Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Проект нацелен на разработку электрофизического устройства генерирующего низкотемпературную плазменную струю для эффективного и селективного воздействия на раковые и здоровые клетки и вызывающего контролируемый апоптоз. Апоптоз является предпочтительным типом гибели клетки, которую индуцируют противоопухолевые агенты и физическое воздействие и который не ведет к развитию воспаления. Эффект воздействия холодной атмосферной плазменной струи на биообъекты (раковые клетки in vitro) исследован в эксперименте, с использованием численного моделирования, а также в биологических тестах выживаемости различных линий раковых клеток человека после воздействия плазмой. В рамках проекта были созданы и исследованы несколько типов конструкций газоразрядных устройств с коаксиальной геометрией, генерирующих холодную плазменную струю при атмосферном давлении по струе инертного газа, прокачиваемого через устройство. Конструкция представляет собою диэлектрический коаксиальный канал, в центре которого расположен медный электрод и диэлектрический капилляр. Снаружи кварцевого канала располагался медный электрод в виде кольца. Для оптимизации параметров функционирования конструкция источника плазменной струи позволяла изменять положение и диаметры капилляров, внутреннего канала, положение и геометрию потенциального и заземленного электродов. В разработанном электрофизическом устройстве выполняются основные требования биомедицинских приложений : а) возможность управления пространственной локализацией плазменного образования; в) изменяемая и управляемая геометрия зоны воздействия плазменной струи на объект; г) низкая температура плазменной струи; д) минимальное напряжение функционирования разряда; е) стабильный режим функционирования. Использование специальных насадок на сопло из гибких трубок длиной до 15 см позволяет транспортировать плазменное образование по сложным траекториям. Исследования температуры плазменной струи и области взаимодействия струи с объектом с помощью высококонтрастного матричного тепловизора показали, что температура в зоне контакта с поверхностью не превышала 39 С. Разработанный генератор синусоидального напряжения дает возможность изменять рабочую частоту в диапазоне 10–100кГц и амплитуду генерируемого напряжения 1-10 кВ. Исследованы спектральные параметры плазменной струи в области взаимодействия струи с мишенями, которые проводились c использованием многоканальных широкополосных спектрометров «Колибри - 2». Помимо линий основного газа He в плазменной струе присутствуют линии N2, N2+, NO, ОН и Бальмеровской серии линии водорода. В УФ диапазоне наблюдаются слабые линии O2 и O2+. Исследование взаимодействия плазменной струи с объектами различной природы – металл, диэлектрик, жидкости, в том числе биологические продемонстрировали усиление интенсивности линии по сравнению со струей, свободно распространяющейся в пространстве. Особое внимание уделялось измерениям линии ОН радикалов в различных условиях функционирования плазменной струи, как наиболее активного радикала, образующего пероксид, который взаимодействует с клетками. Проведено экспериментальное и теоретическое исследование (с использованием гидродинамического 2х-мерного моделирования в двухмерной постановке) пространственно-временное распределения электрической полей. При моделировании расчетная область и параметры разряда соответствовали условиям эксперимента. Истечение гелия из диэлектрической трубки плазменного устройства с дальнейшим его перемешиванием с окружающим воздухом (N2, O2, H2O) рассчитывалось при решении уравнений Навье-Стокса с пакетом ANSYS Fluent 14.0. В результате были получены распределения концентраций компонент смеси (He, N2, O2, H2O) для различных скоростей истечения гелия. Для расчёта распространения стримера по полученной смеси газов, были рассчитаны кинетические коэффициенты для смеси газов. Моделирование пробоя и распространения стримера проводилось для различных амплитуд напряжения, U=3.9 кВ - 7~кВ и радиусов капиллярной вставки, 0.1 см - 0.23~см. При атмосферном давлении волна ионизации имеет форму стримера, что наблюдается в эксперименте и расчетах. Рассчитанная временная зависимость тока разряда во время пробоя согласуется с данными эксперимента. Показано, что ток разряда быстро возрастает во время пробоя внутри диэлектрической трубки и резко падает, когда стример выходит из трубки. Уточнение и валидация физической модели проводились также на основе сравнения рассчитанной и измеренной скоростей распространения стримера по направлению к металлической подложке. В численных расчетах показано, что обратная связь динамики стримера, структуры разряда в трубке при взаимодействии с поверхностями различного типа осуществляется через граничные условия для потенциала на поверхности мишени с учетом вклада поверхностного заряда. В случае металлической заземленной поверхности интенсивность стримера возрастает, по сравнению с диэлектрической заряженной поверхностью под плавающим потенциалом. В эксперименте и в моделировании рассмотрено: ) взаимодействие стримера с металлической поверхностью; б) взаимодействия стримера с поверхностью диэлектрика; в) взаимодействие стримера с диэлектрическим объектом, покрытым слоем воды; г) проведено исследование влияния присутствия заземленной подложки под планшетом с раковыми клетками на характеристики стримера возле мишени. Показано, что скорость ионизации в 4 раза больше в случае с заземленной подложкой. На основе двухмерного гидродинамического моделирования было предложено усилить электрическое поле в зоне контакта, в частности помещением заземленного электрода под объектом для интенсификации генерации радикала OH при взаимодействии плазменной струи с биологическими объектами. В эксперименте показано, что присутствие заземленного электрода значительно увеличивает интенсивность линии ОН радикалов. В биологической проведено исследование гибели опухолевых клеток in vitro под действием культуральной среды, обработанной холодной плазменной струей (ХПС). Культуры клеток выращивали в лунках 96-луночного культурального планшета, после чего отдельно проводили облучение свежей порции культуральной среды ХПС, и заменяли ею среду в лунках растущих клеток. В качестве опухолевых моделей использовали клетки карциномы молочной железы человека BT-549 (ATCC, HTB-122) и аденокарциномы легкого A549 (ATCC CCL-185). Параметры ПХС в гелии (2,5 л/мин) или аргоне (4 л/мин), U= 4,2 кВ. Результаты показали, что среда, облученная ХПС, существенно изменяет адгезивные свойства клеток карциномы молочной железы BT-549 и клеток А549. Анализ проведен с использованием йодид пропидия, который не проникает в живые клетки. Таким образом, было показано, что обработка клеток ХПС с использованием гелия или аргона индуцирует гибель опухолевых клеток человека ВТ-549 и А549. Для определения оптимальных параметров облучения, вызывающих селективную гибель раковых клеток, исследовали влияние следующих параметров: длительность облучения, рабочий газ, активность после хранения облученной среды. Длительность облучения. В исследовании в качестве опухолевых моделей использовали линию клеток карциномы кожи человека A431 и линию нормальных эмбриональных стволовых клеток почки человека НЕК 293. Анализ кривых роста клеток показал, что обработка клеток средой, облученной ХПС, приводит к снижению их пролиферации и гибели. Клеточный индекс опухолевых клеток А431 с культуральной средой, облученной 2 мин были ниже, чем для контрольных клеток, а в случает здоровых клеток HEK 293 клеточный индекс обработанных клеток был выше, чем у контрольных клеток. Для дальнейших экспериментов был выбран аргон как рабочий газ ХПМ для опосредованного воздействия на клетки. Методом МТТ было показано, что среда, хранящаяся после облучения при температуре +4C, сохраняет цитотоксическую активность по отношению к клеткам А431, HEK 293 и HFF-1 при хранении t<48 ч и при температуре -20C t< 24 ч. Проведен анализ активации аквапориновых каналов под действием ХПС. Для исследования влияния среды, облученной ХПС на трансмембранную диффузию частиц через каналы в мембране клетки, были выбраны каналы, образованные белками семейства аквапоринов. Было показано, что наибольшее различие в экспрессии в опухолевых и нормальных клетках на культивировании в среде, облученной ХПС, наблюдается для генов AQP-1 и AQP-9 – в здоровых клетках они активируются, а в опухолевых подавляются. Проведен анализ активации маркеров иммуногенного типа клеточной гибели. Транслокация белков калретикулина (CRT) и белка теплового шока шаперона HSP70 на внешнюю плазматическую мембрану клетки при активации апоптоза сигнализирует о том, что апоптоз носит иммуногенный характер. Для анализа активации иммуногенного апоптоза в культивировании клеток в среде, облученной ХПС, использовали метод проточной цитометрии с окрашиванием моноклональными антителами к CRT и HSP70, конъюгированными с флуоресцентными метками. В качестве модели опухолевых клеток использовали клетки карциномы кожи человека A431. Параметры ХПС: U= 3,5 кВ, аргон 4 л/мин. В результате анализа методом проточной цитометрии было обнаружено, что ХПС-облученная среда индуцирует апоптоз в раковых клетках человека А431 с признаками иммуногенного апоптоза.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Источники плазмы, генерирующие низкотемпературную плазменную струю, широко используются в различных медицинских приложениях. Эффективность и селективность воздействия являются основными вопросами плазменной медицины. Проект нацелен на создание и оптимизацию портативного источника плазмы генерирующего низкотемпературную плазменную струю для применения в частности в антираковой терапии. Оптимизация источника плазмы проводится на основе изучения воздействия низкотемпературной плазменной струи на различные линии раковых клеток in vitro и животных-опухоленосителей in vivo. Задачей проекта является определения режимов генерации плазмы для эффективного и селективного воздействия на раковые и здоровые клетки, а также выяснение механизмов подавления жизнеспособности раковых клеток обработанных плазмой. Объединенные усилия физиков и биологов, теоретиков и экспериментаторов, направлены на исследование функциональных особенностей импульсного источника плазмы, а также на эффекты воздействия холодной атмосферной плазменной струи на биообъекты. Холодная плазменная струя (ХПС) состоит из последовательности стримеров, генерируемых при подаче переменного напряжения в плазменном источнике. Результаты теоретического и экспериментального исследования показали, что частота тока, измеряемая вблизи обрабатываемой мишени, не соответствует частоте напряжения. Система, включающая плазменное устройство и биообъект, по-разному организует доставку плазмы с изменением частоты и амплитуды напряжения. Данный эффект объясняется электростатическим взаимодействием головки стримера с плазменным облаком между соплом и мишенью, наработанным предыдущими стримерами. Понимание самоорганизации распространения стримерного пробоя к биообъекту является принципиально важным, для оптимизации плазменного источника, т.к. все электромагнитные и химические процессы у биообъекта зависят от частоты его касания плазмой. Данное явление впервые наблюдалось и объяснено в ходе выполнения проекта в 2020 г., и результаты исследований опубликованы в Письмах журнала Plasma Sources Sci and Tech, impact factor 3.2, Schweigert, Alexandrov, Zakrevsky 2020. Разработано и протестировано экспериментально и в численном моделировании функционирование плазменного устройства с планарной геометрией, "плазменный нож", с одним, двумя и тремя плоскими каналами для увеличения площади обработки плазменной струей мишени. Таким образом, изменяя в конструкции число разрядных плоских каналов можно значительно увеличить площадь плазменного образования, и следовательно, площадь обрабатываемой биомишени. Показано, что принципиальным для генерации плоской плазменной струи в планарной геометрии является наличие многоострийного катода, расположенного вдоль канала. Создан экспериментальный стенд с контролируемым увлажнителем воздуха для исследования стримерного пробоя в окружающем воздухе с парами воды для повышения генерации ОН и Н2О2. Измерение интегральных спектров (200–700 нм) в зоне взаимодействия плазмы с мишенью проводилось с использованием спектрометра «Колибри – 2». Анализ показал, что помимо линий основного газа He/Ar в спектре плазменной струи присутствуют линии молекулярного азота N2, молекулярных ионов азота N2+, оксида азота NO, гидроксида OH и Бальмеровской серии линии водорода. В УФ диапазоне спектра наблюдаются слабые линии N2, N2+ и NO. По сравнению со спектром излучения свободной струи в зоне взаимодействия струи с мишенью наблюдалось усиление интенсивности излучения в 12 раз в случае обработки мишени на медной заземленном электроде. Для расчета химического состава смеси газов у поверхности мишени обрабатываемой плазменной струей была разработана 0 - мерная плазмохимическая модель, система уравнений которой включает 1769 химических реакций для 97 химических компонент. - Начальные условия для компонент брались из двумерного гидродинамического расчёта задачи об истечении ламинарной струи гелия в окружающий воздух и дальнейшее его распределение по мишени. Для более подробного изучения плазмохимических процессов был проведён анализ вкладов различных химических реакций в генерацию и убывание OH. С использованием гидродинамической модели проведено моделирование возникновения и распространения стримеров внутри диэлектрического канала и вне плазменного устройства в течение 10-30 циклов напряжения для исследования самоорганизации частот тока на мишень и напряжения. В эксперименте и моделировании была обнаружена и объяснена частотная самоорганизация системы "плазменный источник - стримеры - мишень ". Результаты численных расчетов показали, что не все стримеры, генерируемые импульсом напряжения, успешно достигают поверхности мишени. Система, включающая плазменное устройство и биообъект, по-разному организует доставку плазмы с изменением частоты и амплитуды напряжения. Данный эффект объясняется электростатическим взаимодействием головки стримера с плазменным облаком между соплом и мишенью, наработанным предыдущими стримерами. Результаты моделирования показали, что плотность плазмы между соплом и мишенью, может быть достаточно большой, чтобы остановить распространение стримера, или пониженной, что позволяет ему пройти через плазменное облако. Эта самоорганизация определяет подвод энергии к мишени и, следовательно, электромагнитное и химическое взаимодействие плазмы с мишенью. Результаты экспериментальных и теоретических исследований соотношения частот напряжения и тока хорошо согласуются. Были проведены совместные эксперименты с биологами с использованием прямого и опосредованного воздействия ХПС на растущие опухолевые клетки и животных. Всего было проведено около 200 часов облучения плазмой. После облучения плазменной струей был проведен анализ изменения внутриклеточных и внеклеточных активных форма кислорода и азота под действием культуральной среды, обработанной холодной плазменной струей и при прямой обработке клеток, показавший повышенную концентрацию активных радикалов внутри клеток. Обнаружено, что изменение MFI, отражающее относительное количество ROS, через 6 ч инкубации среды, обработанной ХПС в клетках А431 увеличивается более чем в два раза относительно контрольных клеток. В случае здоровых клеток НЕК 293 в среднем на 10% по сравнению с контролем. Таким образом, на ранних этапах инкубации клеток с ХПС-облученной средой селективно происходит увеличение ROS в опухолевых клетках. Показано, что прямая обработка клеток холодной плазменной струей также ведет к увеличению активных форм кислорода в клетках, и это увеличение более выражено в опухолевых клетках. Выявлены линий опухолевых клеток, наиболее чувствительных к обработке холодной плазменной струей и проведено исследование гибели опухолевых клеток при прямом воздействии холодной плазменной струей с использованием заземленной подложки. Проводился анализ чувствительности к обработке ХПС а) культур клеток легкого человека А549 и Wi-38, б) клеток денокарциномы молочной железы человека MCF-7 и эпителиальные клетки нетрансформированной молочной железы человека MCF-10A (здоровые) и в) клеток карциномы толстой кишки мыши CT26, меланомы мыши B16 и рабдомиосаркомы мыши MX7. Результаты исследования показали селективность воздействия холодной плазменной струи на раковые (повышенное) и здоровые (пониженное) клетки. Подчеркнем, что в задачи исследования входило сравнение воздействия ХПС на раковые и нормальные клетки одного гистологического происхождения (клетки молочной железы человека и клетки легкого человека). Проведен анализ изменения транскриптома опухолевых клеток облученных ХПС и выявлены основные гены, вовлеченных в клеточный ответ на облучение ХПС. Из данных анализа видно, что для клеток A549 и Wi-39, можно выделить 5 общих РНК с повышением и 3 общих РНК с понижением экспрессии в условиях воздействия ХПС. При воздействии ХПС и на клетки A549, и на клетки Wi-39 происходит повышение уровней РНК: - FOSB, - FOS, - CTGF, - GADD45B, - KLF4. Это воздействие приводит к понижению уровней РНК и в клетках A549, и в Wi-39: - ZNF767P, - NBEAL1,-LOC100506127. Таким образом, нами были выявлены универсальные для наших клеточных моделей индикаторные гены, уровень РНК которых модулируется воздействием ХПС. Проведено исследование индукции иммуногенного типа клеточной гибели при облучении ХПС мышей-опухоленосителей. Продемонстрирована индукция иммуногенного типа клеточной гибели в клетках МХ-7. Белок HMGB1 во внеклеточном пространстве выполняет функцию хемокина, и способен стимулировать передвижение лейкоцитов из крови в ткани и активировать иммунные реакции. Теоретически, HMGB1, выходящий из гибнущих клеток, облученных ХПС, может достигать кровяного русла. Для проверки этой гипотезы мы провели измерения уровня HMGB1 в сыворотке крови здоровых мышей, облученных ХПС и мышей-опухоленосителей. Мы обнаружили, что облучение ХПС вызывало увеличение концентрации HMGB1 в сыворотке крови мышей-опухоленосителей в 2 раза. Мы полагаем, что повышение HMGB1 в крови животных с опухолью может быть непосредственно связано с испусканием HMGB1 из гибнущих опухолевых клеток, облученных ХПС. Такое повышение сывороточного HMGB1 в ответ на облучение опухоли ХПС показано впервые и опубликован в ходе выполнения проекта и 2020 г. (Non-thermal plasma application in tumor-bearing mice induces increase of serum HMGB1, Troitskaya O., et al., 2020, IJMSб импакт фактор 4.2).

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Ранее в рамках проекта были разработаны газоразрядные одно и многоканальные устройства с коаксиальной и планарной геометрией, генерирующие низкотемпературную плазменную струю (ХПС). В 2021 г. были разработаны источники плазмы с протяженными микроканалами и исследованы их функциональные параметры. Необходимость генерация стримеров в протяженном диэлектрическом микроканале связана с их использованием для облучения удаленных, труднодоступных онкологических образований. У нового устройства на конце диэлектрического канала сопло заменялось набором гибких медицинских силиконовых трубок, применяемых в медицинской практике, в том числе и для внутриполостного использования с внутренними диаметрами 1–3 мм и длиной 1–12 см. Для данных устройств были определены пороговые параметры для распространения и выхода плазменной струи из микроканала. Получены трехмерные карты, интегрирующие совокупность результатов измерений пороговых параметров, таких как амплитуды порогового напряжения, скорости потока газа, внутреннего диаметра гибкого микроканала и его длины. Обнаружено, что частота импульсов тока у поверхности мишени может быть 2-4 раза меньше частоты напряжения в зависимости от величины и частоты напряжения, скорости потока газа и расстояния до мишени. Показано, что изменение скорости потока рабочего газа не влияет на пороговые условия генерации плазменной струи; для малых диаметров трубки не зависит, а для большого диаметра напряжение U зависит от длины канала. Ранее, результаты численного моделирования показали, что каждый импульс прикладываемого напряжения инициирует стример у потенциального электрода и его распространение внутри диэлектрического канала, но за пределами канала стример сталкивается с плазменным облаком накопленным от предыдущих импульсов и может затухнуть. Таким образом, частота импульсов тока у мишени не совпадает с частотой инициирующего напряжения. В 2021 г. были проведены сравнительные экспериментальные исследования частоты импульсов тока, регистрируемых у поверхности мишени в зависимости от амплитуды и частоты синусоидального напряжения, расстояния между соплом мишенью и ее типом. Было установлено, что для частоты инициирующего напряжения f=20-44 кГц частота импульсов тока в 4-2 раза меньше либо равна f, возрастая с U, а при f=13 кГц частоты импульсов тока и напряжения совпадают. Увеличение скорости потока газа, изменение расстояния между соплом и мишенью, также приводят к изменению соотношения частот. Были проведены исследования излучения в зоне взаимодействия ХПС с культуральной средой в спектральном диапазоне 200–750нм для плазменных источников с гибкими микроканалам различной длины. Результаты анализа показали, что компонентные составы идентичны, но интенсивность спектральных линий гидроксида ОН (309 нм) уменьшается пропорционально длине микроканала, что связано с уменьшением амплитуды тока у поверхности. Измерения температуры мишени T в зоне воздействия плазменной струи на пластину из Al2O3 показали, что температура мишени увеличивается с ростом напряжения и падает с увеличением скорости потока газа. Установлено, что Т нагрева мишени уменьшается пропорционально длине микроканальной трубки. Примерно 130 часов совместных экспериментов было проведено по облучению холодной плазменной струей биосовместимы растворов, клеток в растворах и животных. Разработана физическая и математическая модели для численного моделирования газоразрядного плазменного источника с протяженным микроканалом с диаметром 2 -3 мм. Показано, что поверхностный заряд аккумулируется на внутренней стенке диэлектрика и определяет динамику стримеров. Проведен анализ показал, что основными особенностями распространения стримерного пробоя в протяженном микроканале являются а) уменьшенный диаметр зоны контакта плазму с поверхностью за счет фокусировки поверхностным зарядом на стенке микроканала; б) ускоренный распад плазмы между импульсами U(t) за счет меньшего радиуса капилляра; в) совпадение частот напряжения и импульсов тока у поверхности в более широком диапазоне амплитуд и частот напряжения; г) ионизация у поверхности быстрее возрастает с ростом U0. Взаимодействие последовательности стримеров с квазинейтральной плазмой наработанной между соплом плазменного источника и мишенью рассчитывалась для различных U(t) и fU. Траектории головки стримера (с максимальной ионизацией) демонстрируют ту же картину распространения, что и в эксперименте и частота импульсов тока у мишени может совпадать, либо в 2-4 раза отличатся от частоты приложенного напряжения при изменении газоразрядных параметров. Для оценки интенсивности взаимодействия плазмы с мишенью величина Q как функции от U0 и fU рассчитывалась путем интегрирования скорости ионизации во времени и пространстве у поверхности мишени. Для верификации эффективности воздействия ХПС облучались клетки аденокарциномы легкого человека A549 с различными частотами напряжения. Получено, что максимальное подавление жизнеспособности раковых клеток А549 достигается при газоразрядных режимах с рассчитанной максимальной Q. В ходе эксперимента и моделирования было изучено повышение температуры в зоне контакта плазмы с биомишенью, для различных комбинаций параметров газоразрядной плазмы (fU, U0, время обработки, скорость прокачки газа). Физическая модель нагрева мишени в зоне контакта с плазмой включала увеличение Т за счет потока электронов и ионов на поверхность, а также за счет джоулева нагрева газа у поверхности и охлаждение за счет прокачки гелия. Измеренная и рассчитанная температуры через 1 мин обработки ХПС для различных U0 хорошо согласуются. Источники плазмы с контролируемыми характеристиками необходимы для получения надежного и безопасного эффекта обработки ХПС в лабораторных и клинических исследованиях in vivo (раны и опухоли) и in vitro (клетки в среде). Характеристики стримерного пробоя являются немонотонными функциями амплитуды и частоты напряжения, и в этом заключается сложность работы с плазменными источниками данного типа. Повышение Т для различных параметров разряда было измерено и рассчитано для определения области безопасности воздействия ХПС. Результаты верифицированы в экспериментах со здоровыми мышами. Проведено сравнение Т на коже животных и на диэлектрической пластине из Al2O3. Установлено, что диэлектрическая поверхность хорошо моделирует кожу животных при исследовании Т эффектов воздействия ХПС. - Подтверждена дифференциальная активация транскрипции в опухолевых и здоровых клетках при воздействии ХПС, что влияет на активацию процессов клеточной гибели и объясняет селективность ХПС в отношении опухолевых клеток. - Проверена эффективность торможения роста многоразовым воздействием ХПС у животных-ксеногорафтов опухолей человека и аллографтов опухолей мыши при прямом воздействии на опухоль холодной плазменной струи на 3 опухолевых линиях клеток – рабдомиосаркома мыши МХ-7, карцинома кишечника мыши СТ26 и глиобластома человека U87MG. Облучение начинали, через 11 дней после трансплантации опухолевых клеток подкожно, когда опухоли у всех животных в среднем достигли размеров 50-100 мм3. Достигнуты существенные противоопухолевые эффекты. - На основе гистологического анализа вырезанных у животных опухолей, показано, что применение заземленной подложки и повышение влажности воздуха снижают травматическое воздействие ХПС на подкожные слои жировой клетчатки в зоне контактов со струей плазмы. - Продемонстрирован аддитивный противоопухолевый эффект при применении комбинированного противоопухолевого воздействия ХПС (с прямом облучении опухоли и введением внутривенно раствора Рингера, облученного ХПС). - Облучение ХПС оказывает слабое иммуносупрессорное действие показывают данные изменения активности макрофагов. - Построена схема предполагаемого механизма индукции клеточной гибели при использовании холодной плазменной струи. Облучение ХПС ведет к генерации кислородных радикалов, радикалы проникают в цитоплазму, ядро и активируют фактор транскрипции FOS, который является элементом, чувствительным к окислительному стрессу. Фактор FOS активирует транскрипцию зависимых генов и осуществляет самоактивацию. Фактор транскрипции ATF3 активирует транскрипцию генов, вовлеченных в TRAIL-зависимый апоптоз, равновесие в клетке смещается в сторону клеточной гибели.