Аннотация результатов, полученных в 2019 году
В последние десятилетия противоопухолевая терапия – крайне актуальная область науки и практики, связанная с разработкой новых подходов и методов, обладающих большей селективностью, активностью при минимальных побочных эффектах и вреде для организма в целом. В настоящем проекте проводятся работы по созданию новых соединений-компонент противораковых препаратов для комбинированной флуоресцентной диагностики и противоопухолевой терапии. На данном этапе выполнения проекта проводились исследования по двум направлениям, и были получены следующие результаты. 1. По направлению разработка компонент для радиофармацевтических препаратов предложены методы синтеза новых хелаторов, содержащих в своем составе бензольный фрагмент, обеспечивающий открытую, предорганизованную к комплексообразованию структуру, а также дополнительные лиганды (карбоксильные группы, пиридиниевые и пиколинатные фрагменты), увеличивающие стабильность образующихся комплексов. Было изучено комплексообразование бензоазакраун-эфиров с катионами Cu+2, Ni+2, Pb+2, Cd+2, Zn+2, выявлены выские константы связывания для лиганда, содержащего две пиколинатные группы. Установлено, что комплексообразование с данным типом лигандов происходит через внешнюю координацию катиона металла с алифатическими атомами азота макроцикла и хелатирующими заместителями. Среди разработанных ранее хелаторов на основе пиридин-содержащих азамакроциклов выявлено соединение, содержащее 3-и карбоксильные группы, которое показало высокую стабильность его комплексов с радиоактивным 207Bi3+ в среде бычье сыворотке, а также высокую устойчивость в организме нормальной мыши. На данном этапе выполнения проекта были разработаны методы введения в пиридин-содержащие азамакроциклы функциональных групп (карбоксильную, пропаргильную, азидную, гидроксильную, галоиды). С использованием карбоксильной группы макроциклические лиганды были введены в состав тетрапептида – аналога соматостатина, специфичным к клеткам нейроэндокринных опухолей, а также стирилового красителя с высокой аффинностью к ДНК. 2. По направлению разработки флуоресцентных навигаторов для ФДТ разработана и изучена структура конъюгата бактериохлорина с нафталимидом, в котором два хромофора соединены посредством полипептидного фрагмента. Синтезированный ранее конъюгат с длинным оксоэтиленовым спейсером были изучен с использованием оптической спектроскопии. Полученные результаты говорят об уменьшении степени перенос энергии, однако, этот процесс присутствует в системе в значительной степени. Для преодоления протекающего процесса переноса энергии предложено разместить компоненты конъюгата на поверхности гибридов, сочетающих наночастицы железа и золота и имеющие в своем составе молекулы бактериохлорина (PP) и нафталимида (NI). Были выполнены работы по синтезу необходимых для модификации наночастиц производных нафталимида и порфирина, а также синтезированы первые представители органо-неорганических гибридов. Эксперименты in vitro на примере клеток саркомы мыши S-37 убедительно продемонстрировали высокий терапевтический эффект при облучении нафталимида, так и бактериохлорина. Фотоиндуцированную противоопухолевую активность коньюгатов была обнаружена в экспериментах у мышей с развившейся саркомой мягких тканей S37. Таким образом, по двум направлениям проекта проведены мультдисциплинарные исследования, которые начинаются с создания новых функциональных оригинальных молекул, а заканчиваются экспериментами in vitro и in vivo. Полученные результаты демонстрируют успешность предлагаемых идей как в области разработки новых препаратов для радиохимиотерапии, так и ФДТ.

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
В последние десятилетия противоопухолевая терапия – крайне актуальная область науки и практики, связанная с разработкой новых подходов и методов, обладающих большей селективностью, активностью при минимальных побочных эффектах и вреде для организма в целом. В настоящем проекте проводятся работы по созданию новых соединений-компонент противораковых препаратов для комбинированной флуоресцентной диагностики и противоопухолевой терапии. На данном этапе выполнения проекта проводились исследования по двум направлениям, и были получены следующие результаты. 1. Был проведено исследование путей синтеза бензо- и пиридиназакраун-эфиров, показано, что наилучший результат получается в двухстадийном методе, включающем синтез амидного макроцикла и его восстановление комплексом борана с ТГФ. В результате использования такого подхода и подбора лучшего восстанавливающего агента были получены бензо- и пиридиназакраун-соединения различного размера с высокими выходами в мягких условиях. Были предложены условия введения карбоксильных и пиридиновых дополнительных хелатирующих групп в состав комплексонов. Структуры полученных комплексонов и их комплексов были изучены совокупностью физико-химических методов. Комплексообразование бензоазакраун-соединений и их производные с карбоксильными группами с катионами Cu2+, Pb2+, Sc3+, Y3+ и Bi3+ было изучено методом потенциометрического титрования, ЯМР-спектроскопии и РСА. Было показано, что все лиганды способны образовывать устойчивые комплексы с катионами изученных металлов в водных растворах. Наиболее прочный комплекс образует 18-членный макроцикл с карбоксильными группами с катионом Bi3+. Были проведены исследования одного из полученных бензоаза-15-краун-5 соединения с карбоксильными хелатирующими заместителями с радионуклидами 64Cu и 65Zn. Исследования по эффективности хелатирования радионуклида, радиационной устойчивости лиганда и устойчивости к перехелатированию позволило предложить лиганд для in vivo исследованию в качестве компонента радиофармпрепарата. 2. По направлению разработки флуоресцентных навигаторов для ФДТ разработана и изучена структура конъюгата бактериохлорина с нафталимидом, в котором два хромофора соединены посредством полипептидного фрагмента. Конъюгат был изучен с использованием оптической спектроскопии в водных растворах и среде альбумина. Полученные результаты говорят об уменьшении степени перенос энергии, однако, этот процесс присутствует в системе в значительной степени. Эксперименты in vitro на примере клеток саркомы мыши S-37 убедительно продемонстрировали высокий терапевтический эффект при облучении нафталимида, так и бактериохлорина. Фотоиндуцированную противоопухолевую активность коньюгатов была обнаружена в экспериментах у мышей с развившейся саркомой мягких тканей S37. Кроме терапевтического эффекта наблюдается значительное разгорание флуоресценции нафталимидного фрагмента за счет энергии, полученной от нафталимидного хромафора. Таким образом, по двум направлениям проекта проведены мультдисциплинарные исследования, которые начинаются с создания новых функциональных оригинальных молекул, а заканчиваются экспериментами in vitro и in vivo. Полученные результаты демонстрируют успешность предлагаемых идей как в области разработки новых препаратов для радиохимиотерапии, так и ФДТ.