Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В соответствии с планом, изложенным в заявке, в отчетном году был разработан и осуществлен синтез потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклического тетрамера бета-(1-6)-связанной 3-амино-3-дезоксиаллозы. Ключевые моносахаридные производные, необходимые для сборки линейного предшественника циклического тетрамера, были получены из единственного предшественника – 3-азидо-3-дезокси-1,2:5,6-диизопропилиден-альфа-D-аллофуранозы (1). Соединение 1 в свою очередь было синтезировано из коммерчески доступной диацетонглюкозы путем имидазолилсульфонилирования по О-3 с последующим замещением сульфонатной группы на азид с обращением конфигурации С-3. Удаление ацетальных защитных групп в 1 сопровождается изомеризацией первоначальной фуранозной формы в 3-азидо-3-дезокси-D-аллопиранозу (2), ацетилирование которой приводит к 3-азидо-1,2,4,6-тетра-О-ацетил-3-дезокси-бета-D-аллопиранозе. Взаимодействием последней с диметилдисульфидом и гексаметилдисиланом в присутствии иода был получен метил-3-азидо-2,4,6-три-О-ацетил-3-дезокси-1-тио-бета-D-аллопиранозид (3). Дальнейшие превращения в тиогликозиде 3 включали дезацетилирование, избирательную защиту первичной ОН-группы тритильной группой, бензоилирование оставшихся гидроксилов и освобождение 6-ОН. Полученный таким образом метил-3-азидо-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-1-тио-бета-D-аллопиранозид (4) использовалось в качестве первоначального гликозил-акцептора в синтезе линейного тетрасахарида. Гликозил-донор для сборки линейного тетрасахарида был синтезирован из соединения 2, которое подвергалось избирательному тритилированию по первичной ОН-группе, последующему исчерпывающему бензоилированию и ацетолизу под действием уксусного ангидрида и серной кислоты. В результате была получена 3-азидо-1,6-ди-О-ацетил-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-D-аллопираноза, в которой действием морфолина избирательно удалялась аномерная ацетильная группа. Дальнейшая реакция полученного полуацеталя с трихлорацетонитрилом в присутствии DBU приводит к целевому 3-азидо-6-О-ацетил-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-D-аллопиранозилтрихлорацетимидату (5). С использованием полученных моносахаридных синтонов 4 и 5 проведена сборка линейного тетрасахарида, содержащего необходимые для последующей циклизации функциональные группы в концевых моносахридных остатках. На первой стадии гликозилированием гликозил-донором 5 акцептора 4 был получен дисахарид метил-3-азидо-6-О-ацетил-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-бета-D-аллопиранозил-(1-6)-3-азидо-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-1-тио-бета-D-аллопиранозид (6). Удаление ацетильной группы при О-6 в дисахариде 6 мягким кислотным метанолизом приводит к дисахаридному акцептору метил-3-азидо-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-бета-D-аллопиранозил-(1-6)-3-азидо-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-1-тио-бета-D-аллопиранозиду. Реакционный цикл, состоящий из гликозилирования акцептора трихлорацетимидатом 5 и удаления 6-О-ацетильной группы в продукте гликозилирования, был повторен еще дважды, в результате чего был получен линейный бета-(1-6)-связанный тетрасахарид (7), состоящий из остатков 3-азидо-3-дезокси-D-аллопиранозы и содержащий донорную (SMe) и акцепторную (6-ОН) группы в концевых моносахаридных остатках. Циклизация линейного тетрасахарида 7 под действием N-иодсукцинимида и трифторметансульфокислоты приводит к циклическому тетрасахариду циклотетракис-(1-6)-(3-азидо-2,4-ди-О-бензоил-3-дезокси-бета-D-аллопиранозил) (8). Дальнейшая модификация цикла 8 включала удаление бензоильных групп, алкилирование освободившихся годроксильных групп бутилбромидом в присутствии гидрида натрия и восстановление азидных групп до аминов. Для проведения последнего превращения использовалось гидрирование над Pd катализатором. Реакция проводилась в присутствии ди(трет-бутил)пирокарбоната (Вос2О), в результате чего продуктом восстановления являлась N-Boc-защищенная форма тетраамина. Такой прием позволял избежать некоторых побочных реакция, возможных для свободных аминов; кроме того, хроматографическая очистка защищенного производного существенно проще, чем соответствующего свободного тераамина. Удаление N-Boc-защит под действием трифторуксусной кислоты протекало практически количественно, что позволяло использовать образующийся тетраамин циклотетракис-(1-6)-(3-амино-2,4-ди-О-бутил-3-дезокси-бета-D-аллопиранозил) (9) на следующей стадии без дополнительной очистки. Таким образом, был получен субстрат для заключительной стадии ацилирования аминогрупп остатками ароматических и гетероароматических карбоновых кислот. Ацилирование 9 проводилось либо коммерчески доступными хлорангидридами RC(O)Cl (R = 4-метоксифенил; 4-метилфенил; 4-бромфенил; 4-(трифторметил)фенил; 2,6-дифторфенил; 2,6-дихлорфенил) в присутствии триэтиламина, либо коммерчески доступными кислотами RCOOH (R = 2,6-дибромфенил; 2,3,5,6-тетрафторфенил; пиррол-2-ил; индол-2-ил) в присутствии ди-изопропилкарбодиимида. 1-Фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота и 2,6-дииодбензоилхлорид были синтезированы по описанным в литературе методикам и также использовались для ацилирования тетраамина 9. В результате было получено 12 потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклического тетрасахарида, построенного из остатков 3-амино-2,4-ди-О-бутил-3-дезокси-бета-D-аллопиранозы. Параллельно с синтезом потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклического тетрамера 3-амино-3-дезоксиаллозы проводилась разработка подходов к получению моно- и олигосахаридных синтонов – производных 4-азидо-4-дезоксигалактозы. В качестве исходного соединения использовался доступный метил-4,6-О-бензилиден-2,3-ди-О-бензоил-альфа-D-глюкопиранозид (10). Кислотный гидролиз бензилиденовой защиты в 10 и последующее избирательное ацетилирование первичной ОН группы приводит к метил-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-альфа-D-глюкопиранозиду. Реакция последнего с трифторметансульфоновым ангидридом дает 4-трифлат, замещение которого на азид с обращением конфигурации С-4 приводит к метил-4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-альфа-D-галактопиранозиду (11). Ацетолизом метилгликозида 11 (уксусный ангидрид, серная кислота) была получена 4-азидо-1,6-ди-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-D-галактопираноза (12), которая являлась ключевым соединением для получения как гликозилдонорного, так и гликозилакцепторного блоков. Избирательное удаление аномерной ацетильной группы в диацетате 12 с последующей реакцией образующегося полуацеталя с трихлорацетонитрилом и DBU приводит к 4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-D-галактопиранозилтрихлорацетимидату (13). С другой стороны, в результате взаимодействия 12 с диметилдисульфидом, гексаметилдисиланом и иодом гладко образуется соответствующий бета-метилтиогалактозид, удалением 6-О-ацетильной группы в котором кислотным метанолизом был количественно получен метил-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозид (14). Была также проведена первая стадия наращивания олигосахаридной цепи на пути к линейному тетрасахариду: гликозилирование акцептора 14 имидатом 13 в присутствии TMSOTf приводит к дисахариду метил-4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозиду. Таким образом, за отчетный период разработаны эффективные методы получения ключевых моносахаридных синтетических блоков для сборки линейного тетрамера 4-азидо-4-дезоксигалактозы. Запланированные в заявке результаты на отчетный год достигнуты.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В соответствии с планом на отчетный год был продолжен синтез потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклического тетрамера 4-амино-4-дезоксигалактозы. В течение 2019 г. нами был разработан препаративный синтез гликозил-донора и гликозил-акцептора на основе 4-азидо-4-дезоксигалактозы — 4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-D-галактопиранозилтрихлорацетимидата (1) и метил-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозида (2). Также предварительный эксперимент показал, что катализируемое TMS-трифлатом взаимодействие 1 с 2 приводит к целевому дисахариду метил-(4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозиду (3) с выходом ~60%. В 2020 г. работы по проекту были начаты с наработки мультиграмовых количеств соединений 1 и 2, необходимых для синтеза целевого циклического тетрамера. Далее была более детально изучена реакция гликозилирования 1 + 2, чтобы выяснить причину относительно невысокого выхода дисахарида 3. В частности, были выделены и охарактеризованы другие продукты (помимо 3), образующиеся при взаимодействии 1 с 2. Вторым по значимости продуктом был метил-4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозид (4) (выход 25-30%), который, очевидно, образовался за счет переноса метилтио-группы с гликозил-акцептора 2 на гликозил-катион, образующийся при активации имидата 1. Еще одним значимым продуктом неожиданно оказался трисахарид метил-(4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-(4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозид (5) (выход 15-20%). Последний образуется в результате атаки первоначального гликозил-катиона на метилтио-группу дисахарида 3 и последующей реакции образующегося дисахаридного гликозил-катиона с акцептором 2. Нам не удалось минимизировать перенос метилтио-группы путем варьирования условий реакции (температура, растворитель), однако выделение побочных продуктов 4 и 5 и их дальнейшее использование в синтезе целевого тетрасахарида позволило повысить общую эффективность процесса. Если для получения тетрасахаридного производного 3-азидо-3-дезоксиаллозы была использована линейная схема наращивания олигосахаридной цепи, то тетрамер 4-азидо-4-дезоксигалактозы был синтезирован по конвергентной схеме [2+2], поскольку нам удалось подобрать условия эффективного превращения тиогликозида 3 в 4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-D-галактопиранозу (6). Проведение гидролиза N-бромсукцинимидом в водном ацетоне без использования кислотного катализатора позволяло минимизировать миграцию бензоильной группы с О-2 на О-1 и приводило к полуацеталю 6 с выходом 84%. В результате дальнейшей реакции 6 с трихлорацетонитрилом в присутствии DBU был почти количественно (99%) получен донорный блок — 4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-D-галактопиранозилтрихлорацетимидат (7). С другой стороны, удаление единственной ацетильной группы в 3 приводило к гликозил-акцептору — метил-(4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозиду (8) с выходом 93%. Катализируемое TMS-трифлатом гликозилирование акцептора 8 имидатом 7 давало линейный тетрасахарид метил-(4-азидо-6-О-ацетил-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-(4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-(4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил)-(1-6)-4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-1-тио-бета-D-галактопиранозид (9) с выходом 68%. Трисахарид 5, который был получен в качестве побочного продукта в реакции гликозилирования 1 + 2, также использовался в синтезе тетрасахарида 9. С этой целью ацетильная группа в в концевом моносахаридном остатке 5 избирательно удалялась кислотным метанолизом (выход 93%) и полученный трисахаридный акцептор затем гликозилировался имидатом 1, что приводило к тетрасахариду 9 с выходом 67%. В результате избирательного удаления единственной ацетильной группы в 9 был получен с выходом 91% линейный тетрасахарид со свободной ОН-группой в концевом моносахаридном звене — непосредственный предшественник целевого циклического тетрасахарида. Параллельно проводились работы по синтезу циклических гибридных структур, построенных из чередующихся остатков триазола и модифицированной глюкозы. Исходным соединением для получения мономера, который подвергался циклоолигомеризации, служил известный пропаргил-бета-D-глюкопиранозид (10). Первичная ОН-группа в 10 избирательно защищалась тритильной группой, а вторичные гидроксильные группы подвергались алкилированию н-бутилбромидом в присутствии гидрида натрия и Bu4NI. В полученном пропаргил-2,3,4-три-О-бутил-6-О-тритил-бета-D-глюкопиранозиде удаляли тритильную группу кислотным гидролизом и получали пропаргил-2,3,4-три-О-бутил-бета-D-глюкопиранозид (11). Затем 6-ОН-группу в 11 сульфонилировали мезилхлоридом, тозилхлоридом и трифторметансульфоновым ангидридом, в результате чего были количественно получены 6-мезилат 12, 6-тозилат 13 и 6-трифлат 14. Было изучено нуклеофильное замещение сульфонатных групп в 12-14 под действием азида натрия в DMF. Оказалось, что наиболее высокие выходы необходимого пропаргил-6-азидо-2,3,4-три-О-бутил-6-дезокси-бета-D-глюкопиранозида (15) достигались в случае мезилата 12 и тозилата 13 (84 и 93% соответственно). Замещение в трифлате 14 протекало в очень мягких условиях, однако выход азида 15 был заметно ниже (65-70%) из-за образования ряда побочных продуктов Таким образом, тозилат 13 является оптимальным исходным для получения азида 15. Взаимодействием соединения 15 с N-иод- и N-бромсукцинимидом в присутствии каталитических количеств нитрата серебра были получены с выходами 90-92% иодированные и бромированные по положению 3 агликона аналоги — мономеры для получения гибридных углевод-триазольных циклов, содержащих 5-галогенированные остатки триазола. Далее было изучено поведение 15 в условиях реакции Cu(I)-катализируемого циклоприсоединения азид-алкин (Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC)). Реакция 15 в присутствии иодида меди (I) и диизопропилэтиламина в толуоле приводит к смеси олигомерных циклических продуктов, образованных остатками (1,2,3-1Н-тразол-4-ил)метил-2,3,4-три-О-бутил-6-дезокси-бета-D-глюкопиранозида, в котором N-1 остатка триазола в свою очередь связан с С-6 следующего остатка глюкозы. С помощью последовательной гель-хроматографии и ВЭЖХ на силикагеле были выделены димер 16, тример 17 и тетрамер 18. Присутствие в спектрах 1Н и 13С ЯМР соединений 16-18 сигналов, соответствующих единственному глюкозно-триазольному звену, однозначно свидетельствовало в пользу их симметричной циклической структуры. Число моносахаридных звеньев в цикле следовало из данных масс-спектрометрии. Были начаты работы по молекулярному моделированию изучаемых циклоолигосахаридных структур. Исследование проводилось с использованием силового поля ММ3 с неявным учетом растворителя с использованием приближения SASA. Была проведена предварительная оптимизация геометрий изучаемых молекул. Полученные структуры были затем использованы как стартовые для молекулярно-динамического моделирования. Предварительные результаты такого моделирования показали, что для корректного представления данных молекул как компонентов ионных каналов необходимо серьезное усложнение модели, вероятнее всего, с учетом присутствия липидных компонентов клеточной стенки.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
В соответствии с планом на 2021 г. в отчетном году был завершен синтез потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклического тетрамера 4-амино-4-дезоксигалактозы. Линейный бета-(1-6)-связанный тетрасахарид, построенный из остатков 4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-D-галактопиранозы и содержащий гликозил-донорную (SMe) и гликозил-акцепторную (ОН-группа) функции в концевых моносахаридных остатках, циклизовали в условиях реакции гликозилирования (N-иодсукцинимид, трифторметансульфокислота) и получали циклический тетрасахарид – циклотетракис-(1-6)-(4-азидо-2,3-ди-О-бензоил-4-дезокси-бета-D-галактопиранозил) (1). Циклический продукт 1 дебензоилировали, гидроксильные группы в полученном циклическом полиоле этилировали этилиодидом в присутствии гидрида натрия, а азидные группы восстанавливали гидрированием над палладиевым катализатором. Полученный в результате этих превращений циклический тетраамин, циклотетракис-(1-6)-(4-амино-4-дезокси-2,3-ди-О-этил-бета-D-галактопиранозил), N-ацилировали ароматическими и гетероароматическими карбоновыми кислотами. Для ацилирования использовали хлорангидриды RC(O)Cl (R = 4-MeOC6H4; 4-MeC6H4; 4-BrC6H4; 4-CF3C6H4; 2,6-F2C6H3; 2,6-Cl2C6H3; 2,6- I2C6H3) в присутствии триэтиламина или карбоновые кислоты RCOOH (R = 2,6- Br2C6H3; пиррол-2-ил; индол-2-ил; 1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) в присутствии карбодиимидов. В результате было получено 11 потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклического бета-(1-6)-связанного тетрасахарида, построенного из остатков 4-амино-4-дезокси-2,3-ди-О-этил-бета-D-галактопиранозы. На этапе 2020 г. нами была изучена циклоолигомеризация пропаргил-6-азидо-2,3,4-три-О-бутил-6-дезокси-бета-D-глюкопиранозида (2) в условиях реакции Cu(I)-катализируемого циклоприсоединения азид-алкин. Были выделены ди-, три- и тетрамерный циклические продукты, образованные остатками (1,2,3-1Н-тразол-4-ил)метил-2,3,4-три-О-бутил-6-дезокси-бета-D-глюкопиранозида, в котором N-1 остатка триазола в свою очередь связан с С-6 следующего остатка глюкозы. Также были наработаны галогенированные аналоги соединения 2, а именно, 3-иод- и 3-бромпропаргил-6-азидо-2,3,4-три-О-бутил-6-дезокси-бета-D-глюкопиранозидов (3 и 4 соответственно) — мономеров для получения гибридных углевод-триазольных циклов, содержащих остатки 5-иод- и 5-бромтриазола. В отчетном году были отработаны условия циклоолигомеризации галогенированных соединений 3 и 4 и процедура выделения циклических продуктов. В дальнейшем условия реакции, оптимизированные на О-бутилированных мономерах, были успешно перенесены на О-этилированные аналоги. Циклоолигомеризацию иодида 3 проводили в присутствии иодида меди (I) и трис[(1-бензил-1,2,3-1Н-тразол-4-ил)метил]амина (ТВТА) в THF. Первичное разделение продуктов реакции методом гель-хроматографией проводили на гидрофобном геле Bio Beads SX-3 в толуоле, для окончательной очистки использовали ВЭЖХ на силикагеле. В результате были выделены циклические димер (выход 12%), тример (выход 45%) и тетрамер (выход 16%). Наиболее сложным случаем оказалась циклоолигомеризация бромида 4. Реакция 4 в присутствии эквимолярныых количеств CuBr и Cu(OAc)2 в THF при 50о требовала для своего завершения 6-7 суток и приводила к сложной смеси, в которой преобладали полимерные продукты. Тем не менее, последовательной гель-хроматографией и ВЭЖХ на силикагеле из полученной смеси были выделены циклические димер, тример и тетрамер с выходами 4%, 5% и 5% соответственно. Мы не предпринимали попыток прямой циклоолигомеризации хлорированного аналога соединения 2, так как, согласно литературным данным, каталитическое циклоприсоединение 1-хлоралкинов к азидам протекает только для активированных 1-хлоралкинов, содержащих в положении 2 сильные электроноакцепторные группы. Непрямые методы получения 5-хлортриазолов, такие как хлорирование 5-Н-триазолов и замещение иода на хлор в 5-иодтриазолах, протекают в весьма жестких условиях. Наши субстраты полностью разлагались в условиях проведения этих реакций. Параллельно был получен О-этильный аналог соединения 2 — пропаргил-6-азидо-2,3,4-три-О-этил-6-дезокси-бета-D-глюкопиранозид (5) и его 3-иод- и 3-бромпропаргильные производные (6 и 7 соответственно). Схема синтеза этих соединений была полностью аналогична схеме, использованной ранее для получения мономера 2, но ОН-группы в пропаргил-6-О-тритил-бета-D-глюкопиранозиде подвергали этилированию вместо бутилирования. Циклоолигомеризацию полученных мономеров проводили в условиях, аналогичных описанным выше для О-бутилированных аналогов. В результате циклоолигомеризации соединения 5 комбинацией гель-хроматографии и ВЭЖХ были выделены макроциклы, состоящие из чередующихся остатков 2,3,4-три-О-этил-D-глюпиранозы и 1,2,3-триазола. Выходы димера, тримера и тетрамера составили 56, 7 и 8% соответственно. Из реакционной смеси циклоолигомеризации иодалкина 6 были выделены циклические димер (выход 14%), тример (выход 45%) и тетрамер (выход 15%), содержащие остатки 5-иодтриазола. В результате циклоолигомеризации бромалкина 7 были получены циклические димер (выход 1%), тример (выход 7%) и тетрамер (выход 4%), содержащие остатки 5-бромтриазола. Таким образом, были синтезированы две серии потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе гибридных углевод-триазольных макроциклов, отличающихся алкильными заместителями (этил или бутил) в положениях 2, 3 и 4 остатков глюкозы. Каждая из серий состоит из шести соединений и включает циклические тримеры и тетрамеры, содержащие 5-Н-, 5-I- и 5-Br-замещенные остатки триазола. Далее были синтезированы мономеры для получения циклических углевод-триазольных гибридов, построенных из чередующихся остатков триазола и N-бутирилглюкозамина. Исходным соединением для получения соответствующих мономеров служил бета-тетраацетат N-бутирилглюкозамина. Взаимодействием последнего с пропаргиловым спиртов в присутствии BF3*Et2O был получен триацетат бета-пропаргилгликозида. После удаления всех ацетильных групп, первичный гидроксил в продукте защищали тритильной группой, а вторичные гидроксилы этилировали. В полученном пропаргил-2-бутириламино-2-дезокси-6-О-тритил-3,4-ди-О-этил-бета-D-глюкопиранозиде удаляли тритильную группу кислотным гидролизом, а освободившийся гидроксил при С-6 сульфонилировали тозилхлоридом. Замещением тозилокси-группы на азид был синтезирован целевой пропаргил-6-азидо-2-бутириламино-2,6-дидезокси-3,4-ди-О-этил-бета-D-глюкопиранозид (8). Взаимодействием соединения 8 с N-иод- и N-бромсукцинимидом в присутствии AgNO3 были синтезированы 3-иод- и 3-бромпропаргилгликозиды (9 и 10 соотвественно). Полученные в результате циклоолигомеризации мономера 8 продукты были нерастворимы в толуоле, поэтому вместо гель-хроматографии на Bio Beads SX-3 использовалась хроматография на Sephadex LH-20 в смеси CH2Cl2 – EtOH (3:2). После ВЭЖХ на силикагеле были выделены циклические димер, тример и тетрамер с выходами 22, 9 и 7% соответственно. Циклоолигомеризация иодалкина 9 приводит к циклическим димеру (выход 7%), тримеру (выход 23%) и тетрамеру (выход 6%). Аналогично из бромалкина 10 были получены циклические димер (1%), тример (4%) и тетрамер (3%). Таким образом, за отчетный период была синтезирована серия циклических тримеров и тетрамеров, состоящих из чередующихся остатков N-бутирилглюкозамина и 5-Н-, 5-иод- и 5-бромтриазола. Была изучена реакция радикального азидофенилселенилирования гликалей как подхода к получению производных 2-амино-2-дезокси-D-маннозы (маннозамина). Циклические олигосахариды, построенные из маннозамина, также несут аксиальные аминогруппы, как и изученные ранее олигосахариды — производные 3-амино-3-дезоксиаллозы и 4-амино-4-дезоксигалактозы. Была оптимизирована гетерогенная версия этой реакции, когда в качестве источника азид-радикалов используется малорастворимый в CH2Cl2 азид натрия. В найденных оптимальных условиях триацетат D-глюкаля образует смесь триацетатов фенил-2-азидо-2-дезокси-1-селено-альфа-D-глюкопиранозида и -альфа-D-маннопиранозида в соотношении ~1:1 с общим выходом около 80%. Реакция хорошо воспроизводится в масштабе 1 г (3.7 ммоль) исходного глюкаля. Этот результат свидетельствует о применимости реакции гетерогенного азидофенилселенилирования гликалей для получения производных маннозамина. Было обнаружено, что критическую роль в реакции гетерогенного азидофенилселенилирования играет перемешивание. На примере триацетата D-галакталя было показано, что при проведении реакции без перемешивания вместо 2-азидо-2-дезоксиселеногликозидов образуются 2-фенилселено-2-дезокси-1-О-ацетильные производные — продукты ионного присоединения фенилселенениевого катиона (PhSe+) и ацетокси-аниона к двойной связи гликаля. Такой же результат был получен при проведении реакции в отсутствие NaN3. Изучены спектры 77Se ЯМР 2-селенсодержащих продуктов и найдены некоторые закономерности влияния структуры соединений на величины хим. сдвигов 77Se и констант спин-спинового взаимодействия Se-H. Были продолжены теоретические конформационные исследования потенциальных переносчиков хлорид-ионов на основе циклических тетрасахаридов и гибридных углевод-триазольных макроциклов. Был изучен такой параметр, как угол между С-NH2 связями и усредненной плоскостью циклического тетрасахарида. Найдено, что для производных аллозы он на 29o отличается от такового для глюкозаминовых циклов. Были проведены расчеты методом функционала плотности нескольких тетрасахаридных структур с ацильными ароматическими заместителями при атомах азота и одного гибридного углевод-триазольного тримера. Для циклических тетрасахаридов была найдена возможность обосновать образование полости для связывания галогенид-анионов. Для гибридного углевод-триазольного тримера конформацию с выраженной полостью получить не удалось.