, their wettability and nonlinearity properties Applied Surface Science, 527, 146702 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1016/j.apsusc.2020.146702

7. Каргина Ю.В., Зиновьев С.В., Перепухов А.М., Суслова Е.В., Ищенко А.А., Тимошенко В.Ю Silicon nanoparticles with iron impurities for multifunctional applications Functional Materials Letters, Том: 13, Выпуск: 4 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1142/S179360472040007X

8. Малдонадо М. E., Дас А., Гомес А.С. Л., Климентов С. М., Попов А. А., Кабашин А. В. Nonlinear Photoacoustic Response of Suspensions of Laser-Synthesized Plasmonic Titanium Nitride Nanoparticles Optics Letters, Том 25 Номер 24 Страница 6695 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1364/OL.404304

9. Трибельский М.И.,Мирошиненко А.Е Resonant scattering of electromagnetic waves by small metal particles Успехи физических наук, - (год публикации - 2020)

10. Фомин В. М., Тимошенко В.Ю Spin-Dependent Phenomena in Semiconductor Micro-and Nanoparticles—From Fundamentals to Applications Applied Sciences, Том: 10, Выпуск: 14 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3390/app10144992

11. Харин А.Ю., Фроня А.А., Антоненко С.В., Карпов Н.В., Державин С.И., Домбровская Я.И., Гармаш А.А., Каргин Н.И., Климентов С.М., Тимошенко В.Ю., Кабашин А.В. Photoluminescent Si-based nanocrystals prepared by pulsed laser ablation in low-pressure helium-nitrogen mixtures for biomedical applications Proceedings of SPIE, V. 11269 N. 1126903 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1117/12.2551482

12. Холаде Й., Хубие С., Максимова К., Сентис М., Делапорте С., Кокох К.Б., Наппорн Т.В., Кабашин А.В. Bare laser-synthesized palladium–gold alloy nanoparticles as efficient electrocatalysts for glucose oxidation for energy conversion applications Catalysis Science & Technology, Том 10 Страницы 7955-7964 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1039/D0CY01323D

13. Шипунова В.О., Комедчикова Е.Н., Котельникова П.А., Зелепукин И.В., Шульга А.А., Прошкина П.М., Шрамова Е.И., Кутчер Х.Л., Телегин Г.Б., Кабашин А.В., Прасад П.Н., Деев С.М. Dual Regioselective Targeting the Same Receptor in Nanoparticle-Mediated Combination Immuno/Chemotherapy for Enhanced Image-Guided Cancer Treatment ACS Nano, V. 14 I. 10 P. 12781 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1021/acsnano.0c03421

14. Кабашин А.В., Краветс В.Г., Ву Ф., Имаизуми С., Шипунова В.О., Деев С.М., Григоренко А.Н. Fourier nanotransducers for phase-sensitive plasmonic biosensing Proceedings of SPIE, V. 11269 N. 112690N (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1117/12.2551438

15. Попова-Кузнецова Е.А., Тихоновский Г., Попов А.А., Дюфлот В.Р., Деев С.М., Климентов С.М., Завестовская И.Н., Прасад П.Н., Кабашин А.В. Colloidal samarium oxide nanoparticles prepared by femtosecond laser ablation and fragmentation for nuclear nanomedicine Proceedings of SPIE, V. 11269 N.1126904 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1117/12.2551432


Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Проект нацелен на разработку научных основ лазерной технологии получения сверхчистых биосовместимых наноформуляций (НФ) на основе широкого круга перспективных материалов методами абляции твердотельных мишеней и коллоидных растворов мощными лазерными импульсами с последующей функционализацией биополимерами и адресными молекулами для минимизации иммунного отклика и векторной доставки в пораженную область. Еще одной целью проекта является апробация полученных НФ в медицинской диагностике и терапии. В качестве пилотного исследования в проекте анализируются возможности использования синтезированных наноматериалов в смежных биомедицинских приложениях, таких как оптическая биосенсорика, биовизуализация в клетках и тканях. В соответствии с ранее заявленным планом, в течение 2021 годы были проведены следующие работы: - Была продолжена работа по разработке теоретических моделей для понимания формирования наночастиц (НЧ) разных материалов с заданными размерами при лазерной абляции в жидкости. Для этого была предложена модель, совмещающая в себе одновременную возможность рассмотрения лазерно-индуцированных процессов в веществе на атомарном уровне с помощью Молекулярной Динамики (МД) с одной стороны, с учетом влияния свободных носителей (электронов) на эволюцию мишени, облученной лазерным импульсом, с другой стороны. Используя данную модель, впервые исследовалось влияние пористости приповерхностного слоя, энергии лазерных импульсов и других параметров на свойства получаемых НЧ. Подобное детальное исследование позволило изучить процессы, индуцированные в облученной мишени, и научиться управлять ими для получения НЧ с заданными свойствами. – Используя установку на основе фемтосекундного (фс) лазера ТЕТА-10 Компалс (1030 нм, 270 фс, до 200 кГц, Авеста, Россия), была продолжена адаптация и оптимизация методов лазерной абляции и фрагментации в жидкости для синтеза нескольких классов наноматериалов, включая наночастицы полупроводников, металлов и полуметаллов, магнитных материалов, а также для получения сложно-композитных НЧ типа ядро-сателлиты (Si-Au, Fe^3O^4-Au) и других. В частности, были проведены детальные исследования зависимости размерных свойств золотых НЧ, получаемых лазерной абляцией в воде, от степени пространственного перекрытия последовательных лазерных импульсов, что призвано лучше понять механизмы, приводящие к формированию наблюдаемых размерных распределений НЧ. Была также продолжена разработка методов создания композитных наноструктур, обладающих перспективной геометрией типа ядро-сателлиты, как за счет химической модифицикации лазерно-синтезированных НЧ биосовместимым линкером 3-APTMS, так и за счет изменения геометрии лазерной абляции (без химической модификации). - Используя конфигурацию импульсного лазерного осаждения (ИЛО), предполагающую абляцию излучением KrF эксимерного лазера (248 нм, 30 нс) твердой мишени в атмосфере буферных газов (He или смесь He+N^2) с рабочим давлением в диапазоне 0,5-5 Торр, была продолжена разработка методов создания наноструктурированных пленок Si и Ge c их последующим размельчением и диспергированием в водных растворах. Основное внимание было уделено нахождению режимов для напыления кристаллов, обладающих фотолюминесценцией (ФЛ) в красной и ближней ИК области. Кроме того, проводилась оптимизация методов лазерно-искровой обработки для создания наноструктур на поверхности подложки из Si или Ge. Для этого пластины Si и Ge облучались мощными импульсами СО^2 лазера при нормальных условиях. - Структурные свойства полученных наноматериалов были исследованы различными методами, включая сканирующую и просвечивающую электронную микроскопию, рентгеновскую дифрактометрию, динамическое светорассеяние, атомно-абсорбционную спектроскопию, ядерную магнитно резонансную релаксометрию, спектроскопию комбинационного рассеяния и инфракрасного поглощения. Оптические свойства лазерно-аблированных НЧ тестировались методами оптического поглощения, ФЛ, нелинейно-фотоакустического отклика, комбинированного использования оптического пинцета и микроскопии. Магнитные свойства наночастиц измеряли с помощью сверхпроводящего устройства квантовой интерференции (SQUID магнитометра). - Исследовались возможности получения и свойства диэлектрических и плазмонных резонансов лазерно-синтезированных НЧ. Анализировались возможности детектирования динамического отклика от таких резонансов. Изучались возможности включения плазмонных резонаторов в матрицы из полимерных нановолокон. - Было продолжено исследование методов модификации лазерно-синтезированных НЧ для задач адресной доставки к раковым клеткам со сверхэкспрессией онкомаркеров - HER1, HER2, EpCAM. Была исследована возможность модификации поверхности лазерно-аблированных НЧ TiN металлорганическими каркасными структурами. Были проведены эксперименты по связыванию НФ на основе металлорганических каркасов с радиоактивными изотопами. - Были проведены работы по фотоакустической визуализации с использованием коллоидных растворов НЧ TiN в качестве экзогенного контрастного агента. Кроме того, изучалась возможность использования наночастиц кремния, полученных лазерной абляцией твердотельных мишеней в воде, в качестве усилителей фотогипертермии при непрерывном и импульсном лазерном возбуждении. - Была проведена серия биологических тестов in vitro и in vivo с использованием лазерно-синтезированных наноматериалов. В частности, используя модель лабораторных мышей, были проведены тесты с НФ функционализированных НЧ золота в качестве контрастных агентов для рентгеновской диагностики и терапии, а композитные НЧ Fe-Au, покрытые карбоксиметилдекстраном, были использованы для магнитно-резонансной томографии. В течение 2021 года в рамках выполнения проекта были получены следующие основные результаты: - Была разработана новая МД модель, описывающая условия и механизмы формирования НЧ при абляции из твердой мишени (Au, Cu, Ni, и Al). С помощью этой модели было проведено исследование влияния пористости приповерхностного слоя обрабатываемого материала на размерные характеристики получаемых НЧ. Исследования показали, что размер формируемых НЧ критически зависит от канала диссипации лазерной энергии, поглощенной мишенью. Было выделено два основных канала, а также показаны способы минимизации или же существенного усиления этих каналов, что позволяет контролировать размер получаемых НЧ. Кроме того, показана критически важная роль пористости мишени при многоимпульсном режиме абляции, влияющая на вклад различных каналов диссипации. Следует отметить, что данные модерирования в жидкостях хорошо согласуются с результатами проведенных экспериментов. - Оптимизированы методики синтеза на основе импульсной лазерной абляции в жидкости серии наноматериалов, включая НЧ полупроводников (Si, Ge), плазмонных металлов и полуметаллов (Au, Ag, TiN, Bi), магнитных материалов (Fe^3O^4). В частности, были найдены условия для получения узкого мономодального распределения сверхмалых золотых НЧ за счет оптимизации геометрии сканирования мишени лазерным пучком. Кроме того, разработаны и оптимизированы методики синтеза перспективных наноматериалов для биомедицинских применений, включая наночастицы висмута и дихалькогенидов переходных металлов. - Cинтезированы и охарактеризованы новые композитные НЧ Fe^3O^4@Au типа ядро-сателлиты, используя как комбинацию методов лазерной абляции и химической модификации, так и чисто лазерно–абляционные методы в определенной геометрии (без химической модификации). Такие композитные НЧ не только обладают улучшенными плазмонными свойствами по сравнению со сферическими НЧ золота, а именно генерацией плазмонного пика в области прозрачности биоткани (630-950 нм), но и демонстрируют отличные магнитные характеристики. Используя методы лазерной абляции и фрагментации, были также синтезированы композитные НЧ Si-Fe с регулируемой пропорцией элементов в составе. - Разработан метод получения нанокристаллов Ge и Si, основанный на импульсной лазерной абляции кристаллических мишеней в инертной атмосфере низкого давления (He + N^2) с последующим ультразвуковым диспергированием в жидкости. В частности, путем подбора пропорции газов и их давления в смеси удалось найти условия для получения нанокристаллов Ge, обладающих значительной ФЛ в ближней ИК области, которая была объяснена квантовым размерным эффектом. После размельчения ультразвуком, такие нанокристаллы могут являться перспективными маркерами для биовизуализации. Был оптимизирован метод получения наноструктурированных слоев Si и Ge при помощи лазерно-искровой обработки монокристаллических пластин импульсами CO^2 лазера (10,6 мкм) в воздухе. Установлено, что такие слои обладают интенсивной ФЛ с максимумом в желто-зеленой спектральной области (550-570 нм). - Были исследованы структурные, оптические, фотоакустические (линейные и нелинейные), фототермические, магнитные и магниторезонансные свойства полученных лазерно-синтезированных НФ. На основе полученных данных выявлены новые закономерности влияния условий лазерной абляции на распределения НЧ по размерам. - Была разработана и апробирована серия новых модальностей биовизуализации и терапии с использованием лазерно-синтезированных наноматериалов. В частности, было показано что композитные НЧ Fe^3O^4@Au типа ядро-сателлиты и НЧ Si с парамагнитными примесями Fe могут быть использованы как негативные МРТ контрасты для визуализации различных органов. С другой стороны, лазерно-синтезированные НЧ TiN могут служить эффективными контрастными агентами в нелинейной фотоакустической биовизуализации, а НЧ TiN и Si - в фототерапии. Также впервые продемонстрирована возможность создания гибридных полимерных нановолокон, декорированных лазерно-синтезированными НЧ TiN и Au, которые могут служить фототермически-активными матрицами для иммобилизации клеток для задач регенеративной медицины. - Была разработана серия протоколов химической модификации лазерно-синтезированных наноматериалов. В частности, были разработаны протоколы функционализации плазмонных НЧ полиэтилен гликолем для достижения «стелс»-эффекта, а также протоколы связывания НЧ с адресными скафолдными полипептидными молекулами (аффибоди) для селективного уничтожения раковых клеток. Была разработана методика осаждения металлорганических комплексов на основе кластеров Cr^3+ на поверхность плазмонных НЧ TiN. Наконец, была продемонстрирована возможность конъюгирования НФ на основе металлорганических каркасов с радиоактивным изотопом ^188Re. - Впервые были проведены тесты по использованию НФ на основе Au в качестве контрастных агентов и сенсибилизаторов рентгеновской терапии. Было обнаружено пассивное накопление наночастиц в опухоли. Кроме того, регистрировался значительный терапевтический эффект. Было установлено, что введение НФ золота за 1 час до облучения приводит к задержке роста опухоли на 9 суток по сравнению с контрольной группой, облученной только рентгеновским излучением в той же дозе. - На основе совокупности полученных данных выбраны наиболее перспективные однокомпонентные и композитные НФ с точки зрения диагностических и терапевтических применений, очерчены дальнейшие перспективы по разработке фармпрепаратов на их основе.

 

Публикации

1. Аль-Каттан А., Целиков Г., Метвалли К., Попов А.А., Баффу Г., Менсах С., Кабашин А.В. Laser Ablation-Assisted Synthesis of Plasmonic Si@Au Core-Satellite Nanocomposites for Biomedical Applications Nanomaterials, номер статьи 592, том 11, выпуск 3, страницы 1-13 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/nano11030592

2. Валеро А.С., Гурвиц Э.А., Бенимецкий Ф.А., Пидгайко Д.А., Самусев А., Евлюхин А.Б., Бобровс В., Редка Д., Трибельский М.И., Рахмани М., Камали К.З., Павлов А.А., Мирошниченко А.Е., Шалин А.С. Theory, Observation, and Ultrafast Response of the HybridAnapole Regime in Light Scattering Laser and Photonics Reviews, номер 2100114, том 15, выпуск 10, страницы 1-14 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1002/lpor.202100114

3. Григорьев А.А., Григорьева М.С., Каргина Ю.В., Харин А.Ю., Завестовская И.Н., Канавин А.П., Тимошенко В.Ю. Radiofrequency Heating of Nanoparticles for Biomedical Applications Bulletin of the Lebedev Physics Institute, том 48, выпуск 6, страницы 170-174 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3103/S1068335621060026

4. Жу Р., Авсиевич Т., Попов А., Быков А., Меглинский И. In vivo nano-biosensing element of red blood cell-mediated delivery Biosensors and Bioelectronics, номер 112845, том 175, страницы 1-14 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1016/j.bios.2020.112845

5. Нирван В.П., Филова Э., Аль-Каттан А., Кабашин А.В., Фахми А. Smart Electrospun Hybrid Nanofibers Functionalized with Ligand-Free Titanium Nitride (TiN) Nanoparticles for Tissue Engineering Nanomaterials, номер статьи 519, том 11, выпуск 2, страницы 1-17 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.3390/nano11020519

6. Трибельский М.И., Мирошниченко А.Е. Two tractable models of dynamic light scattering and their application to Fano resonances Nanophotonics, том 10, выпуск 17,страницы 4357 - 4371 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1515/nanoph-2021-0340

7. Аль-Каттан А., Кабашин А. В. Bare laser-synthesized plasmonic Au and TiN nanoparticles as functional additives to polymer nanofiber platforms for tissue engineering applications Journal of Physics: Conference Series, номер 012002, том 2058, выпуск 1, страницы 1-7 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012002

8. Аль-Каттан А., Целиков Г., Попов А.А., Кабашин А.В. Plasmonic Si@Au core-satellite nanoparticles prepared by laser-assisted synthesis for photothermal therapy Journal of Physics: Conference Series, номер 012008, том 2058, выпуск 1, страницы 1-8 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012008

9. Белов В.С., Бобков Е.А., Олещенко В.А., Кабашин А.В., Тимошенко В.Ю. Temperature oscillations during photoinduced heating of aqueous suspensions of silicon nanoparticles Journal of Physics: Conference Series, номер 012032, том 2058, выпуск 1, страницы 1-5 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012032

10. Грязнова О.Ю., Зелепукин И.В., Тихоновский Г.В., Колокольников В.Н., Деев С.М. MIL-53 (Al) metal-organic frameworks as potential drug carrier Journal of Physics: Conference Series, номер 012015, том 2058, выпуск 1, страницы 1-6 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012015

11. Еремина А.С., Харин А.Ю., Каргина Ю.В., Тимошенко В.Ю. Stabilization of porous silicon nanoparticles by PEGalization in water Journal of Physics: Conference Series, номер 012013, том 2058, выпуск 1, страницы 1-6 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012013

12. Завестовская И. Н. , Григорьева М., Петруня Д., Григорьев А., Деев С. М., Прасад П. Н., Кабашин А. В. Novel advanced nanotechnologies for nuclear medicine Journal of Physics: Conference Series, номер 012035, том 2058, выпуск 1, страницы 1-6 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012035

13. Кабашин А.В., Климентов С.М., Тимошенко В.Ю., Фроня А.А. International Symposium and International School for Young Scientists on "Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine" Journal of Physics: Conference Series, номер 011001, том 2058, выпуск 1, страницы 1-4 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/011001

14. Миронова А. Д., Каргина Ю. В., Перепухов А. М., Павлова О. С., Гуляев М. В., Пирогов Ю. А., Тимошенко В.Ю. Temperature monitoring through nanoparticle-activated proton relaxation for magnetic resonance imaging application Journal of Physics: Conference Series, номер 012036, том 2058, выпуск 1, страницы 1-5 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012036

15. Покрышкин Н.С., Липкова Е.А., Елисеев А.А., Ефимова А.И., Тимошенко В.Ю. Effect of Phosphorus Doping on Photoinduced Thermal Processes in Silicon Nanowires Journal of Physics: Conference Series, номер 012006, том 2058, выпуск 1, страницы 1-5 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012006

16. Попов А.А., Зелепукин И.В., Тихоновский Г.В., Попова-Кузнецова Е.А., Целиков Г.И., Аль-Каттан А., Байи А.-Л., Корреар Ф., Брагер Д., Эстев М.-А., Климентов С. М., Деев С. М., Кабашин А.В. Comparison of pharmacokinetics and biodistribution of laser-synthesized plasmonic Au and TiN nanoparticles Journal of Physics: Conference Series, номер 012004, том 2058, выпуск 1, страницы 1-10 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012004

17. Тихоновский Г.В., Попов А.А., Попова-Кузнецова Е.А., Климентов С.М., Прасад П.Н., Кабашин А.В. Laser-ablative synthesis of stable size-tunable Bi nanoparticles and their functionalization for radiotherapy applications Journal of Physics: Conference Series, номер 012010, том 2058, выпуск 1, страницы 1-10 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012010

18. Фроня А.А., Антоненко С.В., Державин С.И., Карпов Н.В., Харин А.Ю., Гармаш А.А., Каргин Н.И., Климентов С.М., Тимошенко В.Ю., Кабашин А.В. Morphology and photoluminescence properties of silicon nanoparticles deposited in helium-nitrogen mixtures maintained at low residual pressures Journal of Physics: Conference Series, номер 012011, том 2058, выпуск 1, страницы 1-7 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1088/1742-6596/2058/1/012011

19. - В ИФИБ НИЯУ МИФИ завершился VI Международный симпозиум «Инженерно-физические технологии биомедицины» Официальный сайт НИЯУ МИФИ, - (год публикации - )


Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Проект нацелен на разработку научных основ лазерной технологии получения сверхчистых биосовместимых наноформуляций (НФ) методами абляции твердотельных мишеней и коллоидных растворов лазерными импульсами с последующей функционализацией биополимерами для минимизации иммунного отклика и адресными молекулами для векторной доставки в пораженную область, а также апробацией полученных НФ в медицинской диагностике и терапии. В течение 2022 года проведены следующие работы: - Была продолжена разработка гибридной модели описания процесса формирования наночастиц (НЧ) при лазерной абляции, объединяющей преимущества Молекулярной Динамики (МД) и Двух Температурной Модели (ДТМ). Изучались возможности модификации модели для моделирования процессов абляции диэлектриков и полупроводников (например, НЧ Si и SiO2), что требует учета свободных носителей в качестве динамически изменяющейся величины в следствии многофотонных процессов, ударной ионизации, рекомбинации электрон-дырочных пар и их диффузии. – Была продолжена оптимизация методов фс лазерной абляции в жидкости для улучшения производительности и контроля размера НЧ. В частности, были оптимизированы геометрии последовательного лазерно-абляционного синтеза и ко-фрагментации разных НЧ для синтеза наносплавов и структур типа ядро-оболочка и ядро-спутники. Была продолжена адаптация методов лазерной абляции в жидкости для синтеза новых классов наноматериалов и нанокомпозитов. - Продолжена разработка методов лазерного синтеза в газовой среде, включая геометрии импульсного лазерного осаждения и лазерно-искровой обработки. В частности, лазерно-искровая обработка применялась для нанотруктурирования новых материалов (TiO2), с последующей оценкой их свойств. Кроме того, разрабатывались принципиально новые гибридные подходы к лазерно-абляционному синтезу коллоидных НЧ, основанные на поджигании лазерной искры в газах атмосферного давления на поверхности мишени, с последующим переносом НЧ с потоком прокачиваемого газа в жидкую среду. - Структурные свойства полученных НЧ были исследованы различными методами, включая электронную микроскопию, рентгеновскую дифракцию, динамическое рассеяние, атомно-абсорбционную спектроскопию, Комбинационное рассеяние, ИК-Фурье спектрометрию, и др. Оптические свойства НЧ тестировались методами оптического поглощения, фотолюминесценции, нелинейно-фотоакустической визуализации. Состояние химических связей в свежеприготовленных и функционализированных полимерами НЧ измерялось взаимодополняющими методами: измерением спектров комбинационного рассеяния света и спектров ИК поглощения. - Проведены работы по лазерно-абляционному синтезу НЧ Si, обладающих Ми резонансами, с их покрытием более мелкими НЧ Au при помощи химических методов, и последующей оценкой полученных НФ в качестве агентов в фототерапии. - Проведено исследование влияния условий лазерно-абляционного синтеза на состав, структурные свойства и потенциал применения в фототерапии и МРТ НЧ Si-Fe. - Впервые проведены исследования процессов биотрансформации НЧ Ge, полученных методом лазерной абляции и покрытых PEG, в модельных условиях in vitro и в живом организме, а также в качестве агентов для фототермической терапии опухолей. - Были продолжены работы по химической модификации НЧ, полученных лазерной абляцией, с целью защиты их структуры от окружающей среды, а также адресной доставки в область опухоли с помощью ранее разработанных адресных конструкций белков. Особое внимание было уделено НЧ тяжелых металлов (Au, Bi), которые представляют значительный интерес для фототерапии, радиотерапии и т. д. Проведено исследование торможения роста опухоли при ее облучении рентгеновским излучением после введения НЧ. - С помощью микро-КТ исследовалось биораспределения НФ на основе Au и Bi, полученных методом лазерной абляции в жидкости и покрытых Si-PEG-COOH. НЧ на основе висмута (BiOCl) исследовались в качестве агентов перорального контраста. - Были проведены работы по конъюгации перспективных комплексов, на основе лазерно-синтезированных НЧ Au и металл-органических фреймворков, с радионуклидом 188Re. Проведено исследование их фармакокинетики in vivo. 2. В течение 2022 года в рамках выполнения проекта РНФ были получены следующие основные результаты: - Возможности разработанной на предыдущих этапах выполнения проекта гибридной модели МД-ДТМ были расширены на применение к диэлектрикам (SiO2) и полупроводникам (Si). Впервые получено поле эволюции температуры решетки, свободных носителей, а также давления и концентрации свободных носителей облученной мишени Si для энерговкладов в околоабляционном режиме, что позволяет оптимизировать условия лазерного синтеза наноматериалов. - Оптимизированы методики синтеза на основе фс лазерной абляции в жидкости серии наноматериалов, включая НЧ полупроводников (Si, Ge, MoS2, WS2), плазмонных металлов и полуметаллов (TiN, Bi, B). Была показана универсальность уменьшения среднего размера и ширины размерного распределения при увеличении расстояния от фокусирующего объектива до поверхности мишени, а также предложена методика увеличения производительности синтеза за счет использования новой проточной абляционной камеры малого объёма. - Разработана методика лазерного синтеза бор содержащих НЧ (B, Fe2B, и др.). Показано, что при абляции мишени B в воде синтезируются НЧ элементного B, а также борная кислота в качестве суб-продукта. При этом борная кислота может быть удалена из суспензии центрифугированием, а НЧ затем могут быть стабилизированы оболочкой из PEG. Установлено, что НЧ B обладают низкой цитотоксичностью. Оптимизированы условия синтеза НЧ MoS2 и WS2, представляющих большой интерес для фототерапии, а также исследованы их структурные и оптические свойства. - Используя методики лазерной абляции в жидкости, показана возможность синтеза новых нанокомпозитов, включая Si-Fe, обладающих одновременно фототермическими и магнитными свойствами. Продемонстрирована возможность синтеза НЧ Si, обладающих Ми резонансами, с их покрытием более мелкими НЧ Au, обладающими плазмонными резонансами. Показано, подобные Si-Au нанокомпозиты могут обладать значительно усиленным поглощением в ближней ИК области, что делает их перспективными для фототерапии. - Используя методы лазерно-искровой обработки, получены нанокристаллы TiO2, обладающие люминесценцией в области биологической прозрачности. Предложен принципиально новый метод лазерно-абляционного синтеза полупроводниковых наноматериалов, основанный на поджигании лазерной искры в газах атмосферного давления на поверхности мишени, с последующим переносом НЧ с потоком прокачиваемого газа в жидкую среду. - Используя лазерно-абляционные методы, получены НЧ Ge, способные деградировать в живом организме на временных масштабах порядка недели или быстрее после выполнения своей функции, а также служить сенсибилизаторами для фототермической терапии, индуцируемой ИК излучением. - Исследованы структурные, оптические, фотоакустические, фототермические, рентгеноконтрастные и магниторезонансные свойства синтезированных НЧ. На основе полученных данных оптимизированы параметры синтеза. - Впервые продемонстрировано использование лазерно-синтезированных НЧ Si-Fe для применения в фотогипертермии и МРТ. - Впервые продемонстрирована адресная доставка НФ на основе лазерно-синтезированных НЧ Au в опухоль с помощью адресных конструкций белков, распознающих онкорецепторы на поверхности клеток. Данные о времени циркуляции и органах накопления получены методами КТ. Продемонстрирована возможность использования НЧ BiOCl в качестве агента для перорального контраста в КТ. - Комплексы на основе лазерно-синтезированных НЧ Au и МОФ MIL-101 были впервые конъюгированы с радиоактивным изотопом 188Re. Получены первые данные по фармакокинетике таких конъюгатов in vivo. - На основе совокупности полученных данных выбраны наиболее перспективных НФ с точки зрения тераностических применений, очерчены дальнейшие перспективы по разработке фармпрепаратов на их основе.

 

Публикации

1. Беляев И.Б., Зелепукин И.В., Пастухов А.И., Шахов П.В., Тихоновский Г.В., Попов А.А., Захаркив А.Ю., Климентов С.Н., Гармаш А.А., Завестовская И.Н., Деев С.М., Кабашин А.В. Study of IR Photoheating of Aqueous Solutions of Boron Nanoparticles Synthesized by Pulsed Laser Ablation for Cancer Therapy Bulletin of the Lebedev Physics Institute, Том 49, Выпуск 6, Страницы 185 - 189 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3103/S1068335622060021

2. Дас А., Перейра А.К.М.В., Попов А.А., Пастухов А.И., Климентов С.Н., Кабашин А.В., Гомез А.С.Л. Plasmonically enhanced two-photon absorption induced photoacoustic microscopy with laser-synthesized TiN nanoparticles Applied Physics Letters, Том 121, Выпуск 822, Номер статьи 083701, страницы 1-6 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1063/5.0101658

3. Зелепукин И.В., Иванов И.Н., Миркасымов А.Б., Шевченко К.Г., Попов А.А., Прасад П.Н., Кабашин А.В., Деев С.М. Polymer-coated BiOCl nanosheets for safe and regioselective gastrointestinal X-ray imaging Journal of Controlled Release, Том 349, Страницы 475 - 485 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.07.007

4. Пастухов А.И., Беляев Я.Б., Бульман Д.К., Зелепукин И.В., Попов А.А., Завестовская И.Н., Климентов С.Н., Деев С.М., Прасад П.Н., Кабашин А.В. Laser-ablative aqueous synthesis and characterization of elemental boron nanoparticles for biomedical applications Scientific Reports, номер статьи 9129, том 12, страницы 1-11 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1038/s41598-022-13066-8

5. Попов А.А., Святковска-Варкоцка З., Маршалек М., Целиков Г., Зелепукин И.В., Аль-Катан А., Деев С.М., Климентов С.М., Итина Т.Е., Кабашин А.В. Laser-Ablative Synthesis of Ultrapure Magneto-Plasmonic Core-Satellite Nanocomposites for Biomedical Applications Nanomaterials, Том 12, Выпуск 4, Номер статьи 649, Страницы 1-13 (год публикации - 2022) https://doi.org/20794991

6. Рой И., Кришнан С., Кабашин А.В., Завестовская И.Н., Прасад П.Н. Transforming Nuclear Medicine with Nanoradiopharmaceuticals ACS Nano, Том 16, Выпуск 4, Страницы 5036 - 5061 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1021/acsnano.1c10550

7. Тихоновский Г.В., Попов А.А., Зелепукин И., Попова-Кузнецова Е., Домбровская Я., Деев С.М., Завестовская И.Н., Климентов С.Н., Прасад П.Н., Кабашин А.В. Laser-ablative synthesis of nanomaterials for nuclear and radiative medicine applications Proceedings of SPIE - The International Society for Optical Engineering, Том 11990, Номер статьи 119900A, Страницы 1-13 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1117/12.2615386

8. Тихоновский Г.В., Попов А.А., Куринная А.А., Гармаш А.А., Громушкина Е.В., Завестовская И.Н., Климентов С.Н., Кабашин А.В. Laser Synthesis of Bismuth Nanoparticles for Multimodal Theranostics of Oncological Diseases Bulletin of the Lebedev Physics Institute, Том 49, Выпуск 6, Страницы 180 - 184 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3103/S1068335622060070

9. Фроня А.А., Антоненко С.В., Карпов Н.В., Покрышкин Н.С., Еремина А.С., Якунин В.Г., Харин А.Ю., Сюй А.В., Волков В.С., Домбровская Я., Гармаш А.А., Каргин Н.И., Климентов С.М., Тимошенко В.Ю., Кабашин А.В. Germanium Nanoparticles Prepared by Laser Ablation in Low Pressure Helium and Nitrogen Atmosphere for Biophotonic Applications Materials, Том 15, Выпуск 15, Номер статьи 5308, Страницы 1-14 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ma15155308

10. Целиков Г.И., Ермолаев Г.А., Попов А.А., Тихоновский Г.В., Панова Д.А., Тарадин А.С., Вишневый А.А., Сюй А.В., Климентов С.Н., Новиков С.М., Евлюхин А. Б., Кабашин А.В. Transition metal dichalcogenide nanospheres for high-refractive-index nanophotonics and biomedical theranostics Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Том 119, Выпуск 3927, Номер статьи e2208830119, Страницы 1-7 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.1073/pnas.2208830119

11. - В НИЯУ МИФИ ПРОЙДЕТ ЕЖЕГОДНЫЙ СИМПОЗИУМ И МОЛОДЕЖНАЯ ШКОЛА «ИНЖЕНЕРНО-ФИЗИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ БИОМЕДИЦИНЫ» Официальный сайт НИЯУ МИФИ, 08 НОЯБРЯ 2022 (год публикации - )


Возможность практического использования результатов
Социальный и экономический аспекты борьбы с онкологическими заболеваниями трудно переоценить. Число зарегистрированных онкобольных в России на конец 2019 года достигло 3,9 млн. человек, ежегодный прирост составляет около 650 тыс. диагнозов, число унесенных жизней до 300 тыс. в год. Несмотря на стойкую тенденцию к более раннему выявлению заболевания, более 20% пациентов погибает в течение первого года после постановки диагноза. Приведенные данные показывают, что существующие массовые методы борьбы с раком в значительной мере исчерпали возможности совершенствования, в связи с чем мировое биомедицинское сообщество демонстрирует устойчивый интерес к возможностям современных и постоянно разрабатываемых наноматериалов для борьбы с раком. Полученные в ходе проекта достоверные данные о технологических возможностях лазерного синтеза новых нетоксичных наноматериалов и биоорганических конструкций на их основе, способности адресным образом достигать очага заболевания; подтвержденные возможности осуществлять внешние физические воздействия на наноматериалы с целью визуализации и активации терапии закладывают фундаментальные основы для существенного продвижения в области диагностики и лечения онкологических и других социально значимых заболеваний посредством раннего выявления заболевания, точного определения его очагов и щадящего, более адресного воздействия на новообразования с использованием нетоксичных агентов при значительном снижении побочных эффектов, характерных для традиционных методов химио- и радиотерапии. К числу новых продуктов и технологий, которые могут быть разработаны с использованием полученных результатов относятся: • технологии лазерного синтеза и последующих операций для получения наноформуляций с заданным составом и свойствами, включая функционализацию рядом биополимеров (ПЭГ, цитраты, альбумины и др.), белковыми векторными молекулами (DARPins, Affibodies и др.), технологии конъюгации с диагностическими и терапевтическими изотопами, технологии высвобождения содержимого наноконтейнеров; • широкий круг нанопрепаратов (в том числе наноконтейнеров), как в исходном состоянии, так и функционализированных биополимерами, векторными молекулами, люминесцентными метками, радиоизотопами, лекарственными средствами для проведения исследований биомедицинской направленности с последующей регистрацией для медицинских применений; • семейство диагностических технологий и методов визуализации на основе рентгеноконтрастных, магнитоконтрастных, флуоресцентных, радиоактивных и фотоакустичесих свойств синтезированных наноформуляций; • семейство терапевтических и тераностических биомедицинских технологий, как бинарных (фототермические, фотодинамические, фотон-захватные), так и традиционных средств ядерной медицины в сочетании с использованием наноформуляций для доставки радиоизотопов.