Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Проект направлен на исследование особенностей завершения созревания мозга в постнатальный период на фоне дисфункции митохондрий как возможной предпосылки развития наиболее распространенной (~95%) спорадической формы болезни Альцгеймера (БА). Работа проводится на уникальной модели спорадической формы БА - линии преждевременно стареющих крыс OXYS (ИЦиГ СО РАН), у которых в отсутствие характерных для ранней формы БА мутаций развиваются все ключевые признаки заболевания. В отчетный период подтверждено, что у крыс OXYS действительно имеет место задержка созревания мозга, косвенные признаки которой мы наблюдали ранее. Об этом свидетельствует задержка формирования развития фенотипических признаков физического развития и рефлексов у животных после рождения, а также запаздывание пика постнатального нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа крыс OXYS. Задержка созревания нейронов приводит к изменениям формирования мшистых волокон: укорочению супрапирамидального пучка и увеличению длины инфрапирамидального пучка, менее выраженной фасцикуляции аксонов гранулярных клеток, а также меньшему размеру и неправильной форме ядер в пирамидном слое CA3 гиппокампа. Эти признаки формируются на фоне измененной миграции астроцитов. Причиной задержки развития мозга крыс OXYS может быть сокращение срока беременности. Установлено, что ее продолжительность у крыс OXYS меньше, чем у крыс Вистар (контроль) ~ на 1 сутки (р < 0,0003), у них снижены количество крысят в помете и их масса тела при рождении, но к Р10 (десятому дню после рождения) различия нивелируются. Такое сокращение гестации сопоставимо с её сокращением на 1,5 недели у людей, что не позволяет рассматривать крысы OXYS как недоношенных, но позволяет заключить, что они рождаются с недостаточной массой тела. Объективный показатель соответствия зрелости организма его биологическому возрасту - формирование параметров физического развития в период от рождения до полового созревания. Его оценивали по стандартным для грызунов фенотипическим проявлениям: срокам отлипания ушной раковины, появлению первичного волосяного покрова, прорезыванию резцов, открытию глаз, опусканию семенников у самцов и открытию влагалища у самок, возрасту формирования рефлексов, навыков координации тела в пространстве и различных видов двигательной активности. Выявлено отставание крыс OXYS от крыс Вистар по срокам формирования всех исследованных параметров, которое может быть обусловлено сокращением продолжительности гестации. Масса мозга при рождении и в Р1, Р5 и Р7 у крыс OXYS была меньше, а в Р10 – больше, чем у крыс Вистар. При этом индекс массы мозга (доля его массы от массы тела) у крыс OXYS в Р5, Р7 и Р14 больше, чем у Вистар, что может отражать задержку направленного на элиминацию неинтегрированных в сети нейронов постнатального апоптоза, в пользу которого свидетельствует его усиление в коре мозга 20-дневных крыс OXYS (Telegina et al., 2019). На третий триместр беременности у человека приходится самый интенсивный рост мозга, пик глиогенеза и установление гематоэнцефалического барьера - процессы развития, которые у крыс у крыс происходят в P0-P10 (Semple et al., 2013). Задержка формирования рефлексов и физического развития у крыс OXYS может быть обусловлена изменениями постнатального нейрогенеза и образования мшистых волокон в зубчатой извилине гиппокампа у крыс OXYS. Продольные размеры гиппокампа у крыс OXYS в Р5, Р10 и Р14 меньше, чем у крыс Вистар, но к Р21 различия нивелируются. Иммуногистохимическое исследование плотности пролиферирующих клеток и покоящихся нейрональных стволовых клеток (НСК) не выявило различий между крысами OXYS и Вистар: она закономерно снижается к Р10 и не меняется до Р20. Напротив, плотность нейрональных клеток-предшественников (НКП) к Р10 возрастает, отражая дифференцировку НСК в нейрональном направлении. К Р14 плотность НКП снижается и не меняется до Р20, что указывает на снижение интенсивности нейрогенеза и завершение созревания мозга. В зубчатой извилине крыс OXYS в Р0 плотность НКП снижена, а к Р1 возрастает до уровня крыс Вистар. В Р10 плотность НКП у крыс OXYS меньше, а в Р20 – больше, чем у крыс Вистар. Формирование зубчатой извилины гиппокампа у крыс начинается в эмбриональный день 16, но до 85% гранулярных клеток созревает после рождения. Исследование созревания мшистых волокон в гиппокампе на переживающих срезах (с флуоресцентным нейротрейсером DiI) показало, что супрапирамидный пучок (SPB) у крыс OXYS формируется позже, чем у Вистар, у которых в Р0 он уже сформирован, а у OXYS в области SPB наблюдаются одиночные аксоны. Волокна, образующие супра- и инфрапирамидный (IPB) пучки, у крыс OXYS менее компактны в течение всего раннего постнатального периода, что указывает на сниженную активность фасцикуляции аксонов зернистых клеток. В Р5 и Р21 относительная длина SPB у крыс OXYS меньше, а относительная длина IPB в Р5, Р14, Р21 и Р45 – больше, чем у Вистар, начальные участки SPB и IPB - шире, но эти различия нивелируется к Р45. Пирамидные нейроны поля СА3 у крыс OXYS расположены более «рыхло», их ядра мельче и часто неправильной формы. Количество гигантских мшистых синапсов у крыс OXYS снижено, но сроки начала синаптогенеза не изменены. Поиск полиморфизмов (на основе данных RNA-seq префронтальной коры, гиппокампа и сетчатки крыс OXYS и Вистар; как референсный, использовали геном крыс линии BN/NhsdMcwi) выявил 392 специфичных для крыс OXYS мутаций в 155 генах, ассоциированных с митохондриями. Две из них - в генах Fbxl4 и Slc25a32 - могут влиять на структуру и/или функцию белка и вносить вклад в нарушение функций митохондрий у крыс OXYS. Продукт гена Fbxl4 участвует в регуляции митохондриального гомеостаза, мутации в нем приводят к развитию тяжелой митохондриальной энцефалопатии с нарушением обслуживания мтДНК, функций дыхательной цепи митохондрий, к нарушению развития нервной системы (El-Hattab et al., 2017). Продукт гена Slc25a32 участвует в транспорте через внутреннюю мембрану митохондрий фолатов, необходимых для синтеза предшественников ДНК и РНК, метаболизма аминокислот и реакции метилирования. Нокаут гена Slc25a32 вызывает дефект нервной трубки у мышей (Chen et al., 2016). Выявлено 40 мутаций, приводящих к структурным изменениям белков и/или влияющих на их функцию, способных способствовать развитию нейродегенеративных процессов у крыс OXYS. Большинство из них - в генах, связанных со старением (Csnk1e, Ephx1 и Acat2) и нейродегенеративными заболеваниями (Ephx1, Chrna5, Trappc9, Man2c1, Pcm1, Zmym6, Ano10, Pla2r1, Nqo2, Entpd3, Upf3a, Akap6, Aldh16a1 и др.). Из мутаций, ранее не ассоциировавшихся со старением, - мутация в гене Lemd2, продукт которого участвует в организации структуры ядра, передаче сигналов и дифференцировке клеток. Мутация LEMD2 связана с ювенильной катарактой (Boone et al. 2015), и, как недавно показаано, приводит к прогероидному фенотипу лица у людей (Marbach et al., 2019) и вызывает ускоренное старение миокарда (Abdelfatah et al. 2019). Важно, что спонтанная катаракта была основой селекции крыс OXYS, сцеплено с которой они унаследовали синдром преждевременного старения, одним из проявлений которого становится развитие признаков БА. Для оценки связи развития у крыс OXYS признаков БА с особенностями созревания их мозга был проведен клетко-специфичный анализ транскриптома гиппокампа и префронтальной коры (данных RNA seq) и определены гены, дифференциально экспрессирующиеся (ДЭ) в период, предшествующий развитию признаков БА (возраст 20 дней), в период их манифестации (5 мес.) и активной прогрессии (18 мес.). Установлено, что в 20 дней у крыс OXYS количество ДЭ генов в нейронах, астроцитах, олигодендроцитах, микроглии и клетках эндотелия сосудов в обеих структурах мозга сопоставимо. В 5 мес. соотношение количества ДЭ генов во всех исследованных типах клеток изменилось и было больше в префронтальной коре. Наиболее существенно (более, чем вдвое) к периоду манифестации признаков БА у крыс OXYS изменялось количество ДЭ генов в нейронах (снижалось в гиппокампе и росло в коре мозга), олигодендроцитах коры мозга (увеличивалось) и микроглии гиппокампа (снижалось). К 18 мес. количество ДЭ генов во всех исследованных типах клеток гиппокампа и коры мозга значительно возросло. Выявлены гены, потенциально способные вносить вклад в развитие признаков БА у крыс OXYS: Col23a1, кодирующий трансмембранный коллаген XXIII типа, Slc7a4, кодирующий трансмембранный аминокислотный транспортер 4, и митохондриальный ген Hmgcs2. Продукт гена Hmgcs2 участвует в кетогенезе, активация которого в мозге на фоне снижения метаболизма глюкозы является ранним признаком БА. Уровень мРНК генов Col23a1, Slc7a4 и Hmgcs2 в гиппокампе и префронтальной коре мозга крыс OXYS примерно вдвое выше, чем у крыс Вистар как в период, предшествующий развитию у них признаков БА, так и в период их манифестации и активной прогрессии.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Проведенные в отчетный период исследования плотности клеток нейронального (нейробластов, незрелых и зрелых нейронов) и глиального (незрелых и зрелых астроцитов, микроглии) рядов, интенсивности апоптоза в гиппокампе и префронтальной коре крыс в критический период постнатального развития мозга (в возрасте Р0 – Р20) подтвердили выявленный ранее феномен задержки созревания мозга у крыс OXYS. В соответствии с литературными данными, при рождении (в Р0) >90% клеток коры головного мозга крыс Вистар (контроль) и OXYS представлены нейронами, в гиппокампе на долю нейронов у крыс Вистар приходится 80%, у OXYS - 75% клеток. В период с Р0 до Р7 во всех слоях коры закономерно растет доля зрелых и снижается - незрелых нейронов, увеличился диаметр их ядер, при этом межлинейные различия отсутствуют. В гиппокампе за этот период количество зрелых нейронов у крыс Вистар увеличивается вдвое, у OXYS - в 3,4 раза, но при этом диаметр ядер нейронов у них снижен. При рождении плотность нейробластов в гиппокампе крыс OXYS выше, чем у крыс Вистар и наблюдается тенденция к увеличению плотности незрелых нейронов. К Р1 плотность клеток нейронального ряда у крыс OXYS и Вистар во всех регионах гиппокампа сравнивается, кроме зубчатой извилины, в которой сохраняется тенденция к увеличению плотности нейробластов. Однако в Р3 плотность зрелых нейронов в поле СА3 гиппокампа крыс OXYS становится в 2,5 раза меньше, чем у Вистар, с чем, можно полагать, связана выявленная на первом этапе выполнения проекта задержка формирования мшистых волокон (Rudnitskayaetal., 2020). В Р10 в зубчатой извилине гиппокампа крыс OXYS была повышена плотность нейробластов и незрелых нейронов, но к Р20 межлинейные различия нивелировались. Известно, что глия управляет нейрогенезом, регулирует миграцию нейронов, рост аксонов, ангиогенез, формирование синапсов и, в конечном итоге, созревание и функционирование нейронных сетей. Соответственно, дисфункция клеток глии в период развития мозга может приводить к его нарушению и, как предполагается, вносить вклад в развитие нейродегенративных заболеваний в дальнейшем. Основной тип глиальных клеток - астроциты, которые являются важными регуляторами образования и функционирования синапсов, формирования межнейронных связей во время развития мозга. Установлено, что при рождении плотность астроцитов и их предшественников в гиппокампе и префронтальной коре мозга крыс OXYS значительно ниже, чем у крыс Вистар. В возрасте Р1 в коре мозга сохраняется тенденция к снижению плотности астроцитов, а к Р3 она становится в I слое коры и в гиппокампе крыс OXYS значительно выше, чем у крыс Вистар. В Р7 во всех слоях коры и во всех регионах гиппокампа крыс OXYS плотность астроцитов вновь становится меньше, чем у крыс Вистар. Однако в Р20 плотность как самих астроцитов, так и их предшественников в зубчатой извилине гиппокампа крыс OXYS повышена, что может быть обусловлено нарушением миграции астроцитов из зубчатой извилины в другие области коры. В пользу этого свидетельствует нарушение у крыс OXYS распределения клеток астроцитарного ряда по слоям коры уже при рождении: снижение, по сравнению с крысами Вистар, доли астроцитов и их предшественников в I слое и повышение доли предшественников астроцитов в IV-VI слоях коры мозга. В течение первой недели жизни межлинейные различия в распределении клеток астроцитарного ряда по слоям коры нивелируются. В гиппокампе выявлены более существенные межлинейные различия: у крыс Вистар плотность астроцитов плавно возрастает с возраста Р0 до Р7, а у крыс OXYS она значительно увеличивается в первые сутки после рождения и резко снижается с возраста Р3 до Р7. При этом динамика изменений плотности астроцитов в префронтальной коре и плотности предшественников астроцитов в коре и гиппокампе у крыс OXYS и Вистар не различается. Микроглия в развивающемся головном мозге влияет на нейро-, глио- и ангиогенез, а нарушение микроглиального окружения может искажать программу развития мозга и способствовать нейропатологиям. Выявлена тенденция к уменьшению, по сравнению с крысами Вистар, плотности микроглии в коре мозга крыс OXYS в Р3 и значительное её снижение за счёт плотности покоящейся микроглии в Р7. Плотность активированной микроглии у крыс OXYS и Вистар не различалась. Более существенные межлинейные различия выявлены в гиппокампе: у крыс OXYS при рождении плотность покоящейся микроглии вдвое, а активированной – в 1,5 раза меньше, чем у крыс Вистар, в Р1 она оставалась сниженной за счёт активированных, а в Р3 и Р7 - за счёт покоящихся клеток. Анализ расположения различных типов клеток относительно сосудистого русла показал, что в мозге крыс обеих линий исследованных возрастных групп сосуды окружены астроцитами, что указывает на эффективное формирование гематоэнцефалического барьера.Таким образом, можно полагать, что выявленные нами изменения астроцитов и микроглии в гиппокампе и префронтальной коре мозга вносят вклад в характерные для крыс OXYS отклонения в развитии головного мозга и, возможно, в раннее развитие у них нейродегенеративных изменений. Развитие нервной системы сопровождается обеспечивающим удаление избыточных нейронов апоптозом, который происходит в период пре- и постнального развития ЦНС двумя волнами. У грызунов пик первой волны приходится на середину эмбриогенеза и по времени совпадает с пиком нейрогенеза: элиминируются делящиеся клетки и нейробласты, формируется пул нейрональных клеток-предшественников. Установлено, что при рождении в гиппокампе крыс OXYS количество гибнущих апоптозом клеток вдвое больше, чем у крыс Вистар, оно остается повышенным в Р1 и Р3, межлинейные различия нивелируются к Р7. Сопоставляя динамику изменений плотности клеток различных типов, можно предположить, что увеличение количества апоптотических клеток в Р3 происходит за счёт астроцитов. Во вторую волну апоптоза, которая способствует установлению правильных синаптических связей и формированию корректных нейрональных сетей (у грызунов она приходится на 2 неделю постнатального развития), гибнут мигрирующие и дифференцирующиеся постмитотические нейроны, образовавшие аберрантные синапсы. В Р10 количество гибнущих апоптозом клеток в зубчатой извилине крыс OXYS меньше, а в Р20 – больше, чем у крыс Вистар, что указывают на задержку обеих волн апоптоза в гиппокампе крыс OXYS. В возрасте Р0, Р7, Р14 и Р20 исследовали содержание основного регулятора биогенеза митохондрий белка PGC1a (коактиватора рецептора-γ, активируемого пролифераторомпероксисом). Выявлено снижение его уровня как в префронтальной коре мозга, так и в гиппокампе крыс OXYS сразу после рождения – в Р0, которое наблюдалось также в Р7 в гиппокампе, а в Р20 – в коре. Такие результаты указывают на изменения процесса биогенеза митохондрий в период постнатального созревания мозга крыс OXYS. Действительно, электронно-микроскопическое исследование выявило у крыс OXYS двукратное, по сравнению с крысами Вистар, увеличение количества митохондрий в дендритных (в P0) и аксональных (в P14) терминалях нейронов коры мозга. В телах нейронов коры межлинейные различия отсутствовали, но относительное количество находящихся в процессе деления и/или слияния митохондрий у крыс OXYS было меньше втрое, что указывает на существенное снижение интенсивности митохондриальной динамики. Исследование на переживающих срезах гиппокампа с помощью потенциал-чувствительных митохондриальных красителей в возрасте Р7 выявило снижение суммарного объема митохондрий в телах нейронов крыс OXYS, при этом у животных обеих линий степень поляризации митохондрий в отростках была на 20% выше, чем в телах нейронов.

Аннотация результатов, полученных в 2021 году
Предполагается, что образование аберрантных нейронных сетей в период завершения созревания мозга в ранний постнатальный период, обусловленное генетическими и/или средовыми факторами, может иметь отдаленные последствия и способствовать развитию спорадической формы болезни Альцгеймера (БА). В соответствии с планом, на последнем этапе оценивали эффективность формирования межнейронных связей в гиппокампе и коре мозга крыс OXYS и Вистар в ранний постнатальный период (в возрасте Р0, Р7, Р14 и Р20) методами электронной микроскопии. Результаты исследования подтвердили выявленный ранее феномен задержки созревания мозга крыс OXYS. Установлено, что при рождении популяция синапсов в префронтальной коре крыс OXYS снижена вдвое по сравнению с крысами Вистар (контроль). К концу первой недели жизни в коре мозга крыс OXYS значительно усиливается синаптогенез, очевидно, обусловленный компенсацией его задержки в перинатальный период, и происходит активное формирование межнейронных контактов. В гиппокампе крыс обеих линий формирование функционально активных контактов по времени закономерно происходит раньше, чем в коре мозга, но у крыс OXYS позже, чем у крыс Вистар, и менее эффективно. В пользу этого свидетельствует выявленная нами у крыс OXYS ранее задержка формирования мшистых волокон в гиппокампе (Rudnitskaya et al., 2020). Сниженная эффективность формирования межнейронных контактов в мозге крыс OXYS в первую неделю жизни может быть обусловлена недостаточностью астроцитарной и микроглиальной поддержки – ключевых регуляторов функционирования нейронных сетей (Rudnitskaya et al., 2021). К концу второй недели жизни в гиппокампе и префронтальной коре удельное содержание функционально зрелых синапсов становится выше у крыс обеих линий, но формирование межнейронных контактов у крыс OXYS происходит, можно полагать, с более высокой, чем у крыс Вистар, активностью. К концу третьей недели жизни, периоду завершения формирования структур головного мозга крыс, в гиппокампе и в префронтальной коре крыс Вистар плотность синапсов повышается, у крыс OXYS – практически не меняется и в результате становится ниже, чем у Вистар. Более того, количество функционально зрелых контактов в обеих структурах мозга крыс OXYS становится меньше и, судя по анализу на ультраструктурном уровне, синапсы находятся в гиперактивном состоянии. Особенности динамики формирования межнейронных контактов в гиппокампе и префронтальной коре мозга крыс OXYS в ранний постнатальный период хорошо согласуются с результатами исследования транскриптомов (с данными RNA-seq, полученными в отчетный период) гиппокампа и префронтальной коры мозга крыс OXYS и Вистар в P3 и P10 – в возрастные периоды, в которые наблюдаются наиболее значительные различия в нейро- и глиогенезе. По предварительным данным, изменения экспрессии генов у крыс OXYS (>2000 в коре мозга и >1000 в гиппокампе в Р3) связаны с процессами нейро- и глиогенеза, миграцией нейронов, ростом аксонов, ангиогенезом, формированием синапсов, а также с функциями митохондрий. Основой успешной дифференцировки и созревания нейронов, формирования нейронных сетей и завершения формирования мозга в целом является оптимальный, соответствующий запросу на энергетические ресурсы биогенез митохондрий. При рождении в коре мозга крыс OXYS на фоне значительно сниженной плотности синапсов выявлено двукратное, по сравнению с крысами Вистар, увеличение доли дендритных и аксональных терминалей, в которых локализуются митохондрии. В Р7 и Р14 удельное количество митохондрий в аксонах коры мозга крыс OXYS вдвое выше, чем у крыс Вистар, что указывает на активизацию снабжения их терминалей митохондриями на фоне усиленного образования межнейронных контактов. При этом к возрасту P20 у крыс Вистар доля митохондрий в аксонах повышается, а у OXYS - снижается и становится меньше, чем у крыс Вистар, что отражает различия в динамике созревания отростков нейронов и их потребности в АТФ. С возраста Р7 к Р20 в отростках нейронов коры мозга удельное количество митохондрий повышается у крыс обеих линий и становится у крыс OXYS больше, чем у Вистар. Интенсивность митохондриальной динамики в отростках нейронов – доли митохондрий, находящихся в процессе слияния/деления - в Р0 у крыс OXYS почти вдвое, а в P7 она почти втрое выше, чем у крыс Вистар, и к P14 снижается до уровня крыс Вистар. При этом в телах нейронов межлинейных различий в интенсивности митохондриальной динамики не выявлено ни в одной из исследованных возрастных групп, а удельное количество митохондрий было больше у крыс OXYS только в P14. В гиппокампе крыс OXYS в возрасте P7 доля аксональных терминалей, содержащих митохондрии, больше, а к P14 различия нивелируются за счет увеличения этого параметра у крыс Вистар. Общее количество митохондрий в отростках нейронов гиппокампа крыс обеих линий последовательно нарастает с возраста P7 к P20, увеличиваясь вдвое у крыс Вистар и втрое - у OXYS. Доля митохондрий, локализованных в дендритных терминалях гиппокампа, с возраста Р14 до Р20 снижается у OXYS и не меняется - у Вистар, в результате чего межлинейные различия по этому параметру нивелируются. Таким образом, в процессе постнатального созревания мозга удельное количество митохондрий в отростках нейронов коры и гиппокампа растет у крыс обеих линий. При этом у крыс OXYS повышены доля содержащих митохондрии аксонов и количество митохондрий: в гиппокампе - в возрасте Р7, а в коре - в P7 и P14 на фоне увеличения активности митохондриальной динамики. Такие результаты отражают различия его динамики в коре и гиппокампе крыс Вистар и OXYS и косвенно указывают на увеличение потребности аксонов в АТФ на фоне усиленного синаптогенеза. Однако мы не обнаружили признаков дефицита АТФ в нейронах гиппокампа крыс OXYS - исследование на переживающих срезах гиппокампа трансмембранного потенциала митохондрий поля CA1 в возрасте P7, P14 и P20 не выявило значимых межлинейных различий в его уровне. В процессе завершения созревания мозга в ранний постнатальный период наряду с биогенезом митохондрий, их динамикой важную роль играет транспорт митохондрий, необходимый для снабжения отростков нейронов АТФ и для их правильного формирования их контактов. В коре мозга и гиппокампе животных в возрасте Р0, Р7, Р14 и Р20 исследовали содержание основного регулятора биогенеза митохондрий белка PGC1a, адаптернарных белков транспортной системы митохондрий – GTP-фаз Miro1 и Miro2, обеспечивающих связывание митохондрий с транспортными белками динеином и кинезинами, а также содержание кинезинов TRAK1 и TRAK2 и белка синтафилина, отвечающего за удержание митохондрий в синаптических терминалях. Показано, что сразу после рождения – в Р0 уровень белка PGC1a снижен как в префронтальной коре мозга, так и в гиппокампе крыс OXYS, в Р7 он снижен в гиппокампе, а в Р20 – в коре, что указывает на изменения процесса биогенеза митохондрий в период постнатального созревания мозга крыс OXYS. В обеих структурах мозга синтафилин присутствует на очень низком уровне, который не отличается у крыс OXYS и Вистар. В период от рождения до Р20 не выявлено значимых изменений содержания белков Miro1, Miro2 и TRAK1 в гиппокампе крыс OXYS, и только содержание TRAK2 увеличилось к возрасту Р20, но не превысило значений одновозрастных крыс Вистар. В коре крыс OXYS только содержание Miro2 в возрасте Р7 и Р14 было выше, чем у Вистар, а к возрасту Р20 межлинейные различия нивелировались за счет резкого снижения уровня белка у крыс OXYS. Вне плана исследовали состояние глиальной поддержки гиппокампа на разных стадиях развития у крыс OXYS признаков БА и влияние на неё митохондриального антиоксиданта SkQ1, способность которого подавлять развитие признаков БА у крыс OXYS доказана ранее. Установлено, что у крыс OXYS развитие признаков БА происходит на фоне сниженной интенсивности нейрогенеза в нейрогенной нише гиппокампа и его слабой поддержки астроцитами. Прогрессия заболевания сопровождается реактивным астроглиозом и активацией микроглии, на что указывают увеличение плотности клеток астроглии и изменения профилей экспрессии специфических генов. Прием SkQ1 с возраста 12 до 18 мес. частично нормализовал экспрессию генов, изменил соотношение клеток покоящейся / активированной микроглии - снизил плотность активированных клеток. Таким образом, SkQ1 проявил противовоспалительный эффект, с которым, можно полагать, связана его способность подавлять накопление амилоида бета, повреждения синапсов и гибель нейронов, выявленная ранее.